Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Объекты, материалы и методы исследования 28
Глава 3. Характеристика идиопатического нарушения носового дыхания у беременных 36
3.1. Клиническая характеристика назальной обструкции идиопатического генеза у беременных 36
3.2. Особенности мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки полости носа у беременных 47
3.3. Качество жизни женщин с идиопатическим нарушением носового дыхания 50
Глава 4. Особенности гормонального фона пациенток с идиопатической назальной обструкцией 54
Глава 5. Структурная реорганизация слизистой оболочки дыхательной области носа в различные сроки гестации 59
Глава 6. Лечебная тактика у пациенток с идиопатическим нарушением носового дыхания 70
6.2. Морфологическое обоснование эффективности применения комплекса «Долфин» в терапии ринита беременных 78
Заключение 87
Выводы 99
Практические рекомендации 100
Список литературы 101
- Клиническая характеристика назальной обструкции идиопатического генеза у беременных
- Особенности гормонального фона пациенток с идиопатической назальной обструкцией
- Структурная реорганизация слизистой оболочки дыхательной области носа в различные сроки гестации
- Морфологическое обоснование эффективности применения комплекса «Долфин» в терапии ринита беременных
Клиническая характеристика назальной обструкции идиопатического генеза у беременных
Идиопатическое нарушение носового дыхания у беременных активно изучается сравнительно недавно.
Гормональный ринит, вазомоторный ринит при беременности, ринит беременных, идиопатическое нарушение носового дыхания в период беременности по сути являются синонимами, отражающими в клинике симптом назальной обструкции при беременности, полностью исчезающий после родов.
По литературным данным частота ринита беременных в популяции в среднем составляет около 20% [130, 152, 219].
Нами было обследовано 80 беременных женщины, начиная с 7 недельного срока гестации, возрастная категория которых до 20 лет составила 20 человек, от 20 до 30 лет – 44 пациентки и старше 30 лет – 16 беременных. Первобеременные составили 52%, повторнородящие 48% наблюдений. По характеру труда: 32% женщин трудились на промышленных предприятиях города, в социальной сфере - 40%, временно безработных было 28% наблюдаемых. Все обследуемые женщины были проконсультированы акушер-гинекологом с целью исключения преэклампсии и эклампсии, а так же неврологом, терапевтом и психологом для исключения сопутствующей патологии, влияющей на состояние и жалобы женщин.
Критериями включения пациенток в исследование явились:
- наличие беременности в I, II,или III триместрах гестации
- затруднение носового дыхания, связанное с беременностью и её развитием
- адекватное носовое дыхание для группы контроля
- отсутствие аллергической и воспалительной патологии носа и околоносовых пазух
- отсутствие искривления носовой перегородки и деформации носового клапана
- отсутствие патологии беременности в виде преэклампсии и эклампсии
Критерии исключения женщин из исследования:
- использование сосудосуживающих капель и развитие медикаментозного вазомоторного ринита
- аллергическая и воспалительная патология носа и околоносовых пазух
- искривление носовой перегородки и деформация носового клапана
- прерывание беременности
- развитие преэклампсии и эклампсии
- избыточная прибавка массы тела беременной женщины по мере увеличения срока гестации
Учитывая необходимость выполнения сравнительного анализа характера клинического течения заболевания и лабораторных показателей, отобранные беременные женщины были разделены на группы в зависимости от срока гестации.
Первую группу составили пациентки с заложенностью носа, при отсутствии признаков респираторной инфекции, аллергического ринита и другой патологии носа и ОНП. В зависимости от срока беременности пациентки первой группы были разделены на три подгруппы.
1А – пациентки в I триместре беременности с назальной обструкцией идиопатического генеза.
1Б – беременные во II триместре гестации с назальной обструкцией идиопатического генеза.
1В – женщины в III триместре беременности назальной обструкцией идиопатического генеза.
В нашем исследовании мы брали на учёт женщин c идиопатическим нарушением носового дыхания в I, II или III триместрах, в зависимости от срока появления жалоб и соответственно обращения к оториноларингологу.
