Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Современные представления о патогенезе ИМпST 14
1.2 Сравнение эффективности различных подходов в лечении пациентов с ИМпST. Тромболитическая терапия 16
1.3 Выбор фармакологического агента для проведения догоспитальной тромболитической терапии 19
1.4 Сравнение догоспитальной и госпитальной ТЛТ 22
1.5 Оптимальная доза тромболитика .23
1.6 Доказательная база первичной ангиопластики при ИМпST 24
1.7 Основы фармако-инвазивной стратегии 27
1.8 Ранняя ангиография в оценке реперфузии тенектеплазой и другими тромболитическими препаратами 31
1.9 Особенности медикаментозного обеспечения при фармакоинвазивном подходе лечения 34
1.10 Клинические характеристики влияющие, на исходы при разных стратегиях лечения ИМпST .44
1.11 Современное состояние организации помощи пациентам с ИМпST в Российской Федераци. Региональные особенности .56
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1 Организация и протокол исследования .58
2.2 Методы исследований .64
2.3 Клиническая характеристика обследованных больных. 75
ГЛАВА 3. Результаты лечения импst в зависимости от выбранной реперфузионной стратегии 80
3.1 Временные характеристики в группах 80
3.2 Результаты коронароангиографии. Характеристики исходного коронарного кровотока по ИЗА .82
3.3. Результаты чрескожных коронарных вмешательств. Общие результаты в группах 87
3.4 Результаты наблюдения в госпитальном периоде после ЧКВ 89
3.5 Некардиальные осложнения госпитального периода 97
3.6 Летальность в зависимости от выбранной реперфузионной стратегии лечения .100
4. Влияние клинических характеристик пациента на результаты реперфузионной терапии при ИМпST 102
4.1 Эффективность и безопасность терапии ИМпST у пациентов старше 75 лет 102
4.2. Влияние гендреных различий на эффективность и безопасность реперфузионной терапии при ИМпST
4.3 Влияние сахарного диабета на эффективность и безопасность терапии у пациентов с ИМпST 111
4.4 Влияние ХОБЛ и курения на эффективность и безопасность терапии пациентов с ИМпST 112
Заключение .122
Выводы 132
Практические рекомендации 134
Список литературы
- Выбор фармакологического агента для проведения догоспитальной тромболитической терапии
- Клинические характеристики влияющие, на исходы при разных стратегиях лечения ИМпST
- Результаты коронароангиографии. Характеристики исходного коронарного кровотока по ИЗА
- Влияние гендреных различий на эффективность и безопасность реперфузионной терапии при ИМпST
Выбор фармакологического агента для проведения догоспитальной тромболитической терапии
Организация догоспитального и госпитального этапа реперфузионной стратегии лечения в первые 12 часов от первого медицинского контакта (ПМК)
Знания о приоритетной реперфузионной стратегии базируются на крупнейших рандомизированных исследованиях и метаанализах последнего десятилетия.
Возможности реальной клинической практики ограничены тем, что во-первых, количество центров с возможностью проведения пЧКВ невелико даже в развитых странах. Во-вторых, актуальна проблема своевременного вызова СМП (первые 2 часа от начала симптомов). Современная “эра” тромболизиса при ИМпST началась в 1976 году благодаря работе группы специалистов во главе с Е.И. Чазовым. Длительное время стрептокиназа оставалась основным тромболитическим препаратом [156].
