Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные диагностические критерии и клиническая классификация легочной гипертензии
1.2. Идиопатическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины; подходы к лечению
1.3. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины; подходы к лечению
1.4. Возможности эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии
1.4.1.Трансторакальная эхокардиография
1.4.2. Допплерэхокардиография
1.4.3. Сердечно-сосудистое сопряжение
1.5. Возможности применения ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила при легочной гипертензии
1.5.1. Механизм действия силденафила
1.5.2. Клинический опыт применения силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Дизайн исследования
2.3. Клинико-инструментальные методы исследования
2.4. Лабораторные методы исследования
2.5. Статистические методы
Глава 3. Собственные результаты
3.1. Исходная характеристика и сравнительный анализ клинико функционального статуса пациентов с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
3.2. Сравнительный анализ структурно-функциональных показателей сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией по данным эхокардиографии
3.2.1. Параметры ремоделирования сердца и легочной артерии
3.2.2. Оценка показателей внутрисердечной гемодинамики
3.2.3.Сравнительная оценка показателей систолической и диастолической функции сердца
3.2.4. Показатели жесткости левого желудочка, аорты и сердечнососудистого сопряжения
3.3. Сравнительная оценка показателей центральной гемодинамики по данным катетеризации правых отделов сердца и эхокардиографии у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
3.4. Сравнительная оценка показателей нейрогуморального статуса у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
3.5. Оценка эффективности терапии силденафилом у больных с идиопатической легочной гипертензией
3.5.1. Влияние силденафила на клинико- фунциональный статус
3.5.2. Динамика показателей сердечно-сосудистого и легочного ремоделирования
3.5.3. Динамика показателей структурно-функционального состояния сердца по данным эхокардиографии
3.5.4. Динамика гемодинамических показателей по данным катетеризации правых отделов сердца
3.6. Оценка эффективности терапии силденафилом у больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
3.6.1. Влияние силденафила на клинико- фунциональный статус
3.6.2. Динамика показателей сердечно-сосудистого и легочного ремоделирования
3.6.3. Динамика показателей структурно-функционального состояния сердца по данным эхокардиографии
3.6.4. Динамика гемодинамических показателей по данным катетеризации правых отделов сердца
3.7. Сравнительный анализ результатов 16-недельной терапии силденафилом у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
3.8. Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с идиопатической легочной гипертензией
3.9. Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
Глава 4. Обсуждение собственных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины; подходы к лечению
- Показатели жесткости левого желудочка, аорты и сердечнососудистого сопряжения
- Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с идиопатической легочной гипертензией
- Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины; подходы к лечению
ХТЭЛГ- тяжелое заболевание, при котором повышение ДЛА происходит вследствие хронической обструкции крупных и средних ветвей легочной артерии. Исходом ХТЛЭГ становится тяжелая дисфункция правого желудочка с развитием сердечной недостаточности, приводящие к преждевременной гибели пациентов [7].
ХТЭЛГ – прекапиллярная форма ЛГ (срДЛА 25 мм рт.ст ДЗЛА 15 мм рт.ст, СВ нормальный или снижен), относится к группе 4 по современной классификации ЛГ [2].
Частота встречаемости ХТЭЛГ составляет 5 случаев на 1 млн населения в год [8]. В Соединенных Штатах Америки насчитывается до 2500 новых случаев ХТЭЛГ в год [9]. По некоторым данным, заболеваемость ХТЭЛГ в течение первых двух лет после перенесенной ТЭЛА составляет 0,1-9,1 % [10]. Большой разброс значений скорее всего связан со сложностью установления диагноза из-за отсутствия ранних симптомов заболевания. В то же время, результаты регулярного обследования пациентов после перенесенной ТЭЛА на предмет наличия ХТЭЛГ не имеют доказательной базы, так как значительный процент ХТЭЛГ развивается у пациентов без клиники острой ТЭЛА.
