Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности – глобальная проблема современной кардиологии 15
1.1.1. Хроническая сердечная недостаточность – эпидемиологические и прогностические аспекты 15
1.1.2. Острая декомпенсация сердечной недостаточности – основные аспекты эпидемиологии и прогноза 16
1.2. Острая декомпенсация сердечной недостаточности у лиц с промежуточной фракцией выброса левого желудочка – современное состояние проблемы 18
1.2.1. Эпидемиологические данные у лиц с острой декомпенсацией сердечной недостаточности на фоне промежуточной фракции выброса левого желудочка 20
1.2.2. Клиническая картина острой декомпенсации сердечной недостаточности у лиц с промежуточной фракцией выброса левого желудочка 21
1.2.3. Индикаторы прогноза пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности на фоне промежуточной фракции выброса левого желудочка 23
1.2.3.1. Натрийуретические пептиды 23
1.2.3.2. Ширина распределения эритроцитов 24
1.2.3.3. Креатинин и скорость клубочковой фильтрации 24
1.3. Модели прогноза летального исхода у пациентов с острой
декомпенсированной сердечной недостаточностью на фоне промежуточной фракции выброса левого желудочка 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 28
2.1. Общая характеристика обследованных больных 28
2.2. Методика проведения исследования 31
2.2.1. Клинические показатели 31
2.2.2. Инструментальные методы 32
2.2.3. Лабораторные методы диагностики 36
2.2.3.1. Рутинные гематологические и биохимические исследования 36
2.2.3.2. Иммунологические методы исследования 36
2.2.4. Методы наблюдения в отдаленном периоде 36
2.2.5.Методы, используемые для статистической обработки данных 37
Глава 3. Клинические симптомы острой декомпенсации сердечной недостаточности 38
Глава 4. Результаты лабораторных и инструментальных исследований 56
4.1. Анализ данных лабораторных исследований 56
4.1.1. Анализ данных гематологического исследования 56
4.1.2. Анализ данных биохимического исследования 61
4.1.2.1. Функция печени 61
4.1.2.2. Функция почек 65
4.1.3. Результаты иммунологического исследования 67
4.2. Результаты инструментальных исследований 69
4.2.1. Результаты эхокардиографического исследования 69
4.2.2. Ультразвуковое исследование легких 74
4.3. Ремоделирование миокарда 75
Глава 5. Отдаленные результаты 81
5.1. Клиническое течение заболевания на постгоспитальном этапе 81
5.1.1. Повторные госпитализации за период наблюдения на амбулаторном этапе 81
5.1.2. Динамика фракции выброса левого желудочка и функционального класса хронической сердечной недостаточности 85
5.1.3. Отдаленная летальность за период наблюдения на амбулаторном этапе 87
5.2. Кривые выживаемости Каплана-Майера 90
Глава 6. Анализ взаимосвязей и медико-статистическое моделирование 93
6.1. Медико-статистическое моделирование 93
6.1.1. Модель прогноза риска летального исхода на госпитальном этапе в общей группе 93
6.1.2. Модель прогноза риска летального исхода в отдаленном периоде в выборке больных с промежуточной фракцией выброса левого желудочка 97
6.2. Фенотип пациента с острой декомпенсацией сердечной недостаточности на фоне промежуточной фракции выброса левого желудочка 101
6.2.1. Демографические признаки 101
6.2.2. Анализ коморбидного статуса 102
6.2.3. Гемодинамический профиль 104
6.3. Независимые прогностические маркеры наступления летального исхода для лиц с острой декомпенсацией сердечной недостаточности на фоне промежуточной фракции выброса левого желудочка 109
6.3.1. Независимые прогностические факторы для госпитального этапа наблюдения 109
6.3.2. Независимые прогностические факторы для постгоспитального этапа наблюдения 110
Глава 7. Обсуждение результатов 113
Заключение 120
Выводы 122
Практичеcкие рекомендации 124
Перспективы дальнейших исследований 125
Cпиcoк coкpaщений и уcлoвных oбoзнaчений 126
Список литературы 130
- Острая декомпенсация сердечной недостаточности – основные аспекты эпидемиологии и прогноза
- Клинические симптомы острой декомпенсации сердечной недостаточности
- Ремоделирование миокарда
- Гемодинамический профиль
Острая декомпенсация сердечной недостаточности – основные аспекты эпидемиологии и прогноза
Гендерные различия больных также ассоциированы с этиологией ОДСН [116]. Для мужчин более характерна ИБС, прежде всего в варианте постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), в то время как для женщин, наряду с ПИКС, важное значение имеют АГ, сахарный диабет (СД), пороки сердца [116]. В целом, основным этиологическим фактором для ХСН являются ИБС и АГ. В России, по литературным данным, АГ встречается в структуре причин ХСН и, соответственно, ОДСН в 88% случаев, ИБС в 59%, в то время как кардиомиопатии и приобретенные пороки сердца составляют 0,8-3,6% [4].
