Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Ожирение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний 14
1.1.1. Эпидемиология ожирения 14
1.1.2.Методы оценки ожирения в клинической практике 15
1.2. Висцеральная жировая ткань как нейроэндокринный орган, определяющий сердечно-сосудистый риск 17
1.2.1. Парадокс ожирения .17
1.2.2. Адипокины и цитокины, синтезируемые висцеральной жировой тканью, и их роль в развитии сердечно-сосудистой патологии 19
1.3. Эпикардиальная жировая ткань .26
1.3.1. Анатомия эпикардиального жира и эндокринная функция 26
1.3.2. Методы оценки эпикардиального ожирения .27
1.3.3.Эпикардиальная жировая ткань и сердечно-сосудистый риск 28
1.4. Метаболические фенотипы ожирения 30
1.4.1. Классификация метаболических фенотипов ожирения .30
1.4.2. Причины формирования различных фенотипов ожирения 31
1.5. Лептинорезистентность и ее роль в формировании МТФО 34
1.5.1. Понятие лептинорезистентности (ЛР) и ее последствия .34
1.5.2. Физиологическая роль лептина и его рецепторов 34
1.5.3. Причины лептинорезистентности 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Характеристика групп исследования. Дизайн исследования 39
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клиническое обследование 44
2.2.2. Лабораторное обследование 45
2.2.3. Функциональные методы .47
2.2.4. Инструментальные методы .48
2.2.4.1. Определение толщины эпикардиальной жировой ткани с помощью
эхокардиографии 48
2.2.4.2. МСКТ КА 49
2.2.4.3. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий .49
2.2.5. Статистические методы анализа результатов .50
Глава 3. Результаты исследования 52
3.1. Характеристика кардиометаболического профиля пациентов МТФ и МЗФ ожирения 52
3.1.1.Сравнительная характеристика метаболических ФР в группах МЗФО и МТФО .52
3.1.2. Оценка ИР в группах МТФО и МЗФО 55
3.1.3. Оценка уровня адипокинов и грелина у пациентов МЗФО МТФО 56
3.2. Оценка лептинорезистентности в группах МТФО и МЗФО 57
3.2.1. Сравнительный анализ показателей ЛР в группах МТФО и МЗФО 58
3.2.2. Оценка взаимосвязи СЛИ с основными и дополнительными
метаболическими факторами риска в группах МТФО и МЗФО 60
3.2.3. Оценка влияния СЛИ как маркера ЛР на формирование ЭО .63
3.3. Оценка взаимосвязи лептинорезистентности с уровнем грелина .64
3.4. Оценка СЛИ как маркера ИР 65
3.4.1. Пороговое значение СЛИ для определения ИР .66
3.5. Оценка взаимосвязи эпикардиального ожирения по тЭЖТ, абдоминального
ожирения по величине ОТ и общего ожирения по ИМТ с разными
МФО 67
3.5.1. Оценка взаимосвязи эпикардиального и общего ожирения с основными и
дополнительными метаболическими факторами риска в группах МТФ и МЗФ
ожирения 68
3.5.2.Оценка взаимосвязи ОТ с основными и дополнительными метаболическими факторами риска в группах МТФ и МЗФ ожирения 71
Глава 4. Оценка субклинического атеросклероза в группах МТФО и МЗФО .74
4.1. Оценка поражения коронарных артерий в изучаемых группах 74
4.2. Оценка субклинического атеросклероза БЦА в группах МТФ и МЗФ ожирения .78
Заключение .82
Выводы 94
Практические рекомендации .96
Список сокращений .97
Список литературы
- Висцеральная жировая ткань как нейроэндокринный орган, определяющий сердечно-сосудистый риск
- Клиническое обследование
- Оценка уровня адипокинов и грелина у пациентов МЗФО МТФО
- Оценка субклинического атеросклероза БЦА в группах МТФ и МЗФ ожирения
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время болезни системы кровообращения (БСК) являются ведущей причиной смерти во всем мире. Доля умерших от БСК в структуре смертности населения от всех причин в Российской Федерации составляет 55,9%, в станах Европы – 47% (Чазова И.Е. и соавт., 2014). По данным исследования ЭССЕ-РФ с 2000 по 2012 г. показатель сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) вырос на 55% и составил 2663 случая на 100 тыс. чел. населения (Шабунова А.А. и соавт., 2015).
Ожирение является одним из основных факторов риска (ФР) CCЗ (Swinburn B.A. et al., 2011). Однако появляется все больше исследований, по результатам которых у пациентов, имеющих общее ожирение, риск сердечнососудистых событий ниже, чем у пациентов с нормальным весом (Primeau V. et al., 2011). Данное явление называют «парадоксом ожирения».
Для более точной оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) выделяют различные
фенотипы ожирения. Наибольший интерес представляют метаболически здоровый и
метаболически тучный фенотипы ожирения (МЗФО и МТФО). МЗФО характеризуется
наличием общего ожирения (ИМТ30 кг/м2, для европейской популяции) и отсутствием
висцерального ожирения (ВО) и связанных с ним метаболических нарушений, таких как
дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность (ИР), сахарный
диабет 2 типа (СД 2 типа) (Boonchaya-anant P. et al., 2014; Chen Y. et al., 2016). ВО
обычно оценивается по величине окружности талии (ОТ). По данным
эпидемиологических исследований от 10 до 30% мирового населения имеют МЗФО (van Vliet-Ostaptchouk et al., 2014; Kantartzis K. et al., 2011; Pajunen P. et al., 2011; Geetha L. et al., 2011). При МТФО отсутствует общее ожирение по индексу массы тела (ИМТ), но имеются признаки ВО и, соответственно, метаболических нарушений. Для оценки наличия метаболических нарушений наиболее часто используют критерии Adult Treatment Panel III (АТР-III) (Zhao Li et al., 2016). МТФО определяется при наличии 2-х и более критериев АТР-III (Mart.nez-Larrad M.T. et al., 2014; Wildman R.P. et al., 2008).
