Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности во всем мире. Если в 1900 г. на их долю приходилось менее 10% смертельных исходов, то, по данным ВОЗ, во второй половине XX века ССЗ стали основной причиной смертности. В 1996 г. в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и, по прогнозам экспертов, к 2020 г. эта цифра может достичь 25 миллионов.
В основе первичной и вторичной профилактики ССЗ лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска ССЗ: низкую физическую активность, ожирение, липидные нарушения, повышенное артериальное давление (АД), курение. Повышенные уровни атерогенных липидов таких как, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицериды (ТГ), а также низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в плазме крови, являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. Вместе с тем, эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность в популяции хронических форм сердечной недостаточности (СН) ишемической этиологии неуклонно возрастает. По данным Российского общества специалистов по СН в России зарегистрировано не менее 6 млн. больных СН и ежегодно добавляется около 0,5 млн. новых случаев. В подавляющем большинстве случаев (60-70%) причиной развития сим-птомной СН является перенесенный инфаркт миокарда (ИМ). Это обусловлено и увеличением в популяции лиц пожилого возраста, повышением эффективности лечения хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) и острого ИМ, более широким использованием современных методов коронарной рева-скуляризации и тромболитической терапии, что в конечном итоге сказывается на увеличении продолжительности жизни этих больных. В старших возрастных группах в основе развития СН, наряду с ИБС, важнейшую роль приобретает артериальная гипертензия (АГ), являющаяся главным «поставщиком» случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохраненной систолической функцией миокарда левого желудочка (ЛЖ).
Одной из важнейших причин хронических форм СН следует признать сахарный диабет (СД) 2 типа, который вместе с АГ определяет все возрастающее количество пациентов. Высокий риск сосудистых осложнений при СД 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить его к эквивалентам ССЗ. Несмотря на большие достижения в медикаментозном лечении и профилактике хронических форм СН, прогноз в отдельных группах больных ИБО (прежде всего у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, у лиц
с сопутствующими АГ, СД 2 типа, некорригированной гиперлипидемией) остается весьма неблагоприятным. Патоморфологической основой СН yt этих пациентов чаще всего является .ишемическая дисфункция сердца, постинфарктное ремоделирование ЛЖ. В последние 15-20 лет медикаментозная терапия хронических форм СН подверглась значительным изменениям. Современная нейро-гормональная концепция патогенеза ХСН предполагает сочетание множественных метаболических, молекулярно-биологических механизмов, воздействие цитокиновых сигналов, а также сигналов механического растяжения структур сердца, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессиро-ванию дисфункции миокарда, патологической гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток. Подавление нейрогормональной активации с использованием фармакологических классов препаратов, таких как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), показало существенную эффективность в снижении смертности, уменьшении частоты госпитализаций и улучшении качества жизни.
В последнее десятилетие получает все более широкое клиническое применение относительно новый перспективный класс фармакологических средств - блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), которые наряду с антигипер-тензивным действием обладают кардиопротективным влиянием, благоприятным профилем переносимости и метаболической нейтральностью. Согласно результатам одного из наиболее значимых исследований Losartan Intervention For F.ndpoint reduction in hypertension study (LIFE) БРА на сегодняшний день являются высокоэффективным классом препаратов, применение которых улучшает прогноз выживаемости при контроле факторов риска, прежде всего при АГ. В многочисленных исследованиях показано, что частота осложнений и отдаленный прогноз у больных с осложненными формами ИБС во многом зависят от вовлеченности в патологический процесс органов-мишеней. Особенностью фармакодинамики препаратов этого класса, является их способность не только подавлять активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС), но и обладать симпатолитическим эффектом, оказывать положительное влияние на негемо-динамические детерминанты регресса гипертрофии ЛЖ и ремоделирования миокарда. Кроме того, это стимуляция АТ2-рецепторов с такими положительными эффектами, как вазодилатация, ингибирование избыточной тканевой пролиферации путем стимуляции синтеза оксида азота и брадикинина. Тем не менее, многие вопросы использования БРА (в частности валсартана и телми-сартана) для коррекции ишемической дисфункции ЛЖ, улучшения метаболических показателей, в особенности у больных с осложненными формами ИБС (перенесших ИМ и подвергшихся хирургической или эндоваскулярной рева-скуляризации); остаются в настоящее время недостаточно изученными. Остает-
ся неясным, каково влияние БРА на регресс нарушений внутрисердечной гемодинамики и диастолической дисфункции ЛЖ, какова их роль в патогенезе постинфарктного ремоделирования ЛЖ и хронических форм СН.
Важным аспектом, оценки кардиопротективных влияний того или иного вазодилататора, в особенности у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, является его действие на состояние функции эндотелия, по современным представлениям одного из важнейших патофизиологических механизмов регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы. 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани, среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация этой регуляторной системы является непременным атрибутом эндоте-лиальной дисфункции. Имеются клинические данные об улучшении функционального состояния эндотелия на фоне терапии, в частности, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ. При этом фактически отсутствуют сообщения о влиянии БРА на патофизиологию сосудистой стенки. Внедрение в клиническую практику неинвазивных ультразвуковых методик высокого разрешения для оценки состояния функции эндотелия в плечевой артерии открыло новые возможности в изучении изменений кровообращения сердца на фоне проводимой терапии.