Несмотря на активно ведущуюся разработку новых методов диагностики и лечения ХСН, во всем мире отмечается рост количества регоспитализаций больных по поводу ОДСН [140]. В крупном европейском регистре Euro Heart Failure Survey (EHFS) было показано, что 65% госпитализаций больных обуславливались ОДСН [120]. В Российской Федерации, по результатам исследования ЭПОХА-О-ХСН, количество таких больных составляло приблизительно 3 млн. пациентов в год – 4,9% от общего количества госпитализаций, при этом в основном лиц с ХСН 3 и 4 ФК ХСН по NYHA [4, 18].
ОДСН сама по себе является независимым прогностическим маркером повторных госпитализаций и летальных исходов, частота которых возрастает до 20% через 1 год после индексной госпитализации [166]. В крупном международном исследовании OPTIMIZE-HF было обнаружено, что из 14374 больных до 4-й госпитализации по поводу ОДСН дожили лишь 2,9% [90, 157]. Согласно литературным данным, 50% пациентов с ХСН в Европе умирает в течение 4 лет после первой госпитализации вследствие ОДСН и/или коморбидной патологии. При этом годовая летальность у лиц с СН, высокими ФК ХСН и большим количеством регоспиталиций по поводу ОДСН составляет 50% [116, 129, 156].
В формировании синдрома ОДСН большую роль играет наличие коморбидной патологии [14]. При анализе результатов Всероссийского исследования ОРАКУЛ-РФ было показано, что внебольничная пневмония, почечная дисфункция и анемия являются наиболее важными факторами танатогенеза [3, 11, 38]. Ряд исследований указывает на взаимосвязь анемии и прогноза ХСН [3, 11, 38]. В исследовании SOLVD было продемонстрировано прогностическое значение гематокрита, как независимого маркера госпитальной летальности. Фремингемское исследование подтвердило неблагоприятную роль анемии [11]. Рекомендации по диагностике и лечению ХСН для оптимизации тактики ведения пациентов с ОДСН советуют определять гемодинамический тип пациента по классификации J.S. Forrester и L.W. Stevenson [19]: влажный/теплый, влажный/холодный, сухой/теплый, сухой/холодный.
Определение гемодинамического профиля больных, помимо влияния на лечебную тактику, позволяет оценить тяжесть их состояния. Прогноз для влажных гемодинамических профилей более неблагоприятен, чем для сухих. Пациенты с вариантом «сухой/теплый» характеризуются наиболее благоприятным прогнозом [19]. У больных, имеющих профиль «сухой/холодный», как правило, имеется снижение системного выброса и эффективного циркулирующего обьема крови, а при развитии венозного застоя «сухой/холодный» профиль меняется на «влажный/холодный» [19].
Согласно литературным данным, при развитии кардиоренального синдрома I типа снижение почечного кровотока происходит, помимо прочего, из-за уменьшения системного выброса и эффективного циркулирующего обьема крови [139, 169, 179]. При теплых гемодинамических профилях у большей части пациентов имеется хроническая болезнь почек (ХБП), у 40% из этих больных выявляется обструктивный атеросклероз почечных артерий [139]. Профиль В (влажный/теплый), по литературным данным, является наиболее часто встречающимся при ХСН и ОДСН. Как правило, характерное для него повышение системного АД и, вследствие этого, центрального венозного давления в меньшей степени, чем при холодных гемодинамических профилях, способствует снижению СКФ [19, 139].