По данным международного проспективного регистра, средний возраст пациентов на момент постановки диагноза - 63 года, оба пола представлены одинаково [23]. По данным регистра Японии женщины болеют чаще мужчин [24].
Наиболее частыми причинами ТЭЛА является острый тромбоз глубоких вен илеофеморального сегмента. Примерно у 50% больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) при обследовании выявляют бессимптомную ТЭЛА [11]. С помощью чувствительных методов диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) удается выявить у 70% больных с ТЭЛА [12,13,20].
ХТЭЛГ развивается после перенесенной острой ТЭЛА вследствие обструкции легочного сосудистого русла организованными тромбами. Характерным для этой патологии является наличие окклюзирующих тромбов в легочной артерии эластического типа после проведения антикоагулянтной терапии на протяжении как минимум 3 месяцев [7].
К факторам риска развития ХТЭЛГ относят: состояние после сплэнэктомии, вентрикуло-венозные шунты для лечения гидроцефалии, онкологические заболевания, заместительная терапия гормонами щитовидной железы, хронические воспалительные заболевания кишечника, остеомиелит [25]. Роль воспалительного компонента, ведущего к развитию протромботического состояния артерий, доказана во многих экспериментальных исследованиях [26].
К важным провоцирующим факторам развития ТЭЛА следует отнести: тяжелые травмы, хирургические вмешательства, переломы нижних конечностей и суставов, рак, злокачественные заболевания кроветворной системы, прием пероральных контрацептивов. Переливание крови и препаратов, стимулирующих эритропоэз, также связаны с повышенным риском ТЭЛА [14,15,16,17,18,19].
Недостаточная антикоагулянтная терапия, большая масса тромбов, остаточные тромбы и рецидив ТЭЛА вносят вклад в развитие ХТЭЛГ. При исследовании свертывающей системы у пациентов с ХТЭЛГ наиболее часто выявляют волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидные антитела, мутации генов фибриногена и повышенную активность VIII фактора свертываемости [21, 22]. На начальных стадиях ХТЭЛГ клинические симптомы могут отсутствовать или имеются неспецифичные проявления, что создает сложность для ранней диагностики заболевания. Средняя продолжительность времени от момента первых симптомов ХТЭЛГ до момента установления диагноза в экспертных центрах составляет 14 месяцев [23]. На позднем этапе могут наблюдаться признаки развернутой правожелудочковой недостаточности.
ХТЭЛГ следует подозревать у каждого пациента с симптомами и признаками ЛГ при наличии факторов риска ТЭЛА или перенесенного эпизода. С целью диагностики проводят ЭхоКГ, которая позволяет выявить не только признаки легочной гипертензии, ремоделирования сердца, дилатации легочной артерии (ЛА), но и в случае поражения ее крупных ветвей визуализировать тромботические массы в ее ветвях. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия позволяет определить ХТЭЛГ по наличию крупных дефектов перфузии легочной ткани. При помощи компьютерной томографии с ангиопульмонографией можно определить наличие изменений не только в долевых и в сегментарных ветвях, но и в ряде субсегментарных артерий. КПОС с селективной ангиопульмонографией является «золотым стандартом» в диагностике ХТЭЛГ (рис. 2).
В настоящее время методом выбора при лечении ХТЭЛГ является хирургический. Доказано, что легочная тромбэндартерэктомия (ТЭЭ) является эффективной процедурой, приводящей к снижению смертности от ХТЭЛГ [27]. Госпитальная летальность при проведении ТЭЭ вследствие периоперационных осложнений по данным экспертных центров составила 4,7% [28]. Показаниями к оперативному вмешательству являются: ЛСС 300 дин/см/с-5, срДЛА 25 мм.рт.ст. в покое, и 35 мм.рт.ст.-при нагрузке (по данным КПОС), проксимальное поражение ЛА [29]. Основными факторами, влияющими на прогноз после проведения ТЭЭ, являются: ФК, степень резидуальной ЛГ, риск повторной ТЭЛА [30]. По данным разных авторов выживаемость к 6-му году после операции составляет 75-85% [31,32]. Зарубежные регистры позволили установить, что 40% больных ХТЭЛГ являются неоперабельными в силу наличия противопоказаний, дистального поражения легочного сосудистого русла или тяжести гемодинамических нарушений [28,31,32]. Основу медикаментозной терапии составляет пожизненний прием антикоагулянтов. При назначении варфарина целевыми уровнями международного нормализованного отношения (МНО) являются 2,5-3,5. Применение новых антикоагулянтов не рекомендуется, в связи с отсутствием доказательной базы. Из поддерживающих лекарственных препаратов при ХТЭЛГ рекомендуются мочегонные препараты при наличии СН, оксигенотерапия при гипоксии [33].