Причины формирования МТФО или МЗФО остаются до конца не изученными. Имеются данные о влиянии алкоголя, курения, низкой физической активности на формирование МТФО (Velho S. et al., 2010; Wildman R.P. et al., 2008). По результатам небольшого количества исследований выявлено, что депонирование жира в
висцеральных жировых депо и формирование МТФО обусловлено генетически (Pataky Z. et al., 2010; Kunnas T. et al., 2009; Peeters A.V. et al., 2008).
Таким образом, по результатам многочисленных исследований общее ожирение не определяет ССР. Изучение причин формирования различных фенотипов ожирения является актуальной задачей, решение которой может помочь более точно прогнозировать ССР и назначать ранние профилактические мероприятия в группах риска.
Степень научной разработанности темы исследования
В настоящее время изучено, что оценка ССР на основании наличия общего ожирения не является точной, так как при расчете ИМТ не учитывается соотношение между жировой, мышечной, костной тканью (De Lorenzo A. et al., 2013). Окружность талии (ОТ), которая считается маркером абдоминального висцерального ожирения (АО), также не является точным предиктором ССР, так как позволяет оценить количество не только висцерального, но и подкожного жира в зоне измерения (De Lorenzo A. et al., 2016).
Для более точной оценки кардиометаболического риска, связанного с ожирением, предлагается выделять различные фенотипы ожирения. Наиболее часто выделяют МЗФО и МТФО (Seo M.H. et al., 2014; De Lorenzo A. et al., 2006). Деление на метаболические фенотипы ожирения (МФО) в большинстве современных исследований основано на наличии или отсутствии общего ожирения по ИМТ и присутствии или отсутствии метаболических нарушений по критериям АТР-III. При наличии 2-х и более метаболических ФР по критериям ATP-III диагностируется метаболически тучный фенотип et al., 2016; Karelis A.D. et al., 2004).
По результатам современных исследований одной из основных причин
формирования МТФО является преобладание висцерального жира (ВЖ), которым
синтезируются ряд нейрогуморальных факторов, таких как адипокины,
провоспалительные цитокины, многочисленные белки, ферменты, управляющие метаболизмом липидов, адгезивные молекулы (ICAM-1) и другие факторы, участвующие в процессах воспаления, тромбообразования, атерогенеза, ИР et al., 2016; Du T. et al., 2015; Fu-Zong Wu et al., 2016).
Механизмы, приводящие к формированию гормонально активного висцерального
или инертного подкожного ожирения, остаются до конца не изученными.
Высказываются предположения о влиянии генетических факторов, образа жизни на
формирование МФО. Изучается влияние лептинорезистентности (ЛР) на депонирование
жира в висцеральных жировых депо и формирование МТФО (Friedman J. et al., 2016). По
результатам исследований выявлено, что нарушение чувствительности рецепторов или
дефицит рецепторов к лептину в гипоталамусе ведет к ЛР и прогрессированию ВО,
однако данные исследования имеют ограничения, так как в основном проведены на
животных (Morabito M.V. et al., 2017; Ottaway N. et al., 2015; Yu Y.H. et al., 2015). В
настоящее время в клинической практике предлагается использовать свободный
лептиновый индекс (СЛИ), вычисленный как отношение сывороточного лептина (СЛ) к
уровню растворимых рецепторов к лептину (РРЛ), для оценки ЛР. В результате научных
исследований была выявлена положительная взаимосвязь между СЛИ,
кардиометаболическими факторами риска и ВО, но полученные результаты ограничены небольшим количеством исследований ( et al., 2013; et al., 2006).
Для оценки количества ВЖ и его взаимосвязи с сердечно-сосудистыми ФР наиболее часто используют ВЖ интраабдоминальной области, измеренный методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Sara E. et al., 2008; Liu J. et al., 2011; Katzmarzyk P.T. et al., 2010). Однако данная методика является дорогостоящей и не может широко применяться в клинической практике.
В настоящее время активно изучается взаимосвязь эпикардиального ожирения (ЭО), разновидности ВО, с кардиометаболическими ФР. Методика измерения толщины эпикардиальной жировой ткани (тЭЖТ) методом эхокардиографии (ЭхоКГ), предложенная Iacobellis et al., является достаточно точной, простой и доступной в клинической практике (Iacobellis G. et al., 2003; Erolu S., 2015). По результатам ранее проведенных исследований было установлено, что тЭЖТ 7,6 мм являлась значимым предиктором атеросклероза коронарных артерий (КА) (Jeong J.W. et al., 2007; Чумакова Г.А. и соавт., 2013). В ряде работ выявлена взаимосвязь тЭЖТ с компонентами метаболического синдрома (МС) (Iacobellis G. et al., 2008; Чумакова Г.А. и соавт., 2012). В другом исследовании тЭЖТ значимо положительно коррелировала с артериальной гипертензией (АГ) (Erolu S. et al., 2013). Также была найдена положительная взаимосвязь между ИР и ЭО (Iacobellis G. et al., 2005).