Клинические симптомы острой декомпенсации сердечной недостаточности
Были изучены основные причины развития ОДСН у пациентов. К ним относились:
Физическая нагрузка несоответствующая функциональному классу ХСН;
Самостоятельная отмена лекарственной терапии;
Длительное повышение артериального давления в отсутствии/несмотря на проводимую терапию;
Тахиаритмии, включая суправентрикулярную тахикардию (СВТ), и ФП;
Нарушение диеты;
Обострение ХОБЛ / бронхиальной астмы.
Структура причин развития ОДСН представлена в таблице 2.
Основной причиной ОДСН были тахиаритмии, включая СВТ и развитие пароксизмов ФП - 63,3% общей выборки, 68,6% в группе ПФВЛЖ, 82,3% в выборке НФВЛЖ, p1 0,05, однако при проверке полученных результатов критерием Х2-Пирсона, его значение составило 5,888 при p=0,016; в группе СФВЛЖ они встречались в 2,6 раза реже чем в когорте ПФВЛЖ, p2 0,001 (при проверке критерием Х2 Пирсона, значение составило 16,167 при p2 0,001). Основной причиной ОДСН СФВЛЖ явилась физическая нагрузка несоответствующая функциональному классу ХСН. Она встречалась у 33,3% лиц из выборки ОДСН СФВЛЖ, что было достоверно реже по сравнению с основной группой, где таких больных было 9,9%, р2 0,001. (при проверке критерием Х2 Пирсона, значение составило 16,167 при p2 0,001) Между выборками больных ОДСН ПФВЛЖ и ОДСН НФВЛЖ достоверных отличий не было: 9,9% против 4,4%, p1 0,05 (при проверке критерием Х2 Пирсона, значение составило 2,16 при p=0,106). Длительное повышение артериального давления в отсутствии/не смотря на проводимую терапию наблюдалось как причина ОДСН у 17,4% пациентов с ОДСН ПФВЛЖ, что статистически значимо реже по сравнению с выборкой СФВЛЖ, где таких больных было 25%, р2 0,01, однако, при проверке критерия Х2 Пирсона составило 1,903 при p=0,168, в следствие чего данные различия не достоверны. Количество больных в когорте с НФВЛЖ отличалось недостоверно по сравнению с основной группой: 17,4% против 9,7% (Х2 Пирсона равен 2,875, р=0,090). Нарушение диеты и обострение ХОБЛ/ бронхиальной астмы не имели достоверных отличий между основной и контрольной группами. У всех пациентов в клинической картине доминировал синдром ОДСН. Несмотря на это, их направили в стационар под 92-мя разными диагнозами, которые условно могут быть разделены на 6 групп: пациенты в клинической картине которых ведущим синдромом был отечный: этим лицам выставлялся диагноз, отражавший ОДСН, который был зафиксирован в 22,7% талонах скорой помощи. Диагноз ХСН без указания на остроту выставлялся пациентам, у которых отечный синдром был менее выражен, чем при ОДСН - в 11,5% случаев. При наличии выраженного болевого синдрома в грудной клетке на догоспитальном этапе в качестве установочного диагноза ставился острый коронарный синдром (ОКС), который был заподозрен в 28,2% талонов скорой помощи. В неясных случаях, когда не было какого-либо ведущего синдрома в клинической картине, но при наличии симптомов, требовавших госпитализации диагнозом направления, служили «острые кардиологические заболевания» (ОКЗ), такие как тромбоэмболия легочной артерии, пароксизм мерцательной аритмии, гипертонический криз, и т.п, что выявлялось в 17,7%. В 13,0% талонов скорой помощи поводом для госпитализации служили «неострые кардиологические заболевания» (НКЗ), такие как гипертоническая болезнь, стабильная стенокардия напряжения и иные. Прочие заболевания были отнесены в группу «некардиологические заболевания» (НЗ) -7,0%. При проведении анализа диагнозов направления в стационар скорой помощью по выборкам были получены следующие результаты, представленные в таблице 3.