Помимо обструкции проксимального русла морфологическая картина ХТЭЛГ характеризуется поражением микрососудистого русла легких, что служит обоснованием для применения препаратов, используемых для лечения ЛАГ [8]. За последние 10 лет было проведено несколько пилотных и рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые продемонстрировали возможность различных ЛАГ-специфических препаратов улучшать толерантность к физическим нагрузкам.
Терапия эпопростенолом в течение 3-х месяцев в ретроспективных исследованиях Cabrol S. и соавт. у 27 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ, вследствие дистального поражения, улучшала переносимость физических нагрузок, гемодинамику и была рекомендована в качестве поддерживающей терапии пациентам, ожидающим проведения трансплантации легких [38]. В рандомизированном исследовании BENEFIT, включившим 157 больных неоперабельной ХТЭЛГ или с рецидивом ЛГ после тромбэндартерэктомии, применялась медикаментозная терапия антагонистом рецепторов эндотелина бозентаном в течение 16 недель. Несмотря на улучшение таких показателей легочной гемодинамики как ЛСС и СИ, отмечалось незначительное влияние препарата на дистанцию в Т6МХ.
Применение ИФДЭ-5 силденафила тестировалось в открытом неконтролируемом клиническом исследовании, в котором наблюдались 104 пациента с неоперабельной ХТЭЛГ (средний возраст 62±11 лет), которым назначался силденафил в дозе 50 мг/сут [35]. Исходно пациенты имели низкий функциональный класс. Дистанция в Т6МХ 310±11 м, 8 пациентов имели II ФК (ВОЗ), 76 пациентов - ФК III, 20 пациентов - ФК IV. По данным катетеризации правых отделов сердца у всех пациентов отмечалась высокая ЛГ и ЛСС сопротивление (863±38 Динссм-5). После 3 месяцев лечения было отмечено значительное улучшение гемодинамики, уменьшение легочного сосудистого сопротивления (759±62 Динссм-5). Увеличилась дистанция в Т6МХ -до 361±15 м после 3 мес. лечения и 366±18 м после 12 месяцев лечения. В последние годы за рубежом появился еще один препарат, также воздействующий на звено патогенеза ЛГ- оксид азота/ цГМФ. Риоцигуат - первый представитель нового класса лекарственных препаратов- стимуляторов растворимой гуанилатциклазы. Препарат оказывает позитивные эффекты на легочную гемодинамику и переносимость физических нагрузок у больных с ЛАГ и ХТЭЛГ.
Показатели жесткости левого желудочка, аорты и сердечнососудистого сопряжения
При анализе СС сопряжение ЛЖ и аорты, рассчитанного как отношение жесткости аорты (Еа) к жесткости ЛЖ (Еs) , в группах ИЛГ и ХТЭЛГ были получены более низкие значения этого показателя по сравнению с КГ. Результаты в группах ИЛГ и ХТЭЛГ достоверно не различались.
Жесткость аорты рассчитывалась по формуле- Еа = КСД / УО, где КСД - конечно-систолическое давление в ЛЖ, УО – ударный объём ЛЖ, Еа жесткость аорты. Жесткость левого желудочка (Еs) рассчитывали по формуле – Es= КСД/КСО, где КСД- конечно-систолическое давление ЛЖ, КСО-конечно- систолический объем ЛЖ. КСД= 0,9 х систолическое АД, где АД-артериальное давление.