Таким образом, существующие в настоящее время критерии ожирения (ИМТ, ОТ)
не могут достоверно прогнозировать ССР. Для оценки ССР предлагается выделять
различные фенотипы ожирения. Деление на фенотипы ожирения основано на наличии
либо отсутствии кардиометаболических нарушений. Основной причиной формирования
МТФО является преобладание ВЖ над подкожным. Механизмы, приводящие к
преобладанию того или иного вида ожирения, до конца не изучены. По результатам
исследований установлена взаимосвязь ЭО, разновидности ВО, с
кардиометаболическими ФР. Деление на метаболические фенотипы ожирения (МФО) на
основании наличия ЭО и изучение кардиометаболических ФР в выделенных группах
ранее не проводилось. Крайне мало данных о роли лептинорезистентности в
формировании МФО, отсутствуют общепринятые критерии лептинорезистентности.
Цель исследования
Изучить особенности кардиометаболических факторов риска у мужчин с разными
метаболическими фенотипами ожирения и их взаимосвязь с лептинорезистентностью.
Задачи исследования
-
Изучить особенности липидного и адипокинового статуса у мужчин с разными МФО.
-
Изучить показатели инсулинорезистентности при разных МФО
-
Изучить особенности лептинорезистентности при разных МФО и разработать ее критерии.
-
Оценить прогностическую значимость свободного лептинового индекса (СЛИ), как маркера ЛР, в формировании инсулинорезистентности (ИР) в группах с различными МФО.
-
Оценить взаимосвязь эпикардиального ожирения по тЭЖТ, абдоминального ожирения по величине ОТ и общего ожирения по ИМТ с разными МФО.
-
Изучить риск развития субклинического атеросклероза в группах с разными МФО.
Научная новизна
-
Впервые было проведено выделение МФО в зависимости от наличия ЭО и проведена комплексная оценка метаболического (липидного, адипокинового) статуса в выделенных группах.
-
Выявлена взаимосвязь ЛР с формированием МТФО. Установлено, что СЛИ может служить ранним маркером инсулинорезистентности (ИР).
Впервые предложены пороговое значение СЛИ как критерия
лептинорезистентности и соответствующий ему уровень эпикардиального ожирения.
3. Установлено значимое различие риска развития мультифокального
субклинического атеросклероза в группах МТФО и МЗФО. Установлены
пороговые значения тЭЖТ в развитии мультифокального атеросклероза.
Теоретическая значимость
Получены данные о том, что ЭО, как разновидность ВО, может являться определяющим фактором риска формирования МТФО. Установлено, что оценка кардиометаболических ФР на основании МФО является более точной, чем с помощью традиционно используемых ОТ, ИМТ. Установлено значимое влияние ЛР на формирование ЭО и развитие ИР. Подробно изучены кардиометаболические ФР в группах с разными МФО.
Практическая значимость
-
При оценке ССР у пациентов с АГ без других установленных ССЗ и СД 2 типа наряду с традиционными ФР необходимо проводить измерение тЭЖТ, вносящей важный вклад в формирование кардиометаболических нарушений.
-
У пациентов с МТФО с тЭЖТ7 мм помимо оценки нарушений липидного, углеводного обмена необходимо определять СЛИ, лабораторный маркер ЛР, в связи с более ранней предикторной значимостью данного показателя в отношении развития нарушений толерантности к глюкозе (НТГ), чем наиболее часто используемый индекс HOMA-IR.
3. При наличии МТФО с тЭЖТ7 мм необходимо проводить выявление субклинического атеросклероза КА и атеросклероза других локализаций. ТЭЖТ9,75 мм является значимым предиктором гемодинамически значимых стенозов КА, поэтому такие пациенты нуждаются в дополнительных обследованиях.
Методология и методы исследования
В методологической основе диссертационного исследования лежат научные
труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения метаболических
фенотипов ожирения. С учетом установленной цели и для решения поставленных задач
проведено клиническое, инструментальное, лабораторное обследование 216 пациентов с
АГ КГБУЗ «Алтайского краевого кардиологического диспансера». Полученные в
исследовании результаты подвергались статистическому анализу современными адекватными методами.
Положения, выносимые на защиту
-
Группы с различными фенотипами ожирения по величинам ИМТ и тЭЖТ имеют значимые различия метаболического статуса по уровням липидов, грелина, адипокинов.
-
Группы с различными фенотипами ожирения имеют значимые различия
по уровню СЛИ как показателю лептинорезистентности. Установлена взаимосвязь лептинорезистентности по уровню СЛИ и инсулинорезистентности по индексу HOMA-IR. Установлено значение СЛИ при патологическом ЭО с тЭЖТ 7 мм. Установлено пороговое значение СЛИ, являющееся маркером ИР, которое можно считать критерием лептинорезистентности в отсутствии общепринятых.
3. Толщина ЭЖТ 7 мм как показатель висцерального ожирения является значимым
критерием МТФО в отличие от традиционного определения висцерального ожирения
по ОТ. В группе МТФО установлена значимая положительная корреляционная
взаимосвязь тЭЖТ с показателями обмена липидов, инсулина, лептина, грелина.
Значимой корреляционной взаимосвязи ОТ с метаболическими факторами риска как
в группе МТФО, как и в группе МЗФО не установлено.
4. МТФО по сравнению с МЗФО значимо чаще приводит к развитию мультифокального атеросклероза, а значительное увеличение тЭЖТ может быть предиктором наличия гемодинамически значимых стенозов КА.