В большинстве случаев во всех группах достоверных отличий между всеми группами не получено, кроме частоты диагнозов направления «ОДСН», «ОКС», «ОКЗ» и «НКЗ». Так диагноз, отражающий ОДСН в основной группе был зафиксирован реже, чем в первой контрольной группе - 17,4% против 45,1%, р 0,001, но чаще, чем во второй контрольной когорте: 17,4% против 3,1%, р 0,001. «ОКЗ» были достоверно чаще диагностированы в выборке пациентов ОДСН ПФВЛЖ, чем в группе с ОДСН НФВЛЖ, 18,2% против 6,2%, р 0,01, а между основной и второй контрольной когортами статистически значимых отличий не было, р 0,05. «НКЗ» чаще встречались в выборке СН СФВЛЖ по сравнению с СН ПФВЛЖ: 10,7% против 24,0%, р 0,05. Прочие различия были статистически незначимы, р 0,05. Однако, при проверке результатов Т-критерия для относительных величин Х2 критерием Пирсона нивелировались различия относительно диагнозов, характеризующих ОКС между основной и второй контрольными группами.
Структура этиологических факторов в структуре развития СН представлена в таблице 4.
Анализируя этиологические факторы, приводящие к ХСН и далее к ОДСН, можно прийти к выводу, что между группами с промежуточной и низкой ФВЛЖ значимые отличия имелись только для перенесенного миокардита (p 0,01), генетически опосредованных кардиомиопатий (p 0,001). В основной выборке таких пациентов достоверно меньше, чем в первой контрольной группе. В выборках пациентов ОДСН ПФВЛЖ и ОДСН СФВЛЖ достоверные отличия наблюдались лишь в частоте встречаемости ПИКС, в пользу основной когорты, где таких больных больше (p 0,01). Прочие отличия не были статистически значимыми (p 0,05). При проверке критерием Х2 были получены схожие результаты.
Фибрилляция предсердий (ФП) относится к наиболее распространенным нарушениям ритма при СН, являясь триггером ОДСН. В таблице 5 представлена частота нарушений ритма сердца.
Пароксизмальная форма крупноволнового ТП-ФП достоверно чаще встречалась в выборке больных с ОДСН ПФВЛЖ по сравнению с обеими контрольными группами. Постоянная форма ФП в выборке ОДСН ПФВЛЖ встречалась достоверно чаще, чем в группе ОДСН СФВЛЖ (p 0,05), но реже, чем в когорте пациентов ОДСН НФВЛЖ (p 0,001). Это справедливо и для пароксизмальной формы ФП. При сравнении частоты желудочковых тахикардий в основной и обеих контрольных группах достоверных различий не было, (р 0,05). При проверке полученных результатов критерием Х2 Пирсона различия между основной и второй контрольной группами относительно постоянной формы ТП нивелировались: 3,233 при p=0,073. Для параксизмальной формы ФП-ТП статистическая значимость сохранялась 7,010 при р=0,009 между выборками больных с ПФВЛЖ и НФВЛЖ и 13,480 при p 0,001 между пациентами с ПФВЛЖ и СФВЛЖ. Для постоянной формы ФП степень достоверности отличий сохранялась: Х2 Пирсона между основной и первой контрольной выборками 12,365 при p 0,001 и 4,356 при р=0,037 между ПФВЛЖ и СФВЛЖ. Для пароксизмальной и персистирующей форм ФП при проверке статистической значимости степень достоверности отличий между основной и первой контрольной выборками несколько увеличилась Х2 Пирсона 8,001 при р=0,005, и не изменилась между группами ПФВЛЖ и СФВ ЛЖ 8,179 при р=0,005.
При анализе ЖЭ высоких градаций были получены следующие данные: не выявлено статистически значимых отличий между основной и первой контрольной группами, p 0,05. При сравнении выборки пациентов с ОДСН ПФВЛЖ и второй контрольной группы отмечалось, что желудочковые нарушения ритма достоверно чаще (p 0,001) встречались в основной выборке. Такая же закономерность была характерна и при проверке критерием Х2 Пирсона – 43,410 при p 0,001. Шанс встретить ЖЭ высоких градаций в выборке пациентов с ОДСН ПФВЛЖ составил 1,20, в когорте с ОДСН СФВЛЖ – 0,13. Отношение шансов равно 9,3 [4,5-19,1].
Варианты коморбидной патологии у пациентов с ОДСН представлены в таблице 6.
Ремоделирование миокарда
Оценка степени выраженности коллатерального кровотока проводилась по МКР в баллах.