Польза фибринолитической терапии у пациентов с ИМпST хорошо известна в сравнении с консервативной терапией. В ранних исследованиях проведение ТЛТ ограничивалось первыми сутками от начала болевого синдрома. По данным метаанализа 9 крупных исследований (более 58 000 человек), ТЛТ помогает предотвратить примерно 30 летальных исходов на 1000 пациентов, если была проведена в течение 6 часов после появления симптомов, 20 случаев при проведении в течение 6-12 часов и 10 жизней при проведении в срок от 13 до 18 часов [11]. Наибольший эффект от ТЛТ проявляется в группе пациентов высокого риска [11,84,234]. В крупных исследованиях (ASSET, ISIS-2, ISIS-3, EMERAS, GISSI и др.) статиcтически значимое снижение летальности достигалось только в возрастной группе младше 65 лет. В более возрастной группе больных результататы носили противоречивый характер за счет превышения порога безопасности. Неоднозначные результаты были получены и в когорте пациентов с сахарным диабетом. При этом по данным этих исследований польза от ТЛТ превосходила частоту побочных эффектов даже несмотря на увеличение сроков от начала терапии [77].
Наибольшее снижение летальности при фибринолитической терапии ИМ достигается сокращением времени “болевой синдром – ТЛТ” до 1-2 часов. Основной задачей лечения ИМпST при таком подходе становится обеспечение раннего вызова СМП от момента развития симптомов [32].
Анализ долгосрочной выживаемости проведенный Gilmour и соавторами в 2015 году показал, что пациенты получившие ТЛТ в качестве основной стратегии лечения через 20 лет имели лучшую выживаемость, чем пациенты без реперфузионной терапии (ОР 0,92, ДИ 95%: 0,84 – 1,00). При этом проведение догоспитальной ТЛТ имело большую клиническую пользу в сравнении с госпитальным введением тромболитика [97].
В крупных исследованиях PRAGUE-2, CAPTIM, WEST раннее проведение ТЛТ от начала симптомов (длительностью менее 2-3 часов) не уступало проведению пЧКВ в первичных конечных точках [45, 125, 224].
В PRAGUE-2 смертность составила 7,4 % при ТЛТ и 7,3 % в группе пЧКВ (P 0,05) [224]. Основной вывод исследования о превосходстве стратегии пЧКВ был сделан за счет пациентов с длительностью симптомов более 3 часов.
Результаты CAPTIM и WEST показали, что в ранние сроки от развития заболевания (менее 2 часов) ТЛТ снижает 1-летнюю (2,8% при ТЛТ и 6,9% при пЧКВ, ОР 0,43, ДИ 95% 0,20-0,91; р = 0,021) и 5 - летнюю смертность (5,8% при ТЛТ и 11,1% при пЧКВ, ОР 0,50, ДИ 95% 0,25-0,97; р = 0,04) при условии проведения последующего “спасительного” или “отсроченного” ЧКВ [27, 45,188,222].
В метаанализе 25 крупных исследований, сравнивающих ТЛТ и пЧКВ (с 1990 по 2002 год), не было получено преимущества ТЛТ даже в ранние сроки от начала заболевания [43, 108]. Ряд менее крупных исследований носил противоречивый характер.
В более поздних исследованиях было показано, что именно время от начала симптомов до реперфузии целевого сосуда имеет решающее значение для любой реперфузионной стратегии [89,95]. Задержка выполнения реперфузии на каждые 30 минут приводит к увеличению относительного показателя смертности в течение 1 года на 7,5% [69].
Таким образом, если первичное ЧКВ выполняется без задержки в промежутке более 3 часов с момента возникновения симптомов ИМпST, то данный вид лечения является наилучшим и полностью обоснованным. Если же от начала заболевания прошло меньше 3 часов, то имеют место противоречивые данные о выборе реперфузионной терапии. Проведение ТЛТ по-прежнему сохраняет позиции эффективной методики лечения больных.
Клинические характеристики влияющие, на исходы при разных стратегиях лечения ИМпST
Старение населения является неизбежным популяционным процессом. ИМ является одной из ведущих причин смерти пожилых пациентов, а возраст старше 75 лет является независимым фактором риска смерти при ИМпST [56]. Тем не менее во многих крупных исследованиях ИМпST больные в возрасте 75 лет исключались из наблюдения [13,15]. В реальной клинической практике отмечается недостаточное использование реперфузионной терапии у пожилых больных [16,157,203]. Примерно 50% пациентов в возрасте старше 80 лет не получают реперфузионной терапии [17,59,104,137].