Апробация диссертации
Результаты исследования доложены и обсуждены на I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (Барнаул, 2012); на II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов Алтайского государственного медицинского университета (АГМУ) (Барнаул, 2012); на 81-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (81st EAS Congress) (Франция, 2013); на XIV Всероссийской научно-технической конференции «Интеллектуальный «Интеллектуальный потенциал ученых России», посвященной 60-летию АГМУ (Барнаул, 2014); на 83-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (83st EAS Congress) (Шотландия, 2015); на 3-м Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2015); на IV Съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Трансляционная кардиология – путь к прогрессу!» (Томск, 2015); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015); на 4-м Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Санкт-Петербург, 2016); на I Итоговой конференции Научного общества молодых ученых, инноваторов и студентов (Барнаул, 2016); на 5-м Международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Москва, 2017; на 12-ом Международном конгрессе «Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и атеросклероз» (MSDA 2017), Санкт-Петербург, 2017; на Всероссийской кардиологической конференции «Традиции и инновации в кардиологии» (Красноярск, 2017).
Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании по внутренним болезням ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» (г. Барнаул).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской
помощи больным Алтайского краевого кардиологического диспансера (г.
Барнаул), а также в учебный процесс лечебного факультета и факультета
усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского
университета.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 9 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК.
Личный вклад
Личный вклад автора заключается в проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, курации пациентов на протяжении всего исследования, заполнении медицинской документации, сборе и систематизации первичных клинических материалов, выполнении статистической обработки с интерпретацией результатов и их обсуждением, написании диссертации.
Объем и структура диссертации
Висцеральная жировая ткань как нейроэндокринный орган, определяющий сердечно-сосудистый риск
Ожирение является корригируемым ФР, поэтому его ранняя диагностика является важной задачей современной медицины.
В настоящее время для оценки общего ожирения в клинической практике используют показатель ИМТ, вычисляемый как отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м2) (ВОЗ). При ИМТ 30 кг/м2 диагностируется ожирение. Однако при оценке ожирения по ИМТ наряду с жировой тканью учитывается количество мышечной ткани, что может затруднять диагностику и оценку риска [252]. Роль общего ожирения как фактора ССР доказана во многих исследованиях [178]. Но в современных научных работах приведены данные о том, что у пациентов с ожирением наблюдается меньший риск сердечнососудистой и общей смерти по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ («парадокс ожирения»), что еще раз ставит под сомнение определение ССР по ИМТ [262].
Известно, что именно ВО, обладающее эндокринной активностью за счет синтеза биологически активных веществ (БАВ), участвующих в воспалении, атерогенезе, тромбообразовании, определяет CCР [71]. Висцеральная жировая ткань хорошо кровоснабжается и иннервируется, поэтому БАВ, продуцируемые адипоцитами ВЖ, легко проникают в кровоток и оказывают системное действие [18]. Для оценки ВО чаще всего используют интраабдоминальный жир: брыжейки, межпетельного пространства, большого и малого сальников [150]. Наиболее точным методом оценки ВО является компьютерная томография (КТ) или МРТ [152]. КТ оценивает изображение в поперечном сечении, которое в последующем дает представление об общем количестве висцерального жира. Как правило, используется единичный срез в межпозвоночной зоне L4 – L5 [221]. КТ широко не применяется в клинической практике в связи с высокой стоимостью. В настоящее время для оценки ВО в клинической практике используют измерение ОТ, так как ОТ коррелирует с показателем объема ВЖ, диагностированного с помощью КТ [198]. По результатам многочисленных эпидемиологических исследований была выявлена значимая взаимосвязь ОТ с ИР, дислипидемией и их осложнениями: СД 2 типа, ишемической болезнью сердца (ИБС) [61, 246, 32]. В Великобритании в 90-х годах проведено несколько исследований, показавших, что увеличение ОТ от 90 до 100 см сопровождается нарушением углеводного, липидного обмена и повышением АД. На основании данных исследований в 1998 году Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) было предложено использовать ОТ у мужчин свыше 102 см, у женщин – свыше 88 см в качестве критерия АО. В 2005 году Международная Федерация Диабета (IDF) предложила ужесточить критерии АО о величине ОТ для мужчин от 94 см, для женщин – от 80 cм. Такие же критерии приняты Всероссийским научным обществом кардиологов (ВНОК) в 2007 году. Но в 2013 году в рекомендациях Европейского общества кардиологов по АГ вновь вернулись к критериям АО, предложенным ВОЗ [81]. Существует несколько анатомических ориентиров для измерения ОТ. Наиболее часто в качестве анатомического ориентира используют середину расстояния между нижним ребром и подвздошным бугром, так как измерение ОТ в данной области показало значимую взаимосвязь с ССР [263, 134, 113].
Несмотря на высокую прогностическую значимость ОТ в отношении ССР, все чаще публикуются научные исследования, в которых у пациентов с абдоминальным ожирением (при ОТ 94 см) сохранен нормальный метаболический профиль [149] . Возможно, полученные результаты связаны с неточностью измерения ОТ, так как данный показатель значимо зависит от положения пациента при измерении, приема пищи, акта дыхания и конституциональных особенностей. Кроме того, при измерении ОТ учитывается не только количество висцерального жира, но и толщина инертной подкожной жировой ткани поясничной области, передней брюшной стенки, забрюшинного пространства, не обладающей метаболической активностью, что приводит к гипердиагностике висцерального ожирения и ССР.