При постановке на учёт вне зависимости от срока гестации пациентку исследовали по предложенному нами протоколу и наблюдали вплоть до родов с контролем в послеродовый период. Одна женщина могла принимать участие в исследовании несколько раз в I, II и III триместрах.
Из 80 женщин с идиопатическим нарушением носового дыхания 35 пациенток были обследованы в I триместре, составив 1А группу, во II триместре к исследованию были подключены 18 пациенток, 2 женщины были исключены из-за снижения мотивации и неявки на проводимые исследования. Таким образом, 1Б группа включила в себя 51 пациентку с идиопатическим нарушением носового дыхания. В III триместре беременности на учёт были поставлены ещё 20 беременных, 5 пациенток были исключены из-за возникновения медикаментозного вазомоторного ринита. Всего в 1В группе были обследованы 66 женщин (Таблица 3.1.1). повторных исследований в динамике нами были зарегистрированы 152 протокола.
Группу сравнения составили 30 здоровых беременных женщин с адекватным носовым дыханием, по 10 в каждой подгруппе. Пациентки были также распределены по 3 подгруппам в зависимости от срока беременности -2A (пациентки I триместра), 2Б (женщины во II триместре), 2В (беременные в III триместре соответственно).
При мониторинге беременных женщин и подбора групп для более детального изучения нами были осмотрены 330 пациенток с беременностью различного срока. Нарушение носового дыхания было установлено у 31% женщин в первом триместре беременности. Эндоскопически у данного контингента причинами назальной обструкции были: искривление носовой перегородки в 29% случаев, аллергический ринит у 31%, хронический синуит диагностирован у 14%, хронический ринит так же встречался у 14% женщин, идиопатический ринит беременных составлял 12% всех наблюдений.
Во втором триместре носовое дыхание было нарушено у 55% женщин. Искривление носовой перегородки отмечено у 28% обследуемых, аллергический ринит выявлен в 14% случаев, хронический синуит - в 22%, хронический ринит - у 16% наблюдавшихся, собственно идиопатическое нарушение носового дыхания составило 20%.
Жалобы на отсутствие адекватного носового дыхания в третьем триместре предъявляли 46% беременных женщин. Искривление носовой перегородки выявлено в 29% случаев. В одинаковом соотношении установлены аллергический ринит и хронический синуит – по 21% встречаемости и только у 14% - хронический ринит. Идиопатическое нарушение носового дыхания наблюдалось в 15% случаев (Рисунок 3.1.2).
Из осмотренных нами 330 беременных женщин в различные сроки гестации идиопатическое нарушение носового дыхания было диагностировано у 80 пациенток, таким образом, частота встречаемости данной патологии в общей популяции составила 24,2%.
Особенности гормонального фона пациенток с идиопатической назальной обструкцией
Проведено обследование гормонального фона 67 беременных женщин с идиопатическим нарушением носового дыхания, связанным с развитием беременности при отсутствии признаков респираторных инфекций и известных аллергических причин. Женщины с сопутствующей патологией, влияющей на функцию носового дыхания, из исследования исключались. Беременные женщины были разделены на подгруппы в зависимости от срока гестации. Было обследовано 15 женщин в I триместре (7-8 неделя), 25 пациенток во II (21-22 неделя) и 27 – в III (35-36 неделя). Группу контроля составили 30 здоровых беременных женщин без симптома назальной обструкции (по 10 пациенток в I, II и III триместрах соответственно).
У беременных определяли уровень эстрадиола в сыворотке крови методом твёрдофазного иммуноферментного анализа. Гормон эстрадиол был выбран для данного исследования ввиду возможности влияния на слизистую оболочку через эстрогеновые рецепторы, находящиеся в носовых раковинах [233].
Женщин с идиопатическим нарушением носового дыхания беспокоила заложенность носа, манифестирующая в различные сроки беременности, при отсутствии выраженных симптомов респираторных инфекций, известных аллергических причин и механических препятствий, мешающих адекватному носовому дыханию. Однако исключить возможные риносинуситы, также сопровождающиеся заложенностью носа, у беременных стандартными способами (рентгендиагностика, компьютерная томография) оказалось невозможным из-за негативного влияния данных методик на состояние плода.