Известные клинические данные показывают непропорционально низкое применение тромболитиков и ЧКВ из-за возможных осложнений, особенно внутричерепных кровоизлияний [157].
При этом данные свидетельствуют, что пожилые больные имеют приемлемые конечные точки безопасности при ИМ и агрессивной реперфузионной терапии, хотя и требуют оценки индивидуального риска [182].
Несмотря на длительный опыт использования ТЛТ, до последнего времени применение его в группе пациентов пожилого и старческого возраста носит противоречивый характер [139,212].
Согласно современным представлениям, у пожилых больных методом выбора реперфузионной терапии является пЧКВ [4,18]. Вместе с тем, в ряде случаев приходится прибегать к ФИС, эффективность и безопасность которой у пожилых больных изучена недостаточно [25,114,187,216]. Повышенный риск диктует необходимость более агрессивных подходов к лечению в данной группе. В клинической практике реперфузионная терапия у пожилых больных используется недостаточно [25,38,206]. По данным многочисленных исследований применения ТЛТ (GUSTO I, TIMI 9B, GUSTO III, COBALT, ASSENT-2, InTIME-II, ASSENT-3, GUSTO V, HERO-2, INJECT, ISIS-3), было выявлено увеличение смертности, внутричерепных кровоизлияний, фатальных инсультов в возрастной группе старше 75 лет с увеличением относительного риска на 4,37, 2,83 и 2,92 соответственно (р 0,001) [21,107, 126,204,207,220].
По данным крупного Норвежского исследования (4525 пациентов, из них 600 пациентов старше 80 лет), летальность в старческом возрасте составила 17%, а в группе до 80 лет всего 4%. При субанализе подгруппы больных с применением инвазивного лечения этот показатель снижался до 13% и 3,4% соответственно (ОР 2,61 ДИ 95% 1,94 – 3,52). 3-летняя кумулятивная выживаемость составила 52% (58% в группе инвазивного лечения) и 89% у пациентов до 80 лет (ОР 4,07 ДИ 95% 3,43 – 4,84) [23, 174].
Более того, анализируя регистр GRACE можно отметить, что больным в возрасте 75 лет чаще проводится консервативная терапия (ОШ 2,63; p 0,001) [99]. Подобным образом в исследовании и регистре TETAMI отношение шансов получения реперфузионной терапии для больных в возрасте 75 лет составило 0,425 [59].
При этом проведение пЧКВ в сравнении с терапией без реперфузии увеличивает выживаемость пожилых пациентов более чем вдвое (44,2% и 86% через 1 месяц; 34,6 % и 81,2% через 12 месяцев, соответственно; p 0,01) [157].
Согласно рекомендациям проведение ТЛТ при ФИС следует рассматривать в случае предполагаемой задержки от первого медицинского контакта до ангиографии более 120 минут. В крупнейшем к настоящему времени исследовании ТЛТ при ИМпST ExTRACT–TIMI 25 (2 532 пациента были в возрасте 75 лет) было показано, что фибринолитические препараты могут безопасно применяться у пожилых больных при использовании оптимальных схем антикоагулятной терапии [56, 98].
В исследовании Senior PAMI, 480 больных с ИМпST в возрасте старше 70 лет, были рандомизированы в группы лечения ЧКВ или фибринолитиками. По данным анализа включенных пациентов, отмечено недостоверное снижение смертности при пЧКВ, в сравнении с использованием полной дозы фибринолитика (11,3% в группе ЧКВ и 13% в группе тромболитической терапии, p=0,57). При этом вторичная конечная точка (смерть, повторный инфаркт миокарда, инсульт) оказалась в пользу пЧКВ (11,6% в группе ЧКВ и 18% в группе тромболитической терапии; p 0,05) [47,193].