Индекс ОТ/ОБ используется для косвенной оценки абдоминального ожирения (АО). Окружность бедер (ОБ) измеряется на уровне лобкового симфиза большого вертела. Индекс ОТ/ОБ, превышающий единицу у мужчин и 0,8 – у женщин, расценивается как показатель АО и вероятной ИР [5]. В результате исследований было выявлено, что при повышении отношения ОТ/ОБ на 0,01 наблюдалось увеличение риска ССЗ на 5 % [65]. Несмотря на простоту определения показателя, индекс ОТ/ОБ не может быть использован для диагностики висцерального ожирения, т.к. отражает только относительное преобладание АО. Кроме того, измерение ОБ, также как ОТ, является нестандартизованным.
Известно, что ожирение является мощным фактором кардиоваскулярного риска. Однако в настоящее время публикуются данные о том, что в отдельных ситуациях избыточный вес или ожирение, определяемые по ИМТ, уменьшают сердечно-сосудистый и общий риск смерти. Данное явление называют «парадоксом ожирения». В 2012 г. M.R. Carnethon et al. публикуют результаты исследования, свидетельствующие о более высоком риске смертности среди больных СД 2 типа с нормальным весом по сравнению с избыточным весом и ожирением [49]. Еще одно крупное исследование проведено на Тайване. В исследование были включены 89056 больных с СД 2 типа. Выявлена обратная зависимость между величиной ИМТ и смертностью от всех причин [236]. В метаанализе K.M. Flegal et al. показано, что отдаленная выживаемость среди пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени (ИМТ 30–34,9 кг/м2) лучше, чем среди пациентов с нормальным ИМТ, в то время как среди пациентов с ИМТ 35 кг/м2 риск преждевременной смерти возрастал почти на 30% [86]. В исследовании AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) выявлено, что общая смертность и смертность от ССЗ была ниже среди пациентов с избыточной массой тела и ожирением, чем среди пациентов с нормальной массой тела [28]. Анализ регистра New York State Angioplasty Registry, включающий 95 435 пациентов после чрезкожного коронарного вмешательства (ЧКВ), выявил более низкий процент major adverse cardiac events (MACE) в течение 1 года наблюдения у пациентов с ИМТ 30 – 34,9 кг/м2 и ИМТ 35 – 39,9 кг/м2, чем у пациентов с нормальным весом. С другой стороны, в этом исследовании в экстремальных группах с ИМТ 18,5 кг/м2 и ИМТ 40кг/м2 были самые высокие показатели смертности от сердечнососудистых осложнений (ССО) [166]. В нескольких работах установлено значимое влияние висцерального, а не общего ожирения, на развитие липотоксического повреждения миокарда и следующих за ним нарушений ритма сердца [16, 250, 131].
Большое количество работ посвящено «парадоксу ожирения» у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) разных рас, пола, возраста, с наличием или отсутствием сопутствующих заболеваний [92, 55]. Анализ 10 эпидемиологических исследований показал, что у пациентов с ожирением (при ИМТ 30 кг/м2) риск сердечно-сосудистой и общей смерти был ниже, чем у пациентов, имеющих нормальную массу тела. Но при ИМТ более 40 кг/м2 наблюдалось увеличение ССР. Также в данных исследованиях сравнивались пациенты с наличием и отсутствием абдоминального ожирения, определенного путем измерения ОТ. В результате анализа было выявлено, что при наличии АО риск от всех причин смерти был ниже, чем при отсутствии АО [178]. В одном из исследований было выявлено, что у пациентов с ИБС и ХСН, имеющих избыточный вес и ожирение, риск смерти был ниже, чем у имеющих нормальный вес [248].
Причины «парадокса ожирения» в настоящее время остаются до конца не изученными. По одной из теорий, ожирение выполняет защитную функцию у пациентов с ХСН в связи с высоким метаболизмом жировой ткани, защищающим организм от эндотоксинов и провоспалительных цитокинов [178]. Также при избыточном весе и ожирении уменьшается синтез N-терминального натрийуретического пептида, что препятствует прогрессированию ХСН [75]. Недостаток веса может свидетельствовать о наличии сопутствующих заболеваний, что изначально определяет неблагоприятный прогноз. Результаты современных исследований говорят о том, что ИМТ не является истинным показателем анатомической массы висцеральной жировой ткани в организме и не позволяет дифференцировать соотношение жировой, мышечной и костной ткани. Возможно, «парадокс ожирения» связан с тем, что в приведенных исследованиях у пациентов преобладало не висцеральное, а инертное подкожное ожирение.
Клиническое обследование
ЭКГ – применялась для выявления ишемических изменений, нарушений ритма сердца. Электрокардиограф 12-канальный Bioset-600 позволял получать одновременно сведения по 12 отведениям (стандартные – I, II, III, усиленные – aVL, aVR, aVF, грудные – V1, V2, V3, V4, V5, V6).
Велоэргометрия (ВЭМ). Нагрузочные тесты проводились методом велоэргометрии на аппарате Burdick (Siemens, Германия) или тредмилэргометрии. Нагрузочные тесты проводились всем пациентам на этапе включения в исследование для исключения ИБС.