МКР-0 соответствовало диапазону ФВЛЖ 40-42% (мода (М)= 41%), МКР-1 – 40-46% (М=44%), МКР-2 - 45-50% (М=46%), МКР-3 – 46-50% (М=49%). При сравнении наиболее частого значения МКР в группах обращало на себя внимание, что зависимость носила линейный характер. Для МКР-0 средняя ФВЛЖ составила 41%, для МКР-3 – 49%, см. рисунок 11.
Из рисунка 11 видно, что по мере усиления коллатерального кровотока прирост ФВЛЖ составил 7%, иными словами, улучшение коллатерального кровотока на 1 МКР сопровождалось увеличением ФВЛЖ на 2 процента.
Коэффициент парных корреляций Пирсона между ФВЛЖ и МКР составил 0,903 при (р 0,01), что отражало очень сильную корреляционную связь. По результатам однофакторного дисперсионного анализа ANOVA F-критерий равнялся 32,735 (р 0,001) т.е. коллатеральный кровоток влиял на ФВЛЖ. F-критерий полной однофакторной одномерной общей линейной модели составил 120,401 (р 0,001). Достоверность модели была проверена с использованием ROC-анализа, рисунок 12.
Площадь под кривой (ППК) составила 0,871, что соответствовало значению «очень хорошо» на экспертной шкале ППК.
При сравнении МКР в основной группе с контрольными были получены следующие результаты, представленные в таблице 27.
По мере усиления коллатерального кровотока прирост ФВЛЖ в группе больных ОДСН ПФВЛЖ составил 8%, т.е., улучшение коллатерального кровотока на 1 МКР сопровождалось увеличением ФВЛЖ на 2 процента, в группе больных с ОДСН НФВЛЖ увеличение коллатерального кровотока сопровождалось приростом ФВЛЖ на 7%, а в выборке ОДСН СФВЛЖ на 11%, но статистически значимых отличий в приросте ФВЛЖ между группами не обнаружено (p 0,05).
Типы ремоделирования миокарда ЛЖ и их соотношение в когортах ОДСН ПФВЛЖ и ОДСН НФВЛЖ представлены на рисунке 13.
Нормальная геометрия ЛЖ чаще встречалась в выборке с ОДСН ПФВЛЖ по сравнению с контрольной (p 0,05), концентрическое ремоделирование ЛЖ также в выборке больных с ОДСН ПФВЛЖ (p 0,001). Эксцентрическое ремоделирование ЛЖ было наиболее характерно для группы с ОДСН НФВЛЖ (p 0,01), а концентрическая гипертрофия ЛЖ не имела абсолютного преобладания ни в одной из групп (p 0,05). Типы ремоделирования миокарда ЛЖ и их соотношение в выборках ОДСН ПФВЛЖ и ОДСН СФВЛЖ представлены на рисунке 14.
При анализе рисунка 14 видно, что нормальная геометрия ЛЖ не имела достоверных отличий в выборках (47% против 53%), тоже самое касалось концентрического ремоделирования (50% против 50%) и концентрической гипертрофии ЛЖ (42% против 58%). Эксцентрическая гипертрофия левого желудочка реже встречалось в выборке с ОДСН ПФВЛЖ, чем с ОДСН СФВЛЖ (29% против 71%). 2,2%
Преобладающим вариантом геометрии ЛЖ в выборке больных с ОДСН ПФВЛЖ являлось концентрическое ремоделирование ЛЖ - 38,0%, по сравнению с группой пациентов с ОДСН НФВЛЖ - 3,2% (р 0,001). Нормальная геометрия ЛЖ в основной группе наблюдалась у 23,9% человек, в выборке с ОДСН НФВЛЖ -14,3%, но достоверных отличий не получено, (р 0,05). Частота концентрической гипертрофии ЛЖ значимо не отличалась в группах пациентов с ОДСН ПФВЛЖ и с ОДСН СФВЛЖ: 22,2% против 16,9% (р 0,05), а для ОДСН НФВЛЖ - 30,3% (р 0,05). Эксцентрический тип ремоделирования достоверно реже встречался у лиц из группы с ОДСН ПФВЛЖ в сравнении с выборкой с ОДСН НФВЛЖ: 21,1% против 60,3%, (р 0,001), а при ОДСН СФВЛЖ - 5,1% (р 0,001)
Помимо этого, у пациентов с ОДСН ПФВЛЖ отмечалась более высокая частота концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ по сравнению с эксцентрическим ремоделированием преобладавшим в выборке больных с ОДСН НФВЛЖ. Доминирующим вариантом геометрии ЛЖ в выборке больных с ОДСН СФВЛЖ являлось являлось концентрическое ремоделирование ЛЖ – 38,1%, но оно было фактически равным с основной выборкой – 38,0% в группе с ОДСН ПФВЛЖ (p 0,05). Частота концентрической гипертрофии ЛЖ также значимо не отличалась в обеих выборках: 22,2% против 30,3% (p 0,05). Эксцентрический тип ремоделирования достоверно чаще встречался у лиц из группы с ОДСН ПФВЛЖ в сравнении с выборкой пациентов с ОДСН СФВЛЖ: 21,1% против 5,1% (p 0,001).