Значение показателя Еа в обеих группах больных было выше, чем в КГ, но находилось в пределах нормальных значений. В обеих группах больных отмечалось повышение значения Es по сравнению с КГ (таблица 12).
Таким образом, у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ отмечается нарушение диастолической функции не только ПЖ, но и левого желудочка. Снижение сердечно-сосудистого сопряжения ЛЖ и аорты, повышение жесткости ЛЖ у этой категории больных свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс ЛЖ.
Изменение жесткости аорты, ЛЖ и СС сопряжения при ЛГ различной этиологии и их соответствие выраженности ремоделирования сердца, подтверждено выявленными корреляциями. Наиболее сильные корреляционные связи выявлены между Es и показателями структурно-функционального состояния сердца у больных с ЛГ (таблица 13).
У больных с ЛГ обнаружены достоверные корреляционные связи между Es и СДЛА (r=0,61, p 0,05; r=0,44, p 0,05 в группе ИЛГ, ХТЭЛГ соответственно).
Наиболее сильные корреляционные связи обнаружены между Es и УО ЛЖ у пациентов с ИЛГ (r=-0,52, p 0,01), Es и TAPSE у пациентов с ХТЭЛГ (r=-0,58, p 0,01). Как в группе ИЛГ, так и в группе ХТЭЛГ, Es достоверно коррелировал с КДР (r=-0,57, p 0,05; r=-0,61, p 0,05), с КДО (r=-0,58, p 0,05; r=-0,88, p 0,05) и КСО (r=-0,90, p 0,05; r=-0,89, p 0,05) соответственно. Достоверные корреляционные связи выявлены между Es и показателями ремоделирования сердца. Так, обнаружены достоверные средние корреляции в группе ИЛГ с ПЗР (r=0,54, p 0,05) и SПП (r=0,42, p 0,05) и ИЭ (r=0,42, p 0,05). В группе ХТЭЛГ достоверной корреляции Es с SПП не обнаружено. В обеих обследованных группах больных обращали на себя внимание наиболее выраженные корреляционные связи между Es и показателями, отражающими систолическую функцию ПЖ (TAPSE, FAC).
При исследовании корреляционных связей между жесткостью аорты (Eа) и показателями структурно-функционального состояния правых и левых камер сердца, были выявлены тесные связи данного показателя с расчетным УО ЛЖ (r=-0,95, p 0,01) и расчетным УО ПЖ (r=-0,57, p 0,01) в группе ХТЭЛГ (таблица 14). В группе ИЛГ высокая связь прослеживалась только с УО ЛЖ (r=-0,91, p 0,01). Кроме того, у больных с ИЛГ показатель Еs достоверно коррелировал с КДР (r=-0,56, p 0,01), показателем TAPSE (r=-0,63, p 0,01) и КДО (r=-0,47, p 0,05). В группе ХТЭЛГ обнаружены достоверные корреляционные связи средней степени выраженности с SПП (r=0,45, p 0,05), СДЛА (r=0,39, p 0,05).
Корреляционные связи между показателем СС-сопряжения и показателями ЭхоКГ выявлены у больных ИЛГ и ХТЭЛГ (таблица 15).
Наиболее тесная связь обнаружена в обеих группах больных с показателем КСО: ИЛГ -r=0,55, p 0,01, ХТЭЛГ - r=0,66, p 0,01.
Таким образом, в результате проведенного анализа обнаружены достоверные корреляционные связи между показателями жесткости аорты, ЛЖ и СС-сопряжения как в группе ИЛГ, так и в группе ХТЭЛГ. Наиболее сильные связи обнаружены между жесткостью ЛЖ (Es) и показателями ремоделирования сердца, показателями, отражающими систолическую функцию ПЖ, а также объемными показателями сердца в обеих группах больных. Замечено, что увеличение жесткости ЛЖ у этих пациентов отражало ухудшение систолической функции ПЖ, а также увеличение размеров и объемов камер сердца.
Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с идиопатической легочной гипертензией
Все пациенты с ИЛГ были разделены на две подгруппы. Пациенты подгруппы 1 (n=15) в течение 16 недель получали силденафил в дозе 60 мг в сутки. Больным из подгруппы 2 (n=14) спустя 4 недели от начала лечения силденафилом в суточной дозе 60 мг, она была увеличена до 120мг в сутки, и при хорошей переносимости, к 8-й недели терапии, доза была увеличена до 240мг в сутки. Обе подгруппы были сопоставимы по клиническим показателям, возрасту, полу, длительности ЛГ (таблица 25).
При анализе клинических проявлений и жалоб больных, спустя 16 недель терапии, также выявлена положительная динамика (таблица 26). Исходно на головокружение предъявляли жалобы в среднем около 90% больных в обеих подгруппах, к концу лечения эти жалобы наблюдались в первой подгруппе у 30,9%, во второй подгруппе у 39% пациентов. У пациентов 1-й и 2-й подгруппы исходно наблюдались такие симптомы недостаточности кровообращения, как отеки (56%, 66%), гепатомегалия (35%,34%) и гидроперикард (12%,9%) соответственно. Через 16 недель проводимой терапии признаков гидроперикарда и периферических отеков не было выявлено ни у одного пациента из обеих подгрупп.
На фоне проводимой терапии силденафилом в обеих подгруппах уже к 4 неделе выявлена тенденция к увеличению дистанции в Т6МХ (таблица 27). К 16 неделе выявлено достоверное увеличение толерантности к физическим нагрузкам, в виде увеличения дистанции, пройденной в Т6МХ и уменьшения степени одышки по шкале Борга. В подгруппе, получавшей силденафил в дозе 60 мг в сутки, отмечено увеличение дистанции с 316±112,5м до 434±76м (p 0,01) и прирост в дистанции оказался выше (+118м), чем у больных, получавших силденафил в дозе 240 мг в сутки, где дистанция увеличилась с 347±100м до 453±81м(+106м,p 0,05). Однако эти различия не были статистически значимыми. В обеих подгруппах наблюдалось достоверное уменьшение одышки по Боргу к 16 неделе терапии. Так, в подгруппе 1 отмечалось снижение степени одышки с 3,1±1,3 балов до 2,7±1,1 баллов (p 0,05), в подгруппе 2- уменьшение одышки с 3,0±1,1 баллов до 2,8±1,1 баллов (p 0,05).
В таблице 28 представлена динамика ФК на фоне терапии силденафилом. Исходно 23% и 33% пациентов были отнесены к IV ФК в подгруппах 1 и 2 соответственно, более 50% больных в обеих подгруппах имели III ФК. К 16 неделе проводимой терапии ни один из пациентов не относился к IV ФК, 15,3% и 9% пациентов группы 1 и 2 соответственно были отнесены к I ФК.
В течение периода наблюдения у пациентов отмечались побочные эффекты, представленные в таблице 29. Так, в подгруппе с низкодозовым режимом сердцебиение отмечалось у 5 пациентов (33 %), приливы - у 2-х пациентов (13%), головная боль - у 4-х пациентов (26%). Системная гипотония в начале лечения возникала у 1-го пациента (6,6%). В подгруппе с высоким дозовым режимом системная гипотония (САД 90) отмечалась у 1-го пациента (7%). На головную боль предъявляли жалобы 6 пациентов (42%), на сердцебиение - 6 пациентов (42%) и на чувство приливов - 2 пациента (14%).
Вышеперечисленные побочные эффекты возникали в течение первых 2-3- дней терапии, были маловыраженными и не требовали коррекции дозы. При контроле общего анализа крови на фоне проводимой терапии силденафилом отрицательной динамики не было отмечено ни у одного больного.