ЭхоКГ проводилась на ультразвуковой системе Vivid – 5 GE датчиком 3S и аппарате Acuson Sequoia S512 фирмы Siemens (Германия). Во время ЭхоКГ регистрировалась ЭКГ с помощью автоматической системы Bosotron-2 (фирмы “Bosch+Sohn”, Германия). ЭхоКГ проводилась по стандартной методике и из стандартных доступов в В – и М – режиме [4]. Проводилось определение линейной тЭЖТ с помощью ЭхоКГ в В-режиме в стандартной левой парстернальной позиции только по длинной оси левого желудочка [102]. Измерение тЭЖТ за ПЖ проводилось в связи с тем, что в этой области, по литературным данным, скопление ЭЖТ является максимальным [215]. Парастернальная позиция по длинной оси ЛЖ позволяет провести наиболее точное измерение тЭЖТ за ПЖ с возможностью оптимальной и максимально стандартизированной ориентации курсора в каждом конкретном случае. ЭЖТ определялась как Эхо-негативное пространство между свободной стенкой миокарда ПЖ и висцеральным листком перикарда, её толщина измерялась перпендикулярно свободной стенке ПЖ в конце систолы в 3 последовательных сердечных сокращениях (фиксировалось среднее значение с округлением до целых чисел). Колебания тЭЖТ после повторных измерений составили 0,5 ± 0,2 мм, что указывает на высокую воспроизводимость используемой методики. В каждом случае измерение проводилось по линии максимально возможно перпендикулярной аортальному кольцу, которое использовалось как анатомический ориентир. 2.2.4.2 МСКТ коронарных артерий Первым этапом исследования проводился кальций-скрининг (определение индекса коронарного кальция). Вторым этапом исследования проводилась визуализация коронарных сосудов на мультиспиральном рентгеновском компьютерном томографе Aquilion – 64 «Toshiba» (Япония) с обработкой данных на рабочей станции VITREA. Проводилось в/в болюсное усиление «Ультравист» 370 100 мл. ЭКГ синхронизированное исследование сердца и КА в нативную фазу для количественной оценки коронарного кальциноза и ЭКГ синхронизированная контрастная ангиография КА. Количественную оценку ККА выполняли с помощью шкалы Агатстона с использованием 3-миллиметровых срезов при пороговой плотности 130 единиц Хаунсфилда (HU) и более, включая участки поражения площадью 1 мм и более (3 пикселя). Повышение индекса ККА считали при показателе по Агатстону 54 ед, учитывая уровни нормального содержания коронарного кальция в возрастной группе 40 – 65 лет [23].
Проводилось на аппарате VIVID S6 линейным широкополосным многочастотным датчиком 8L-RS с диапазоном частот: 4-13,3 МГц. Датчик устанавливали в типичной области прохождения исследуемого сосуда. Положение пациента при исследовании сонных артерий – горизонтальное с подложенным под шею валиком и повернутой в противоположную сторону от исследователя головой, затем в сторону исследователя.
Сканирование в В-режиме общей сонной артерии (ОСА) от устья до области бифуркации, внутренней сонной артерии (ВСА) и наружной сонной артерии (НСА) в поперечном и продольном сечениях. Исследование данных артерий проводили в импульсноволновом допплеровском режиме и в режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК) для выявления субклинического атеросклероза в виде атеросклеротических бляшек (АСБ) или утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий проводилось: - сканирование дистального отдела ОСА (на расстоянии 1—2 см от бифуркации) с обеих сторон в двух взаимно перпендикулярных плоскостях (переднезадней и латеральной) в В-режиме для оценки ТКИМ; - измерение средней ТКИМ по дальней от датчика стенке в 3-х сердечных циклах (из полученных 3-х измерений с каждой стороны выбиралось максимальное).
За норму принималась ТКИМ 0,9 мм согласно Национальным рекомендациям по кардиоваскулярной профилактике 2011 г. Увеличение ТКИМ до 1,3- 1,5 мм или локальное утолщение на 0,5 мм (или на 50 % от ТКИМ в близлежащих участках) трактовалось как наличие АБ согласно Рекомендациям ASE / SVMB (2008г).
Статистическая обработка полученных данных выполнена по программе STATISTICA 10.0. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза.
Проверка нормальности распределения количественных признаков в отдельных группах сравнения проводилась с использованием критерия Шапиро - Уилка. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах производилась оценка средних арифметических и среднеквадратических (стандартных) ошибок среднего, а также коэффициента вариации, медианы, определение 25 и 75 % процентилей. Дескриптивные статистики в тексте представлены как М ± SD, где М - среднее, а SD - стандартное отклонение при нормальном распределении признака, или Med (НКв, ВКв), где Med - медиана, НКв - нижняя квартиль, ВКв - верхняя квартиль при ненормальном распределении признака. Изменение признака в процентах считалось по средним значениям параметра. Разница показателей в двух группах оценивалась при помощи t-теста Стьюдента в случае нормального распределения в выборках и критерия Манна – Уитни – в случае ненормального распределения. Взаимосвязь между количественными признаками определялась с помощью корреляционного анализа Спирмена, а прогнозирование величин определялось с помощью регрессионного анализа. Для оценки диагностической значимости различных числовых параметров использовался ROC-анализ.
Оценка уровня адипокинов и грелина у пациентов МЗФО МТФО
В настоящее время ведется поиск лабораторных маркеров ЛР, оказывающей значимое влияние на формирование МТФО. В небольшом количестве работ предлагается использовать СЛИ в качестве лабораторного маркера ЛР. По результатам проведенного анализа данных было выявлено, что в группе МТФО средний показатель СЛИ значимо выше, чем в группе МЗФО (1,67±0,58 против 0,37±0,09, p=0,001). Далее была проведена оценка взаимосвязи СЛИ с ВO, представленным в нашем исследовании тЭЖТ, а также метаболическими факторами риска в исследуемых группах. Полученные результаты представлены в таблице 8; 9.