При эндоскопическом осмотре полости носа у исследуемого контингента ринологическая картина была характерной для идиопатического нарушения носового дыхания. У беременных женщин с адекватным носовым дыханием слизистая оболочка полости носа была розовой, носовые раковины не увеличены. Носовые ходы свободные, чистые.
При определении уровня эстрадиола в сыворотке крови были получены следующие данные по сравнению с контролем (таблица 4.1).
В I триместре на 7-8 неделях в исследуемой группе уровень эстрадиола составил 6,58±0,93 пмоль/л, что в 2,4 раза выше по сравнению с контролем на том же сроке гестации (р 0,01). Во II триместре на 21-22 неделях уровень эстрадиола в сыворотке крови беременных женщин достиг уровня 41,53±3,68пмоль/л, что в 1,87 раз выше данных контрольной группы (р 0,01). Концентрация эстрадиола в сыворотке крови беременных женщин в контрольной группе соответствует общепринятым нормам концентрации эстрадиола по неделям гестации, предложенной Г.М. Савельевой (1992), и которые составляют на 7-8 неделе беременности 3,42-3,60 пмоль/л, 21-22 неделе беременности 26,10-32,00 пмоль/л и на 35-36 – 97,67-121,13 пмоль/л.
Индивидуальная карта беременной и родильницы №123 от 18.05.2011. Пациентка М., 22 года. Первая беременность 21-22 недели. Жалобы на заложенность носа, периодические головные боли с 7-8 недели беременности, постоянно пользуется сосудосуживающими каплями. Патологии беременности не выявлено. При эндоскопическом осмотре полости носа слизистая бледно-розовая, отёчна, нижние носовые раковины увеличены с признаками застоя, перегородка носа по средней линии, носовые ходы свободные, отделяемого нет. Уровень эстрадиола в крови 45,21 пмоль/л, что выше данных контрольной группы на том же сроке гестации в 1,5 раза.
Заключение: У больной идиопатическое нарушение носового дыхания. Рекомендован отказ от капель, орошение полости носа препаратом «Долфин». Носовое дыхание улучшилось через 2 недели применения препарата.
В III триместре на 35-36 неделях перед родами уровень исследуемого гормона составил 136,28±10,04 пмоль/л, что в свою очередь превышает параметры контрольной группы в 1,37 раз (р 0,05).
Индивидуальная карта беременной и родильницы №95 от 12.04.2011. Пациентка Б., 32 года. Вторая беременность 35-36 недель. Жалобы на заложенность носа, чувство нехватки воздуха, пользуется сосудосуживающими каплями, периодически применяет антибактериальный препарат «Биопарокс». Отмечает появление заложенности носа с 7-8 недели, при первой беременности – с 11-12 недели. Эндоскопически в полости носа: слизистая оболочка розовая, пастозна, нижние носовые раковины увеличены, с застойными явлениями. Перегородка носа по средней линии. Носовые ходы свободные, скудное серозно-слизистое отделяемое. Уровень эстрадиола в крови 139,27 пмоль/л, что выше уровня эстрадиола в контрольной группе в 1,27 раз. Заключение: У больной идиопатическое нарушение носового дыхания. Рекомендован отказ от капель, «Биопарокса», орошение полости носа «Долфин». После проведённого лечения заложенность носа уменьшилась, беспокоит лишь в ночные часы.
Концентрация эстрадиола в сыворотке крови у контрольных групп беременных женщин в I, II и III триместрах согласуется с литературными данными допустимых норм этого гормона по неделям беременности.
Индивидуальная карта беременной и родильницы №5 от 7.12.2010.
Пациетка С., 27 лет. Первая беременность 7-8 недель. Жалоб со стороны лор-органов не предъявляет. Носовое дыхание свободное. Слизистая полости носа розовая влажная. Носовые ходы свободные, чистые. Перегородка носа по средней линии. Нижние носовые раковины обычных размеров. Уровень эстрадиола в крови 2,76 пмоль/л. Заключение: Здорова.