Таким образом, комплексное изучение влияния БРА на факторы индивидуального сердечно-сосудистого риска с разработкой научно обоснованных рекомендаций у пациентов с осложненными формами ИБС, перенесших ИМ и подвергшихся оперативной реваскуляризации миокарда в настоящее время представляется весьма актуальным и значимым.
Цель исследования - В рамках сравнительного, открытого проспективного 3 - месячного исследования изучить клиническую эффективность различных медикаментозных подходов, основанных на фармакологической блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда и ранее подвергшихся коронарной реваскуляризации, страдающих артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, с учетом состояния сократительной способности левого желудочка.
Задачи исследования:
У пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда с последующей реваскуляризацией, в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, рандомизированных на три группы в зависимости от особенностей комбинированной терапии (включающей валсартан или телмисартан, а также включающей фозиноприл) исходно и на фоне лечения изучить:
-
Показатели системной гемодинамики оцененной посредством суточного монитррирования артериального давления.
-
Структурно-функциональные показатели сердца с оценкой диастоли-ческих нарушений посредством эхокардиографии.
-
Функциональное состояние микроциркуляции посредством лазерной допплеровской флоуметрии.
-
Показатели липидного, углеводного обменов с оценкой степени инс-лулинорезистентности.
-
Переносимость физических нагрузок посредством велоэргометрии, качество жизни и его динамику в трех группах.
Научная новизна. Впервые у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда и подвергшихся ранее коронарной реваскуляри-зации, страдающих артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, выполнена комплексная оценка системной и внутрисердечной гемодинамики, микроциркуляции и метаболических показателей. Также впервые у больных максимально высокого кардиоваскулярного риска указанной категории осуществлена сравнительная оценка клинической эффективности фармакологической блокады звеньев ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с использованием, различных препаратов. Установлено, что выбранные для сравнения блока-торы ангиотензиновых рецепторов валсартан и телмисартан обладают достаточным антигипертензивным эффектом, в одинаковой степени улучшают нарушенную диастолическую фуігкцию ЛЖ, оказывают позитивное влияние на микроциркуляцию, липидный и углеводный обмены, но телмисартан имеет явные преимущества в отношении улучшения нарушенний суточного ритма артериального давления, улучшения функционального состояния микроциркуляции и снижения степени инсулинорезистентности у этой категории больных.
Практическая значимость. Установленные маркеры нарушения системной и внутрисердечной гемодинамики, микроциркуляции, обмена липидов, углеводов у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда и подвергшихся ранее коронарной реваскуляризации, в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа позволяют оптимизировать подходы к вторичной профилактике кардиоваскулярных осложнений и дифференцированно подойти к выбору оптимальной фармакологической терапии с использованием средств селективного блокирования конечных звеньев ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Больные с ишемической болезнью сердца, перенесшие инфаркт миокарда с последующей реваскуляризацией, в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, представляют собой категорию лиц с
весьма неблагоприятным в прогностическом отношении профилем нарушений суточных колебаний артериального давления, структурно-функциональным состоянием миокарда, расстройствами микроциркуляции, липидногр обмена, ин-сулинорезистентностью, низким качеством жизни, применение у которых комплексной терапии с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов валсартана или телмисартана а также ингибитора ангиотензин-превращающего фермента фозиноприла обеспечивает эффективный контроль артериальной ги-пертензии на протяжении суток, улучшает суточный профиль артериального давления, положительно влияет на нарушенную диастолическую функцию левого желудочка, функциональное состояние микроциркуляции, показатели ли-пидного и углеводного обменов, повышает переносимость физических нагрузок и качество жизни.
-
Фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с применением блокатора ангиотензиновых рецепторов телмисартана обеспечивает наиболее эффективный 24-часовой контроль артериальной гипер-тензии, улучшает нарушенный суточный профиль артериального давления, более достоверно улучшает нарушенную диастолическую функцию левого желудочка по сравнению с комбинированной терапией с применением блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана или ингибитора ангиотензин-превращающего фермента фозиноприла.
-
При сравнении медикаментозных подходов комплексной терапии с применением блокаторов ангиотензиновых рецепторов телмисартана или валсартана а также терапии с применением ингибитора ангиотензин-превращающего фермента фозиноприла, терапия телмисартаном эффективнее улучшает показатели функционапьного состояния микроциркуляции, снижает инсулинорезистентность и не оказывает отрицательного влияния на показатели метаболизма.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на
Итоговой научно-практической конференции профессорско-
преподавательского состава Томского военно-медицинского института (Томск, 2008 г.), IX ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008 г.), XII всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы сердечно-сосудистой хирургии и кардиологии» (Москва, 2008 г.), Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, 2009 г.), VIII Юбилейной Российской конференции с международным участием посвященной 40-летию кардиологической реабилитации «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, среди которых 4 статьи в изданиях рекомендованных ВАК.
Внедрения. Полученные результаты и практические рекомендации внедрены и используются в учебной, научной и лечебно-диагностической работе, 1 кафедры терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, отделения сердечной недостаточности НИИ кардиологии СО РАМН г.Томск.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 160 стр., состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 34 таблицами. Библиографический указатель содержит 181 наименований, из них 68 отечественных и ИЗ иностранных авторов.