Исследование TRIANA (подгруппа больных старше 80 лет, всего 131 пациент) не выявило различий в исходах в зависимости от типа реперфузионной терапии (пЧКВ или ТЛТ). Исследование показало значительное преимущество первичного ЧКВ по сравнению с фибринолизисом только в отношении частоты возникновения вторичной конечной точки — рецидива ишемии (0,8% и 9,7%, соответственно; p 0,001) [48].
Результаты ФИС (тромболизис с последующим ЧКВ в течение 24 часов) у пациентов старше 75 лет наименее изучены.
В исследовании STREAM 13,5% исследуемых составили пациенты старше 75 лет (255 пациентов). В него были включены пациенты, с момента появления болевого синдрома которых прошло менее 3 часов. Первичная конечная точка (смерть от любой причины, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность и повторный ИМ) составила 26,9% в группе ФИС и 29,2% в группе пЧКВ. Эти данные в 2 раза превышали аналогичные результаты у пациентов моложе 75 лет ( 15%). Кроме того, повышение частоты внутричерепных кровоизлияний в группе ФИС оказалось выше в 5 раз (до коррекции дозы тромболитика). Сопоставимые результаты эффективности пЧКВ и ФИС, достигались на фоне увеличения частоты фатальных кровотечений при введении полной дозы тромболитика [25,221].
Позднее Solhpour и соавт., изучили результаты лечения 214 пациентов (120 пациентов ФИС и 94 группа пЧКВ). При проведении ТЛТ использовалась половинная доза ретеплазы. 30 дневная летальность при ФИС составила 4,2% и 18,1% при пЧКВ (р 0,01). Частота инсультов, повторных инфарктов и крупных кровотечений была схожей при ФИС и пЧКВ (4% и 2% соответственно; различие не достоверно). При ФИС отмечено снижение 30-дневной смертности, окклюзии ИЗА, частоты кардиогенного шока, без увеличения частоты геморрагических осложнений [13,137,185,206].
За последние годы наметилась тенденция к увеличению частоты применения реперфузионных методов в старшей возрастной группе [115]. По данным обсервационных наблюдений Tisminetzky и соавт., в 11 крупных центрах ЧКВ в США количество пожилых больных, не подвергающихся интервенционным методикам за 10 лет (с 1999 по 2009 год), снизилось с 69,4 до 13,5 %. [115].
Результаты коронароангиографии. Характеристики исходного коронарного кровотока по ИЗА
Кротовок TIMI – 2-3 в ИЗА сопровождался низкой летальностью (3,8%) в обеих группах, в то время как при TIMI – 0-1 летальность была существенно выше (9,8%; р = 0,006). Показательны стали результаты эффективности ТЛТ и оценка кровотока по TIMI на исходной КАГ в группе ФИС. При проведении ФИС ТЛТ оказалась успешной в 64% случаев и сопровождалась существенно меньшей летальностью (1,3% при кровотоке TIMI 2-3). Неэффективная ТЛТ (36% случаев) резко повышала вероятность летального исхода (6,2%, р = 0,001). Оптимальной группой больных с ИМпST следует считать случаи с проведенной ТЛТ и достигнутым кровотоком TIMI - 3 (умерших не было, n=43; р = 0,002).
При пЧКВ чаще встречалась окклюзия ИЗА и кровоток по TIMI – 0-1 (61,8%) в сравнении с ФИС (36,0%) (р 0,001). Частота гемодинамически значимого остаточного стеноза с кровотоком TIMI - 2 при ФИС была выше (р 0,001). Летальность при пЧКВ оставалась высокой, и не зависела от степени кровотока по TIMI (p=0,175).
В общей группе больных нами была выявлена положительная корреляция ФВ левого желудочка и кровотока по TIMI (r= 0,124, p= 0,001) с летальностью (r= - 0,118, p= 0,001), а также отрицательная корреляция с КДР (r= 0,121, p= 0,002). Кровоток по TIMI при ФИС имел отрицательную корреляционную связь с летальностью (r= - 0,113, p= 0,033), в то время как для пЧКВ такой связи отмечено не было. Подобные результаты были связаны с увеличением частоты жизнеугрожающих нарушений ритма (r= - 0,189, p= 0,006) и фибрилляции желудочков (r=- 0,146, p= 0,004) в группе пЧКВ.