Всем больным, завершившим 16-недельный период наблюдения, указанная терапия была рекомендована для дальнейшего приема.
Сравнительный анализ гемодинамики по данным КПОС и ЭхоКГ, в результате 16-недельной разнодозовой терапии у пациентов ИЛГ
Спустя 16 недель проводимой терапии у пациентов в обеих подгруппах была выполнена комплексная ЭхоКГ, включавшая оценку СДЛА, показателей ремоделирования сердца, систолической и диастолической функции сердца, а также показателей жесткости аорты, ЛЖ.
Пациенты обеих подгрупп продемонстрировали улучшение в виде снижения ДЛА. В результате терапии у всех пациентов было зафиксировано достоверное снижение СДЛА по данным ЭхоКГ и КПОС, статистически значимой разницы между подгруппами исходно и к 16 неделе лечения не выявлено (таблица 30).
Достоверность между подгруппами исходно :$p 0.0- между подгруппами исходно 5; Достоверность между подгруппами в конце лечения: p 0.05- между подгруппами к 16-нед. лечения; Достоверность внутри каждой подгруппы между исходом и 16-нед лечения: p 0.05, p 0,01
Спустя 4 недели проводимой терапии в обеих подгруппах отмечалась тенденция к улучшению ЭхоКГ таких как СДЛА и срДЛА. Спустя 16 недель проводимой терапии, подруппа 1 и 2 отмечалось достоверное существенное снижение СДЛА и срДЛА.
Сравнительный анализ показателей ремоделирования правых и левых отделов сердца по данным эхокардиографии на фоне 16-недельной терапии разными дозами силденафила у больных ИЛГ
Сопоставление данных на фоне лечения показало, что в обеих подгруппах отмечались выраженные признаки ремоделирования сердца (таблица 27). В обеих подгруппах отмечалась сопоставимая выраженная гипертрофия и дилатация правых отделов сердца, уменьшение полости ЛЖ. Показатели ПЗР ПЖ и апикальный размер ПЖ достоверно изменились на фоне лечения в обеих подгруппах. Между собой показатели в обеих подгруппах существенно не отличались. Достоверное улучшение показателей КДР и ИЭ в обеих подгруппах не зарегистрировано.
На фоне 16-недельной терапии силденафилом в обеих подгруппах больных отмечалось достоверное увеличение КСО ЛЖ и УО ЛЖ. В обеих подгруппах больных отмечалось улучшение сократительной функции ПЖ: достоверно увеличились показатели TAPSE и FAC. Кроме того, в обеих подгруппах выявлено увеличение ФВ ЛЖ. Отмечена положительная динамика показателя Es в обеих подгруппах. Показатели Ea, СС сопряжение ЛЖ и аорты изменились недостоверно. Достоверного различия ЭхоКГ параметров между двумя подгруппами как исходно, так и в конце лечения не получено.
Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
Все пациенты с ХТЭЛГ также были разделены на две подгруппы. Первая подгруппа обычного дозового режима в течение 16 недель получала силденафил в дозе 60 мг в сутки. Пациентам второй подгруппы, спустя 4 недели приема 60 мг в сутки, доза была увеличена до 120 мг в сутки, и при удовлетворительной переносимости, к 8-й неделе терапии, доза была увеличена до 240 мг в сутки. Обе подгруппы были сопоставимы по клиническим показателям, возрасту и полу (таблица 36).
Жалобы больных на момент включения в исследование и на фоне терапии разными дозами силденафила суммированы в таблице 37. Спустя 16 недель проводимой терапии силденафилом, в обеих подгруппах отмечалась положительная динамика клинических проявлений. Так, исходно на головокружение предъявляли жалобы в среднем 90% больных в обеих группах, в результате терапии этот показатель уменьшился до 58% и 81% в подгруппе 1 и 2 соответственно. На боли в сердце жаловались 51% больных в подгруппе 1 и 81% в подгруппе 2. Спустя 16 недель терапии, в подгруппе 1 на боли в сердце предъявляли жалобы 16% больных, и ни у одного из пациентов в подгруппе 2 этих жалоб не было. Симптомы недостаточности кровообращения: периферические отеки, гепатомегалия, гидроперикард, наблюдались исходно в обеих подгруппах. В подгруппе 1 эти симптомы были зарегистрированы у большего количества больных. К 16 неделе терапии, ни у одного из пациентов обеих подгрупп не было зарегистрировано периферических отеков, признаков гидроперикарда. У 8,3% больных из подгруппы 1 сохранялась гепатомегалия.
