Введение к работе
Актуальность, тема. Болезни сердечно-сосудистой системы занимают первое, место в общей структуре заболеваемости -населения,, являясь одной из причин зременной нетрудоспособности, преждевременной инвалидности и смерти /Гогин Е.Е. и др.,1978; Шхзацабая И.К., и др., 1978; Чазов Е..И.Г 1982; Сметнев А.С. и яд,.,, 1987; Heller R.F., 1386; Greenland Ph., Chu J.S., iS88 /. в последние десятилетия в индустриально развитых странах на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится около 50$ всех летальных исходов /Оганаз Р.Т., 1990; Арабидзе Г.Г., 1996/. Артериальная гипертензия /АГ/ - одно из самых распространённых заболеваний,, и, по данным различных эпидемиологических исследований, она выявляется у 12-20/0 взрослого населения /Гогин Е.Е. и др.,. 1978; Пла-винская СИ., 1990; Kiesewetter R. et al., 138S; Robertson I.t).S.,i387 /. 3 90-95/ случаев АГ является следствием гипертонической болезни /Кушаковсой М.С., 1982; Оганоз Р.Г.,1990/. Накоплены многочисленные и. убедительные статистические материалы,которые показывают, что летальность больных и развитие таких тяжёлых и лнвалидизирующих осложнений, как сосудистые поражения головного мозга, инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения и другие, зазисят главным образом от уровня артериального давления /АД/ у обследуемых контингентов /Кушаковский 'Л. С, 1982; Арабидзе Г.Г. „ 1988/. Установлено, что коррекция АД в популяции уменьшает частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность/.Метелица 3.И., 1988; Ganten Ф. et al., 1993 /. Поэтому лечение больных с АГ является одной из важнейаих проблем терапевтической практики.
Нельзя не. отметить благоприятных перемен з клинических проявлениях гипертонической болезни /ГБ/ з последние годы благодаря внедрению з практику новых высокоэффективных антигипертензивных препаратов /ІШС03 3.А. и др., 1993; Kaplan М.И.,1992 /. Резко уменьшилось число случаев со злокачественным течением болезни.Всё чаще удаётся задержать прогрессирование ГБ, режа наблюдаются такие её осложнения, как хроническая почечная недостаточность, повреждение сетчатки глаза, кровоизлияние з мозг. Значительно, увеличилась, продолжительность жизни больных с ГБ и снизилась временная нетрудоспособность /Волков З.С., Никулин A.2., 1989/.Однако, несмотря на. презодлщеесл лечение, у больных с Г5 риск сосудистых катастроф всё :;-:е вызз, чем у здеровых /Метелица 3.И., 1988/.
5 настоящее, время известно большее количество антигнпертен-
- г -
зивных препаратов, однако б лечении АГ имеются нерешённые задачи. Это в первую очередь связано с тем, что многие известные ан-тигипертензивные средства либо недостаточно эффективны, либо вызывают нежелательные побочные явления /Метелица В.И., 1988/.Поэтому понятны усилия исследователей, направленные на создание новых, более эффективных и удобных в применении препаратов, не обладающих выраженными побочными эффектами.
Широкий поиск новых лекарственных средств в последние годы ведётся среди блокаторов бета-адренорецепторов и ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента. В результате разработан ряд новых препаратов из этих классов.
В настоящее время вследствие дороговизны закупок препаратов за рубежом и сырья для их изготовления отечественными учёными предпринята попытка создать аналоги имеющихся в мире эффективных антигипертензивных средств. Так Московским научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом имени С.Орджоникидзе в лаборатории фармакологии под руководством академика М.Д.Машковс-кого в конце 80-х годов были разработаны проксодолол и метиоприл. Проксодолол - это неселективный блокатор бета-адренорецепторов, обладающий также и альфа-адреноблокирующим действием. Метиоприл является первым отечественным ингибитором фермента,превращающего ангиотензин-1 в ангиотензин-П.
Мы /кафедра терапии №1 Пензенского института усовершенствования врачей - заведующий профессор И.П.Татарченко/ по решению Фармакологического комитета принимали участие в клинических испытаниях проксодолола и метиоприла. Результаты исследований в виде отчета представлены з фармакологический комитет и институт--разработчик. Решением Фармакологического комитета /Ш от 28 января 1993 года/ проксодолол рекомендсэан к медицинскому применению в таблетках по 10 мг, 40 мг и в ампулах по 5 мл 1% раствора. Решением Фармакологического комитета /НО от 27 мая 1993 года/ метиоприл разрешён к медицинскому применению в таблетках по 50 мг.
Цель исследования. Целью настоящей работы явилось изучение клинико-фармакологических особенностей действия двух новых отечественных препаратов - проксодолола и метиоприла у больных гипертонической болезнью разных стадий и их сравнительная оценка с соответствующими аналогами для определения показаний к их назначению и обоснования оптимальных лечебных режимов.