Гемодинамический профиль
По гемодинамическому профилю пациенты с ОДСН ПФВЛЖ распределялись следующим образом: холодный/влажный (С) –31 больной (25,6% от выборки ОДСН ПФВЛЖ), влажный/теплый (В) – 34 пациент (28,1% от выборки ОДСН ПФВЛЖ), сухой/холодный (L) – 22 человека (18,2% от выборки ОДСН ПФВЛЖ), сухой/теплый (А) – 34 человека (28,1% от выборки ОДСН ПФВЛЖ). Больные с гемодинамическим профилем С и В имели самую большую летальность. Достоверных различий, согласно Лог-Ранк критерию не было, (p 0,05). Между профилями L и A, характеризуемых минимальным значением летальности, значимых отличий также не было (p 0,05). Однако статистически значимые отличия получены при сравнении профилей С и В с профилями L и А, что представлено в таблице 38.
Таким образом, клинический профиль больных с ОДСН ПФВЛЖ позволил оценить прогноз летального исхода пациентов.
Резюмируя вышесказанное, типичный фенотип пациента с ОДСН ПФВЛЖ, имеющего повышенный риск летального исхода в отдаленном периоде, может быть представлен как больной мужского пола в возрасте от 64 до 71 года, с индексом коморбидности Чарльсон равный 5 и выше, и гемодинамическим профилем В или С. Методом логистической регрессии была расчитана достоверность полученной модели. Значение критерия модели было равным 10,96 при p 0,01. Полученная модель проверена ROC-анализом. ROC-кривая представлена на рисунке 31.
ППК равна 0,867, что соответствовало значению «очень хорошо» на шкале оценки качества модели. Расчетная чувствительность модели составила 81,4%, специфичность - 72,2%.
Фенотип пациента с ОДСН ПФВЛЖ и низким риском летального исхода в отдаленном периоде, представлял собой человека в возрасте 55-64 лет, с индексом коморбидности Чарльсон от 1 до 4, а также гемодинамическим профилем A или L.
Методом логистической регрессии была расчитана достоверность данной модели. Значение критерия модели было равным 12,58 при уровне значимости p 0,001. Полученная модель проверена ROC-анализом. ROC-кривая представлена на рисунке 32.
ППК равнялась 0,913, что соответствовало оценке «отлично» на экспертной шкале ППК. Расчетная чувствительность модели составила 89,7%, специфичность - 71,1%.
Данные модели были проверены с использованием ROC-анализа на независимой выборке, для оценки степени достоверности фенотипов пациента. Результаты представлены в таблицах 39 и 40.
При проверке модели на независимой выборке ППК равнялась 0,791, что соответствовало значению «очень хорошо» на шкале оценки качества модели. Расчетная чувствительность составила 93,1%, специфичность – 76,9%.
Фенотип пациента с минимальным риском летального исхода также был проверен с использованием метода ROC-анализа на независимой выборке (71 пациент), для оценки степени достоверности модели. Результаты проверки представлены в таблице 40.
При проверке модели на независимой выборке ППК равнялась 0,887, что соответствовало оценке «отлично» на экспертной шкале. Расчетная чувствительность модели составила 88,7%, специфичность – 66,7%.