При проведении корреляционного анализа между СЛИ и ФР в группе МТФО была выявлена значимая положительная корреляция СЛИ с ТЭЖТ, инсулином, индексом HOMA-IR, причем наибольшая сила взаимосвязи была между СЛИ и индексом HOMA-IR (r=0,67, p=0,001) (рисунок 8). ДАД, мм рт. ст. г=0,04, р=0,89 Примечания: r – коэффициент корреляции Спирмена; р – уровень статистической значимости.
Из приведенной выше таблицы видно, что в группе МЗФО не было найдено статистически значимой связи между СЛИ и факторами ССР. Отсутствие значимой корреляции между СЛИ, тЭЖТ и метаболическими факторами риска в группе МЗФО, вероятно, связано с тем, что при отсутствии ВО связь с патологическими параметрами также не прослеживается.
В результате анализа данных, была установлена значимая корреляционная взаимосвязь между СЛИ и тЭЖТ (показателем ЭО) в группе МТФО (r=0,38, p=0,001). Для определения порогового значения СЛИ, с которого начинало определяться ЭО (тЭЖТ 7 мм), был использован линейный регрессионный анализ и получено уравнение регрессии. Также было получено пороговое значение СЛИ (1,52), с которого начинало определяться ЭО (рисунок 9). СЛИ как лабораторного маркера ЛР с висцеральным (эпикардиальным) ожирением и, возможно, следующими за ним сердечно-сосудистыми осложнениями. Лептин и грелин являются одними из основных пептидов, регулирующих пищевое поведение и энергетический гомеостаз организма. Грелин, воздействуя на специфические рецепторы гипоталамуса, стимулирует синтез орексигенных пептидов. Известно, что у человека уровень грелина повышается непосредственно перед приемом пищи и быстро снижается после еды [199]. Лептин, наоборот, стимулирует выработку анорексигенных пептидов, вызывая чувство насыщения. В условиях сбалансированной работы лептина и грелина поддерживается нормальный энергетический гомеостаз организма, и не происходит увеличения веса. В условиях гиперпродукции лептина происходит снижение выработки грелина, что ведет к прогрессированию ожирения и сердечно-сосудистым рискам [125]. В нашем исследовании уровень грелина в группе МТФО был значимо ниже группы МЗФО (39,58±9,26 фмоль/мл против 77,03±11,26 фмоль/мл, p=0,0001). В изучаемых группах проведена оценка корреляционной взаимосвязи показателей ЛР с уровнем грелина. В результате анализа данных наибольшая положительная корреляционная взаимосвязь была получена между РРЛ и грелином в группе МЗФО, хотя корреляция была не значимая (r=0,34, p 0,1) (рисунок 10).
Лептин и СЛИ в группе МЗФО отрицательно коррелировали с грелином, но сила взаимосвязи была слабой и статистически не значимой (r=-0,06; r=-0,09, p 0,1, соответственно). В группе МТФО грелин отрицательно коррелировал с лептином с большей силой связи, чем в группе МЗФО, но так же статистически не значимой (r=-0,17, p 0,1); со СЛИ была найдена слабая отрицательная корреляция грелина в данной группе, так же не значимая (r=-0,15, p 0,1). Грелин положительно коррелировал с РРЛ в группе МТФО, но сила связи была слабой и статистически не значимой (r=0,15, p 0,1).
В результате анализа данных была выявлена тенденция к взаимосвязи грелина с показателями ЛР, что дает право предполагать наличие влияния ЛР на пищевое поведение. Возможно, получение не значимой взаимосвязи связано с большим разбросом значений грелина и до настоящего времени отсутствием референтных значений данного параметра.
Известно, что в условиях ЛР происходит нарушение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину, что приводит к ИР и следующему за ней осложнению: СД 2 типа [56].
В результате анализа данных было выявлено, что в группе МТФО у 11 пациентов имелась ИР с индексом HOMA-IR 2,77, тогда внутри группы МТФО были выделены пациенты с наличием ИР и отсутствием ИР. В исследуемых группах были определены средние значения СЛИ (таблица 10). Данный параметр был взят для оценки в связи с найденной ранее наибольшей силой корреляции между СЛИ и индексом HOMA-IR в группе МТФО.
Учитывая значимую корреляционную взаимосвязь между СЛИ и индексом HOMA-IR в группе МТФО (r=0,67, p=0,001), мы предлагаем использовать показатель СЛИ, равный 1,87, в качестве критерия лептинорезистентности в отсутствие общепринятых критериев лептинорезистентности.
В настоящее время для оценки ССР в клинической практике наиболее часто используют определение ИМТ как показателя общего ожирения, измерение ОТ, косвенно отражающей количество висцерального жира интраабдоминальной области. В нашей работе была проведена оценка взаимосвязи ОТ, ИМТ, а также тЭЖТ (как показателя ЭО) с основными и дополнительными метаболическими факторами риска в группах с разными МФО. 3.5.1 Оценка взаимосвязи эпикардиального и общего ожирения с основными и дополнительными метаболическими факторами риска в группах МТФ и МЗФ ожирения
Для оценки взаимосвязи эпикардиального и общего ожирения с метаболическими ФР в группах с разными МФО был проведен корреляционный анализ по Спирмену. Результаты, полученные в группе МТФО, представлены в таблице 11.