У женщин с идиопатическим нарушением носового дыхания неоходимо определить концентрацию эстрадиола в сыворотке крови и при показаниях, превышающих норму по неделям гестации в 1,4 и более раз можно судить об идиопатическом нарушении носового дыхания при беременности. На данный факт получен патент «Способ диагностики идиопатического нарушения носового дыхания» №2556604 от 20.07.2012. Новизна нашего предложения заключается в том, что выявлена закономерность между назальной обструкцией и изменением гормонального фона, а именно уровнем эстрадиола.
Проведённое исследование показывает, что уровни эстрадиола в сыворотке крови достоверно выше у беременных женщин с идиопатическим нарушением носового дыхания по сравнению с беременными женщинами без такового симптома в 2,4 раза в I триместре, в 1,87 – во II и в 1,37 – в III триместре. Нами отмечена значительная разница между уровнями эстрадиола у женщин с нарушением дыхания в I и II триместрах и женщин в контрольных группах II и III триместров, не влияющая на заложенность носа. Возможно, это связано со сложным многофакторным механизмом гормональной регуляции физиологии беременной женщины, направленным на сохранение жизнедеятельности плода.
Таким образом, концентрация эстрадиола в сыворотке крови у женщин с идиопатическим нарушением носового дыхания в период беременности является диагностическим критерием данной нозологии. При превышении допустимых норм концентрации эстрадиола в сыворотке крови в 1,4 и более раз у женщин с назальной обструкцией мы можем судить о идиопатическом генезе данного состояния.
Достоверный диагноз идиопатического нарушения носового дыхания в период беременности позволит четко понимать причину данного состояния и подбирать безопасные методики для улучшения носового дыхания у женщин.
Идиопатический генез назальной обструкции предполагает систематические ирригационные процедуры полости носа, улучшающие носовое дыхание. Необходимо избегать ненужного применения ряда препаратов (антибиотиков, антигистаминных, деконгенсантов, интраназальных гормональных и антибактериальных препаратов), приём которых этиопатогенетически не обоснован и может оказать негативное влияние на течение беременности и развитие плода.
Структурная реорганизация слизистой оболочки дыхательной области носа в различные сроки гестации
Эпителиальный покров слизистой оболочки дыхательной области носа представляет многокомпонентный клеточный ансамбль, позволяющий ему адекватно выполнять, возлагаемые на него функции. Несмотря на длительность изучаемого вопроса, имеются лишь единичные морфологические исследования слизистой оболочки носа у беременных женщин в разные сроки гестации и при развивающемся у них рините беременных [233].
До настоящего времени нет представлений о структурно-временной динамике изменений пролиферативной активности эпителиальных клеток слизистой оболочки выстилки и желез дыхательной области носа при беременности, исследование которой, на наш взгляд, необходимо для раскрытия механизмов развития ринита беременных.
Среди источников литературы имеются лишь единичные морфологические исследования слизистой оболочки носа у беременных женщин в разные сроки гестации и при развивающемся у них рините беременных [233], которые подтвердили особенности структурно-функциональной реорганизации, предрасполагающие к нарушению носового дыхания при беременности.
Чтобы обосновать возможность развития идиопатического нарушения носового дыхания у беременных с точки зрения морфологии, мы определяли структурную реорганизацию слизистой оболочки дыхательной области носа в эксперименте на половозрелых крысах в разные сроки гестации. Животные для проведения эксперимента выбраны на основании того, что морфо-функциональная организация слизистой оболочки дыхательной области носа человека и крысы на протяжении онтогенеза аналогична [67].
Материалом для исследования служила слизистая оболочка носовой раковины 50 крыс-самок линии «Вистар» массой 180-200г. взятая на 7, 14, 19 сутки после подтвержденной беременности (по аналогии с I, II и III периодами гестации у женщин) и на 7 сутки после родов после их декапитации под нембуталовым наркозом.
Слизистую оболочку полости носа, полученную от экспериментальных животных фиксировали в 10% растворе формалина 1-2 суток и подвергали стандартной гистологической проводке с последующей заливкой парафином.
Окраска выполнялась гематоксилином Майера и эозином. Гликоген и нейтральные мукополисахариды были выявлены перйодат-Шифф-реакцией по методу Мак-Мануса-Хочкисса-Шабадаша, клетки диффузной эндокринной системы в слизистой носа - методом серебрения по Гримелиусу. Иммуногистохимические исследования выполнялись на парафиновых срезах с использованием моноклональных антител и системы визуализации фирмы «BioGenex» Super Sensytive Detection System (США). Для оценки пролиферативной активности выявлялась экспрессия маркёра Ki-67, для выявления готовности клеток к апоптозу – каспазо-3. Полученные препараты изучали методом световой и электронной микроскопии.