Исходя из вышеизложенного, этап до проведения ЧКВ характеризовался следующими особенностями: кровотока по TIMI 2-3 имеет ключевое значение, в отличии от пЧКВ. Несмотря на большую частоту достижения кровотока TIMI-3 в ИЗА при ФИС, частота выполнения ЧКВ значимо не отличалась. Тем не менее, при пЧКВ балонная ангиопластика с имплантацией стента чаще проводилась при исходно окклюзирующем поражении ИЗА, а при ФИС - в зоне остаточного стеноза (табл. 18).
Проведенное при тромботической окклюзии вмешательство по литературным данным сопряжено с большими техническими трудностями, увеличением частоты осложненного вмешательства и развитием феномена no – reflow [165].
В подавляющем большинстве случаев (более 65 %) в обеих группах выполнена установка голометаллического стента, значительно реже (около 20 %) имплантировались стенты покрытые лекарством. Табл. 18 Тип выполненного вмешательства Показатель пЧКВ (n=455) ФИС(n=361) р без стентирования 51 (11,2%) 47 (13,0%) 0,394 голометаллический стент 326 (71,7%) 242 (67,1%) 0,461 стент покрытый лекарством 78 (17,1%) 72 (19,9%) 0,352 Имплантация стента потребовалась 404 пациентам в группе пЧКВ и 314 в группе ФИС, что составило 88,8 % и 87% от общего числа ангиографий соответственно. В ряде случаев проведение КАГ не заканчивалось имплантацией стента (98 случаев). В данную группу попали пациенты с проведением ангиопластики без стентирования, а также отсутствием показаний или технической невозможностью имплантации стента в ИЗА. Летальность в этой группе составила 5,3% (8,6% при пЧКВ и 5,1% при ФИС; р=0,439).
Выбор типа стента зависел от клинических характеристик больного. Вероятность имплантации стента с покрытием была выше у пациентов с повторным ИМ (r=-0,141, p=0,002), ранее проведенным стентированием или АКШ (r=-0,143, p=0,001), поражением ствола ЛКА (r=-0,126, p=0,001) или многососудистом стентировании (r=-0,208, p=0,001). Курящим больным при пЧКВ достоверно чаще имплантировали голометаллические эндопротезы (r=0,138, p=0,02). Решение хирурга можно объяснить прогнозируемым снижением приверженности к терапии в данной группе больных.
В преобладающем числе случаев (у 2/3 пациентов) требовалась имплантация 1 стента в обеих группах (табл. 19). Почти у трети больных проведено эндопротезирование двумя эндопротезами, реже требовалась имплантация 3 и более стентов.
Поражение ПКА, чаще чем поражение других коронарных бассейнов требовало имплантации нескольких стентов (r= 0,107, p= 0,005). Данный результат связан с анатомическими особенностями ПКА и возможностями протезирования дистальных отделов. Высокий Syntax Score сопровождался множественным стентированием (r= -0,193, p= 0,001).Q
Влияние гендреных различий на эффективность и безопасность реперфузионной терапии при ИМпST
Локализация ИМ и ИЗА не отличались между группами. Тяжесть поражения коронарного русла по шкале Syntax score не зависела от пола, отличаясь менее тяжелым поражением при ФИС в обеих группах. По данным ангиографии, тип кровоснабжения миокарда и частота поражения ИЗА не имела гендерных различий. Глубина поражения миокарда с формированием зубца Q на ЭКГ не зависела от пола.