Оценка субклинического атеросклероза БЦА в группах МТФ и МЗФ ожирения
В группе МТФО наблюдались более высокие показатели ТГ, ХС ЛПНП и более низкий уровень ХС ЛПВП, чем в группе МЗФО (p= 0,003; p= 0,001; p=0,03, соответственно). Также в группе МТФО уровень проатерогенного Апо В был значимо выше, а уровень антиатерогенного Апо А1был значимо ниже группы МЗФО (p=0,0001). Полученные результаты подтверждаются результатами ранее проведенных исследований. Так, при изучении кардиометаболического профиля пациентов МТФО (с преобладанием висцерального ожирения (ВО) и нормальным ИМТ) и пациентов без ВО, также имеющих нормальный ИМТ, в группе МТФО были более высокие статистически значимые показатели ТГ, ХС ЛПНП и более низкий уровень ХС ЛПВП [155]. В другом исследовании по оценке метаболических факторов риска в группах пациентов с общим ожирением по ИМТ, отличающихся количеством ВЖ, были выявлены значимые различия липидного спектра. В группе с преобладанием ВО наблюдались более высокие показатели ТГ, ХС ЛПНП, чем в группе без висцерального ожирения [201].
Полученные нами результаты и результаты ранее проведенных исследований объясняются эндокринной активностью ВЖТ, способной синтезировать БАВ, обладающие проатерогенной активностью [107]. Доказано, что эпикардиальный жир, как разновидность ВЖ, увеличивает синтез секреторной фосфолипазы А2, способствующей накоплению ХС ЛПНП в субэндотелиальном пространстве [78]. Так же эпикардиальный жир синтезирует провоспалительные цитокины, стимулирующие адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, вызывая воспаление сосудистой стенки и развитие атеросклероза [118].
Особенности уровней адипокинов и грелина у пациентов МЗФО и МТФО
Как уже упоминалось выше, ВЖТ выполняет эндокринную функцию путем синтеза адипоцитокинов, регулирующих углеводный, липидный обмен, процессы иммунного воспаления. В условиях увеличения количества ВЖ происходит гиперпродукция адипоцитокинов, что может привести к развитию ИР, атеросклерозу и следующим за ними сердечнососудистым осложнениям [36, 195]. Одним из основных адипокинов, синтезируемых ВЖТ, является лептин. В условиях развития ВО происходит гиперпродукция лептина. Гиперлептинемия приводит к ИР, развитию и прогрессированию атеросклероза путем активации сосудистого воспаления, накопления холестерина в макрофагах, атеротромбозу, активируя агрегацию тромбоцитов [2]. ЭЖ, как локальное висцеральное жировое депо, также синтезирует адипокины. Ранее в эпидемиологических исследованиях уже выявлялась значимая взаимосвязь между ЭО и развитием ИР, АГ, коронарным атеросклерозом и атеросклерозом сонных артерий [89]. В нашем исследовании в группе МТФО (тЭЖТ 7 мм) уровень лептина был значимо выше группы МЗФО (тЭЖТ 7 мм) (p=0,001). В работе Hyun Y.J. et al. в группе МТФ с нормальным ИМТ, имеющей ВО, был более высокий уровень лептина, чем в группе без ВО, также имеющей нормальный ИМТ [101]. Также в нашем исследовании был изучен уровень адипонектина в группах с разными МФО. Известно, что адипонектин является кардиопротективным адипокином и имеет обратную корреляцию с количеством висцерального жира [1]. В проведенном нами исследовании в группе МТФО (тЭЖТ 7 мм) уровень адипонектина был значимо ниже группы МЗФО (тЭЖТ 7 мм) (p=0,01). Похожие результаты были получены в работе Khan U.I. et al. при изучении различных фенотипов ожирения. При исследовании когорты женщин в посменопаузе было выявлено, что в группе МТФО (с преобладанием ВО и нормальным ИМТ) уровень адипонектина был значимо ниже здоровой группы контроля, имеющей нормальный ИМТ, и группы с общим ожирением по ИМТ и нормальным кардиометаболическим профилем [124]. В другом исследовании, при сравнении групп пациентов с общим ожирением по ИМТ, различающихся количеством ВЖ, в группе здорового ожирения наблюдалась большая молекулярная масса адипонектина, чем в группе тучного ожирения [76].
При изучении уровня кардиопротективного пептида грелина, в основном синтезируемого клетками фундального отдела желудка, концентрация которого обратно пропорциональна концентрации лептина, было выявлено, что в группе МТФО уровень грелина был значимо ниже группы МЗФО (p=0,0001). В результате ранее проведенных исследований выявлена обратная корреляция между уровнем грелина и индексом инсулинорезистентности [227]. В другом исследовании установлено, что снижение уровня грелина связано с повышением АД как у пациентов с общим ожирением, так и у худых [108].
В нашем исследовании выявлено, что при эпикардиальном ожирении увеличивается синтез адипоцитокинов, принимающих участие в формировании МТФО.
Особенности углеводного обмена в группах с различными МФО
При оценке нарушений углеводного обмена в группе МТФО по сравнению с группой МЗФО наблюдались более высокие показатели инсулина, индекса НОМА-IR, различия были статистически значимыми (p=0,001). Кроме того, было выявлено, что в группе МТФО у 11 пациентов (18%) наблюдалась ИР (HOMA-IR 2,77 усл. ед). В группе МЗФО ИР выявлено не было. В исследовании Oliveros E. et al. было установлено, что пациенты с нормальной массой тела и преобладанием ВО имели больший уровень инсулина, чем пациенты, имеющие такой же ИМТ, но без ВО [181]. В другом исследовании по изучению метаболического профиля пациентов с общим ожирением по ИМТ, различающихся количеством ВЖ, в группе ВО наблюдался больший уровень инсулина, гликогемоглобина, чем в группе контроля [127]. Полученные данные также связаны с эндокринной активностью ВЖ, синтезирующего БАВ, приводящие к ИР и формированию МТФО.