Морфологической особенностью строения сосудистой сети слизистой оболочки носа является система пещеристых венозных сплетений [83]. По сведениям этого автора начальные сосуды оттока-посткапиллярные венулы расположены в средней и глубокой слоях собственной пластинки слизистой и в межжелезистой зоне; в других участках слизистой преобладают кавернозные полости, по строению сходными с венами мышечного типа. Исследование относительной объемной плотности всех сосудов в слизистой оболочке дыхательной области носа показало увеличение их относительной объемной плотности в собственной пластинке слизистой во всех исследованных сроках гестации. Наиболее значимое увеличение этого показателя выявлено на 14 сутки гестации (Рисунок 5.1, 5.2).
Эти сведения объясняются и подтверждаются многочисленными исследованиями об увеличении объемов циркулирующей крови при беременности, как важный механизм адаптации [38, 69]. На сосудистую резистентность влияют и гормоны беременности. Так, хорионический гонадотропин, продуцируемый клетками трофобласта, оказывает вазодилатирующее действие на периферические сосуды, а прогестерон способствует снижению артериального давления [50].
К числу биологических медиаторов, продуцируемых плацентой и оказывающих вазодилатирующее воздействие на периферическую гемодинамику, относятся простогландины Е1 и Е2, синтез которых во время беременности возрастает [1].
Эпителий слизистой оболочки носа в физиологических условиях, имея большие потенциальные возможности к пролиферации (пул размножающихся клеток в виде базальных и вставочных) является медленно обновляющимся, продолжительность жизненного цикла реснитчатых клеток составляет 70,4+3.4 суток, бокаловидных клеток 60,3+2,5 суток [67].
Описанные впервые для других тканей Д.С. Саркисовым (1977), А.А. Заварзиным и А.Д. Харазовой (1982) явления восстановления на субклеточном уровне характерны и для реснитчатых клеток эпителиального барьера слизистой оболочки носа [25, 77]. Пролонгированное их функционирование дифференцированных клеток сопровождается активными процессами внутриклеточной регенерации, о чем свидетельствует обнаружение нами в реснитчатых клетках активных аутолитических процессов с образованием большого количества лизосом, аутофагосом, остаточных телец, свободных рибосом (Рисунок 5.3).
Наши иммуногистохимические исследования подтверждают факт повышения пролиферативной активности клеток желез носа во время беременности. В железах слизистой носа обнаруживается и усилении экспрессии Ki-67, маркера пролиферативной активности (Рисунок 5.6). Визуального утолщения слизистой оболочки носа, полипозных выростов в ней у беременных животных нами не обнаружено.
Морфологическое обоснование эффективности применения комплекса «Долфин» в терапии ринита беременных
Полученный нами в клинической практике положительный эффект применения комплекса «Долфин» при рините беременных поставил перед нами цель - выявить особенности морфофункциональной реорганизации слизистой оболочки носа в различные сроки гестации с применением этого комплекса и тем самым, структурно обосновать в эксперименте факт уменьшения назальной обструкции у беременных при его применении.
В продолжение экспериментальной работы слизистую носа исследовали у 50 экспериментальных крысах линии «Вистар» с датированным сроком беременности [19, 20] на 7, 14, 19 сутки (по аналогии с I, II и III периодами гестации) и через неделю после родов. Препарат «Долфин» использовался у беременных крыс путём закапывания в полость носа по 1-2 капли 1 раз в сутки, начиная с 5 суток гестации вплоть до родов. Контролем служили животные с аналогичными сроками гестации, в ходе которых не использовался «Долфин». В ходе эксперимента была выделена отдельная контрольная группа беременных крыс, у которых по аналогичной методике производилось закапывание в полость носа дистиллированной воды для исключения структурных изменений, связанных с реакцией слизистой оболочки на жидкость. Поскольку полость носа крысы чрезвычайно мала, то применённая нами методика закапывания препарата в объёме нескольких капель равносильна промыванию полости носа.