Выявлены различия в эффективности тромболизиса, оцениваемые по совокупным данным ЭКГ и ангиографии. Данным критериям при ФИС удовлетворяло 59,8% женщин и 65,7% у мужчин (р=0,05), а кровоток TIMI-3 по первичной ангиографии отмечен у 5,9% женщин и 14,2% у мужчин (р 0,001). В предыдущей главе отмечено сохранение эффективности ТЛТ у пожилых. Полученные данные могут свидетельствовать о влиянии задежки до вызова СМП у женщин на эффективность ТЛТ и возможность независимом влиянии пола.
Оценка ремоделирования левого желудочка основывалась на определении КДР и ФВ по данным Эхо-КГ. Было отмечено влияние на КДР с увеличением у мужчин до 5,59 см в сравнении с женщинами - 5,19 см (р 0,001), ФВ достоверно не отличалась в обеих группах (54,9% и 59,4% - метод Симпсона).
В исследовании был выявлен ряд различий в исходных лабораторных показателях. Средняя концентрация венозной глюкозы составила 5,3 ммоль/л для мужчин и 6,2 ммоль/л для женщин (р 0,001), СОЭ - 14,9 мм/час и 23,4 мм/час (р 0,001) и гемоглобин - 142,3 г/л и 126,1 г/л (р 0,001), соответственно. По-видимому, данные различия связаны с исходными клиническими характеристиками больных в группах (увеличением лиц старческого возраста и больных с сахарным диабетом среди женщин). Показатели ЛПНП составили 3,8 ммоль/л и 4,2 ммоль/л (р 0,001), соответственно. Разницы в измениях тропонина - I отмечено не было (11,6 нг/мл у мужчин и 10,6 нг/мл у женщин; р = 0,691).
Результаты госпитального периода.
Краткая характеристика осложнений представлена в таблице 36. В ходе исследования отмечено увеличение частоты и тяжести левожелудочковой дисфункции у женщин, в частности, острой сердечной недостаточности 3 и 4 градаций по Killip. Частота рецидивов ИМ, ОНМК не отличалась между группами. Частота больших кровотечений была относительно невысокой и не зависела от гендерного влияния.
Летальность у женщин оказалась значительно выше, чем у мужчин, вне зависимости от выбранной стратегии реперфузии 15,3% в целом (18,1% при пЧКВ и 10,9% при ФИС) и 3,1% в целом у мужчин (5,1% при пЧКВ и 0,8% при ФИС) соответственно (р 0,001). При этом, вероятность летального исхода у женщин была в 4 раза выше (ОШ 4,4 ДИ 95% 2,7 – 7,1). Таким образом, в нашем исследовании женщины в равной степени имели возможность получить реперфузионную терапию (пЧКВ или ФИС). При этом была отмечена разница во времени вызова СМП от начала симптомов. Женщины в среднем на 20 минут позже обращались за медицинской помощью. Женщины были старше, чаще имели ГБ, СД, ожирение, ОНМК в анамнезе, что соответствует литературным данным. Мужчины чаще курили и имели ХОБЛ. Фармакологическая терапия не менялась в зависимости от пола. Тромболитическая терапия была более эффективна у мужчин, несмотря даже на исходную временную задержку у женщин. Ангиографическая картина и тяжесть поражение коронарных артерий была сопоставима у мужчин и женщин. Влияние исходных клинических характеристик отличалось между гендерными группами.
У женщин чаще встречаются немодифицируемые факторы риска атеросклеротического процесса (возраст, сахарный диабет), у мужчин увеличивается влияюние внешних факторов, например таких как - курение. Проведенная оценка результатов лечения госпитального периода выявила не корректированные по другим факторам высокие показатели тяжелой ОСН по Killip у женщин и как следствие высокую госпитальную летальность.
Клинические характеристики, обусловленные гендерными различиями, вносят существенный вклад в течение ИМпST. Женщины чаще имеют тяжелые осложнения и худший госпитальный прогноз. Более жесткий контроль за факторами риска, оптимальной медикаментозной терапией и укорочением задержки до реперфузии может улучшить результаты в данной группе больных [220].