В результате терапии силденафилом, как в подгруппе с высоким дозовым режимом, так и в подгруппе с обычным дозовым режимом, спустя 16 недель терапии отмечался достоверный прирост дистанции в Т6МХ. Прирост в подгруппе 2 был больше и составил (+113 м), чем в подгруппе 1, в которой прирост составил (+54 м). Различия в динамике дистанции в Т6МХ на фоне терапии оказались достоверными (таблица 38). В обеих подгруппах уменьшилась степень одышки по шкале Борга, но изменения эти не достигли статистически значимых.
На фоне терапии силденафилом отмечалась положительная динамика ФК, которая представлена в таблице 39. Несмотря на то, что исходно различий дистанции в Т6МХ между подгруппами не было обнаружено, 1-я подгруппа пациентов исходно характеризовалась наличием большего количества больных с IV ФК (35%), что подтверждается более частым выявлением у этих больных признаков ХСН, таких как отеки, гидроперикард и т.д. IV ФК в подгруппе 2 - у 18,8% больных. Подавляющее большинство больных исходно были отнесены к III ФК (47%, 54%) в подгруппе 1 и 2 соответственно. Больных с I ФК не было исходно ни в одной из подгрупп. Спустя 16 недель проводимой терапии, ни один из больных не относился к IV ФК, 18% и 40% пациентов подгруппы 1 и 2 соответственно были отнесены к I ФК.
В таблице 40 представлены наиболее частые побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов на фоне приема силденафила, в зависимости от дозы. В подгруппе 1 (обычная доза) системная гипотония не отмечалась ни у одного из пациентов, а в подгруппе 2 (высокая доза) у 1-го пациента (7%). На головную боль предъявляли жалобы 2 пациента (13%) и 3 пациента 13 (21%) в подгруппе 1 и 2 соответственно, на сердцебиение 3 (20%) и 3 (21%) пациентов, на чувство приливов 1 (6,6%) и 2 (15%) пациентов из подгруппы 1 и 2.
Следует отметить, что вышеперечисленные симптомы носили кратковременный характер и не требовали отмены или коррекции дозы препарата.
Сравнительный анализ гемодинамики по данным КПОС и ЭхоКГ в результате 16-недельной терапии силденафилом в различных дозовых режимах у пациентов ХТЭЛГ
В результате терапии у всех пациентов было зафиксировано достоверное снижение СДЛА по данным ЭхоКГ и КПОС, статистически значимой разницы СДЛА между подгруппами исходно и к концу лечения не выявлено (таблица 41).
Сравнительный анализ показателей ремоделирования правых и левых отделов сердца по данным эхокардиографии на фоне 16-недельной терапии разными дозами силденафила у больных с ХТЭЛГ
По данным ЭхоКГ в обеих подгруппах больных отмечались признаки ремоделирования сердца, характерные для пациентов с ЛГ (таблица 42). Исходно больные обеих подгрупп были сопоставимы по всем параметрам ЭхоКГ, кроме TAPSE и ВТПЖ прокс.
Терапия силденафилом к 16 неделе приводила к улучшению показателей ЭхоКГ, отражающих процессы ремоделирования сердца.