Использованы методы световой микроскопии, иммуногистохимии, морфометрии и статистические.
Исследование слизистой дыхательной области носа беременных крыс с 7-дневным сроком гестации показало отсутствие каких-либо отличий в структурной характеристике слизистой после двукратного промывания «Долфином» по сравнению с группой беременных крыс с этим же сроком гестации, получавших орошение полости носа дистиллированной водой.
Наиболее существенная структурная реорганизация слизистой оболочки выявлена после более продолжительного использования комплекса «Долфин» у беременных крыс с 14-дневным сроком гестации. У животных с 14-дневным сроком гестации без использования «Долфина» большая часть бокаловидных клеток переполнена ШИК-положительным материалом, то есть находятся в стадии накопления и депонирования секрета (Рисунок 6.2.4), изменяется соотношение между дифференцированными клетками эпителиального пласта в сторону увеличения бокаловидных клеток.
Кроме того, в контрольной группе увеличивается пролиферативная активность в покровном и железистом эпителии, о чем свидетельствует увеличение экспрессии Ki-67 среди вставочных клеток пласта и клеток желез (Рисунок 6.2.5, 6.2.6). У крыс с двухнедельным сроком гестации в собственной пластинке слизистой изменяется соотношение между относительной объемной плотностью соединительной ткани и относительной объемной плотностью сосудов, в сторону увеличения последней (Рисунок 6.2.7) .
У беременных крыс, которым с 5 суток гестации закапывали в нос препарат «Долфин» на 14 сутки в многорядном эпителии слизистой оболочки полости носа наблюдается умеренная секреторная активность бокаловидных клеток: половина из них переполнена ШИК-положительными гранулами – клетки находятся в стадии депонирования накопленного секрета, другая половина лишена слизистого секрета и находится в состоянии его выведения и синтеза (Рисунок 6.2.8).
Достоверно значимых отличий в пролиферативной активности клеток покрова и желез при использовании «Долфина» по сравнению с контролем не обнаруживается (Рисунок 6.2.5, 6.2.6).
В реснитчатых клетках при использовании «Долфина» увеличивается длина ресничек и толщина всего надцеллюлярного слоя, что может благоприятно сказываться на мукоцилиарном клиренсе. В собственной пластинке слизистой носа на 14 сутки гестации при использовании «Долфина» уменьшается относительная объёмная плотность сосудов по сравнению с группой беременных крыс не получавших препарата (Рисунок 6.2.7).
В железах слизистой оболочки носа крыс при использовании «Долфина» уменьшается экспрессия каспазы-3, выявляемую нами иммуногистохимически, что свидетельствует об уменьшении готовности клеток желёз к апоптозу.
На 19 сутки гестации при использовании «Долфина» сохраняется умеренная секреторная активность бокаловидных клеток, а у животных без промывания комплексом большая часть бокаловидных клеток лишены секреторных гранул, выявляемых ШИК-реакцией (Рисунок 6.2.10). Относительная объёмная плотность сосудов и соединительной ткани у животных, получавших «Долфин», недостоверно различна с показателями у группы контроля (Рисунок 6.2.9).
Это свидетельствует о том, что при использовании «Долфина» уже на поздних сроках беременности структура собственной пластинки слизистой соответствует своему исходному состоянию, тогда как без использования «Долфина» показатели достоверно отличаются от таковых группы контроля (р 0,05 ).
На 7 сутки после родов с использованием «Долфина» эпителий приобретает структуру контрольной крысы. 30% бокаловидных клеток находятся в состоянии накопления секрета, они переполнены ШИК-положительным материалом, 70% находятся в стадии синтеза и выведения.
У животных без использования «Долфина» на 7 сутки после родов-65% бокаловидных клеток переполнены секретом и находятся на стадии депонирования секрета, а 35% клеток лишена секрета. Соотношение относительной объёмной плотности сосудов и соединительной ткани при использовании «Долфина» у животных на 7 сутки после родов соответствует состоянию контрольных групп крыс, а без использования «Долфин» только приближается к показателям контрольной группы животных.