Б работе были поставлены следующие задачи: I. Изучить гипотензивную эффективность проксодолола и метиопри-
ла, их влияние на центральную гемодинамику, толерантность к физической нагрузке при курсовой монотерапии больных ГБ.
-
Провести сравнительное исследование кардиогемодинамических эффектов проксодолола с анаприлином и метиоприла с каптоприлом.
-
Оценить клинико-гемодинамическую эффективность проксодолола в купировании гипертонического криза и его антиаритмическое действие при различных нарушениях ритма сердца у больных ГБ.
-
Исследовать влияние проксодолола и метиоприла на некоторые показатели функциональной способности почек и электролитный состав крови у больных ГБ.
-
Оценить эффективность метиоприла в лечении больных ГБ на фоне хронической сердечной недостаточности.
-
Оценить клинико-гемодинамическую эффективность комбинированной гипотензивной терапии с применением проксодолола, метиоприла и нифедипина у больных ГБ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Механизмы гипотензивного действия проксодолола зависят от исходного типа гемодинамики: при гиперкинетическом типе гипотензивный эффект обеспечивается за счёт уменьшения сердечного выброса, а при эу- и гипокинетическом типе - преимущественно вследствие снижения общего периферического сосудистого сопротивления.
-
Проксодолол з инъекционной форме высокоэффективен в купировании гипертонических кризов независимо от стадии ГБ и гемодина-мического типа криза.
-
У больных ГБ с застойной сердечной недостаточностью /ЗСН/ применение метиоприла способствует не только нормализации АД, но и оказывает непосредственное кардиотоническое влияние на сердце, что положительно сказывается на клиническом течении сердечной недостаточности.
-
Проксодолол и метиоприл являются эффективными антигипертен-зивными средствами в монотерапии мягкой и умеренной формы ГБ. При поздних стадиях ГБ применение двухкомпонентного лечения комбинациями проксодолола, метиоприла и нифедипина вызывает потенцирование гипотензивного действия, что, с одной стороны,позволяет обеспечить зыраненнык гипотензивный эффект, а с другой, снизить суточные дозы препаратов с целью профилактики их побочных и нежелательных действий.
Научная новизна исследозани й.Впервые изучено антигипертензизное и гемодинамичзское действие новых отечественных препаратов проксодолола и метиоприла з зависимости
от стадии ГБ при моно- к комбинированной терапии. Исследована клинико-гемодинамическая эффективность комбинаций проксодолола к метиоприла, проксодолола и нифедипина, а также метиоприла и нифедипина б лечении больных ГБ II-III стадии. Дана оценка эффективности внутривенного введения проксодолола в купировании гипертонических кризов с различными клинико-гемодинамическими вариантами на догоспитальном и стационарном этапах лечения больных. Исследовано елияниє проксодолола на электрофизиологические показатели сердца и показано умеренное антиаритмическое действие препарата при различных нарушениях сердечного ритма у больных, страдающих ГБ. Изучена клинико-гемодинамическая эффективность метиоприла в комплексном лечении больных ГБ в сочетании с ЗСН.
Практическая ценность работ ы.Показана клиническая эффективность проксодолола и метиоприла в качестве средств монотерапии ГБ I—II стадии. Предложены высокоэффективные комбинации препаратов в лечении больных ГБ II-III стадии с применением проксодолола, метиоприла и нифедипина.Показана высокая эффективность инъекционной формы проксодолола в купировании гипертонических кризов независимо от стадии ГБ и гемодина-мического типа криза. Обоснована возможность применения метиоприла в комплексном лечении ГБ в сочетании с ЗСН. Разработан оптимальный режим дозирования проксодолола и метиоприла при монотерапии и комплексном лечении больных ГБ в зависимости от стадии заболевания. Определены способы и оптимальные дозы внутривенного введения проксодолола при купировании гипертонических коизое с различными клинико-гемодинамическими вариантами на догоспитальном и стационарном этапах лечения больных.
Апробация работы. Материалы и положения диссертации доложены и обсуждены: на УІІІ научно-практической конференции памяти акад. Н.Н.Бурденко /Пенза, 1992 г./, на научно-практической конференции памяти проф. С.В.Шестакова /Самара,199V, на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" /Москва, 1995/, на научно-практической конференции Пензенского ГИУВа "Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных" /1995 г./.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ .
Внедрение. Результаты исследований внедрены в лечебную практику кардиологических отделений городской больницы им. Г.А.Захарьина и больницы "Скорой помощи" г.Пензы, а также исполь-
зуются з проведении семинарских занятий на циклах усовершенствования зрачей при Пензенском ГИУВе.
Объём и ст. р. у х і j ра работы. Диссертация изложена на 192 .страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 117 отечественных и 93 зарубежных источников.