Спустя 16 недель проводимой терапии, как в подгруппе с высоким дозовым режимом, так и в группе, получавшей обычную дозу препарата, отмечалось достоверное существенное снижение СДЛА и срДЛА. В подгруппе 1 СДЛА снизилось на 13 мм.рт.ст. по сравнению с исходным, в подгруппе 2 - на 18 мм.рт.ст. Несмотря на то, что в подгруппе 2 СДЛА снизилось на 5 мм.рт.ст., чем в подгруппе 1, статистический анализ не выявил различий в динамике СДЛА в обеих подгруппах. Исходно обе подгруппы имели одинаковую степень регургитации на ТК и ТПСПЖ. Спустя 16 недель проводимой терапии, в 1-й подгруппе несколько уменьшилась степень ТР, во второй подгруппе было отмечено достоверное снижение степени ТР. ТПСПЖ также достоверно изменилась в подгруппе 2. Было выявлено достоверное увеличение КДР до нормальных значений в подгруппе 2 (с 3,9 см до 4,4 см), в подгруппе 1 КДР несколько уменьшился. Вместе с тем, достоверное улучшение показателя, характеризующего также ремоделирование ЛЖ- ИЭ - отмечалось только в подгруппе 2.
Исходно пациенты обеих подгрупп были различны по уровню TAPSE: в подгруппе 2 он был выше на 0,2 см (таблица 42). Через 16 недель терапии силденафилом TAPSE достоверно увеличился как в подгруппе с высоким дозовым режимом, так и в подгруппе с обычным дозовым режимом. Кроме того, на терапии в обеих подгруппах отмечалось улучшение показателя FAC, который также характеризует сократительную функцию ПЖ.
Отмечена положительная динамика показателя Es в обеих подгруппах, снижение которого в подгруппе 1 составило (-0,9), в подгруппе 2 (-0,75) Показатели Ea, СС сопряжение ЛЖ и аорты изменились недостоверно.
Достоверность внутри подгруппы исходно и в конце лечения: р 0.05, р 0,01
Таким образом, терапия силденафилом как в высоком дозовом режиме, так и в стандартном дозовом режиме, у пациентов ХТЭЛГ приводила к достоверному снижению ДЛА по данным ЭхоКГ. Достоверное уменьшение степени ТР и ТПСПЖ отмечалось лишь в подгруппе с высоким дозовым режимом. В обеих подгруппах выявлено достоверное улучшение показателей, отражающих сократительную функцию ПЖ. 16 недельная терапия силденафилом привела к улучшению процессов ремоделирования сердца у данной категории больных - КДР ЛЖ уменьшился достоверно в обеих подгруппах. Улучшение показателя ИЭ отмечалось лишь в подгруппе с высоким дозовым режимом. Показатель жесткости ЛЖ достоверно улучшился в обеих подгруппах.
Сопоставление данных допплерэхокардиографии и ТМД между двумя подгруппами больных с ХТЭЛГ в результате 16-недельной терапии силденафилом
По данным импульсно-волнового допплеровского исследования транстрикуспидального потока у больных с ХТЭЛГ обеих подгрупп средние значения соотношения скоростей кровотока в фазу раннего и позднего диастолического наполнения (Е/А) от ТК превышали 1, что характерно для «псевдонормальной» диастолической функции (таблица 43). На терапии достоверного изменения этого показателя не наблюдалось. По данным допплеровского исследования трансмитрального потока снижение показателя Е/А 1 было обнаружено в подгруппе 1. В результате 16-недельной терапии силденафилом в обеих подгруппах больных наблюдалось достоверное увеличение данного показателя.
По данным ТМД исходно минимальные значения скорости движения кольца ТК со стороны свободной стенки ПЖ (Е тк) отмечались в подгруппе 1 (4,7±1,5). На фоне терапии существенного улучшения данного показателя в обеих подгруппах больных не наблюдалось. Скорости движения кольца МК со стороны латеральной стенки ЛЖ (Е тк) были исходно снижены также в обеих подгруппах больных. 16 - недельная терапия силденафилом привела к достоверному увеличению скоростей движения кольца МК со стороны латеральной стенки ЛЖ (Е тк) в обеих подгруппах больных.