Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Эпидемиология и факторы риска инфаркта миокарда и его осложнений .17
1.2. Роль изменения внеклеточного матрикса в патогенезе инфаркта миокарда и постинфарктного ремоделирования сердца 19
1.3. Общие характеристики строения, функции и метаболизма соедини-тельной ткани .22
1.4. Варианты дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани 25
1.5. Фенотипические признаки соединительнотканной дисплазии и их сочетание при различной патологии 28
1.6. Роль соединительнотканных дисплазий при сердечно-сосудистой патологии 31
1.7. Особенности магниевого обмена и их роль при соединительнотканных дисплазиях 37
1.8. Физиологические эффекты альдостерона и его патогенетическая роль при сердечно-сосудистой патологии .38
1.9. Современная роль блокаторов минералокортикоидных рецепторов и препаратов магния в лечении больных с инфарктом миокарда 42
Глава 2. Материал, методы исследования 49
2.1. Общая клиническая характеристика пациентов .49
2.2. Методы исследования 56
2.2.1. Выявление стигм дисэмбриогенеза 56
2.2.2. Электрокардиография и Холтеровское мониторирование .62
2.2.3. Эхокардиографическое исследование 62
2.3. Лабораторные методы исследования 63
2.3.1. Определение уровня альдостерона в сыворотке крови 64
2.3.2. Определение уровня оксипролина в сыворотке крови .64
2.3.3. Определение уровня магния в сыворотке крови 65
2.4. Методы статистической обработки .66
Глава 3. Биохимические, структурно–функциональные и электрокардиографические особенности у пациентов с инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией соединительной ткани 68
3.1. Уровни альдостерона в сыворотке крови у пациентов с инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазии соединительной ткани 73
3.2. Уровни оксипролина в сыворотке крови у пациентов с инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазии соединительной ткани 76
3.3. Уровни сывороточного магния у пациентов с инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазии соединительной ткани 80
Глава 4. Влияние дополнительной медикаментозной коррекции на биохимические показатели и структурно-функциональные характеристики сердца и проявление аритмического синдрома у пациентов с инфарктом миокарда с признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани 85
Заключение .108
Список сокращений и условных обозначений .123
Список литературы 125
- Роль изменения внеклеточного матрикса в патогенезе инфаркта миокарда и постинфарктного ремоделирования сердца
- Современная роль блокаторов минералокортикоидных рецепторов и препаратов магния в лечении больных с инфарктом миокарда
- Уровни оксипролина в сыворотке крови у пациентов с инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазии соединительной ткани
- Влияние дополнительной медикаментозной коррекции на биохимические показатели и структурно-функциональные характеристики сердца и проявление аритмического синдрома у пациентов с инфарктом миокарда с признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани
Роль изменения внеклеточного матрикса в патогенезе инфаркта миокарда и постинфарктного ремоделирования сердца
В репаративно-восстановительных процессах, происходящих в сердечной мышце после развития ИМ, принимают участие как клеточные элементы, так и внеклеточный матрикс (ВКМ). В ответ на повреждение миокарда в очаге некроза, периинфарктной зоне и в отдаленных участках развивается воспалительная реакция, имеющая определенную последовательность [19, 20, 68].
Являясь посредником между комплексом клеток, волокон и основным веществом, ВКМ выполняет различные функции, в том числе и репаративную.
При развитии многих заболеваний происходят изменения тканей, взаимосвязанные с патологическими процессами СТ, в частности, склероз, фиброз, цирроз, формирование келоидных рубцов.
С возрастом на всех уровнях структурной организации СТ, в ответ на действие экзогенных и эндогенных факторов, изменяется количественный и качественный состав компонентов ВКМ сердца, обусловленный смещением баланса соотношения активности матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов в сторону MMП [66, 186].
Структурная неполноценность СТ способствует снижению её репаративных свойств, приводя к повышению риска воспалительных реакций. Именно эти процессы являются важнейшими детерминантами интенсивности постинфарктного фиброза миокарда и характеризуют развитие постинфарктного ремоделирования [96, 103, 106].
Процесс раннего постинфарктного изменения геометрии левого желудочка (ЛЖ) начинается в течение 1-х суток после развития ИМ и сопровождается деградацией в зоне некроза межклеточных коллагеновых мостиков активированными ММП, которые синтезируются фибробластами, эпителиоцитами, фагоцитами, а также онкогенно-трансформированными клетками [19, 20, 68]. Ферменты, входящие в состав ММП, подразделяют на 5 основных подсемейств: коллагеназы, желатиназы, стромелизины, матрилизины и мембранные ММП. Известны также 4 представителя семейства тканевых ингибиторов ММП [186].
Фибробласты, вовлекающиеся в репаративный процесс, характеризуются наличием фермента коллагеназы, разрушающего коллаген. Регулируя процессы синтеза и деградации коллагена, фибробласты вновь запускают процессы синтеза нового коллагена, способствуя его перестройке и образованию СТ в месте повреждения. Важное значение в деградации матрикса в перицеллюлярном пространстве имеет активация ММП на поверхности клетки. В данном процессе эту функцию выполняют коллагеназы IV типа – желатиназа А (ММП-2) и желатиназа В (ММП-9). Все ММП синтезируются в виде профермента, активация которого происходит с участием ряда протеаз вне клетки или на ее поверхности [19, 20, 68, 131, 186].
Известно, что коллагены I и III типов являются основными представителями коллагенов в сердце, отвечающими за прочность и растяжимость миокарда. В отличие от других тканей в сердце преобладает содержание III типа над I типом коллагена [158]. Установлено, что адекватные уровни экспрессии ММП-2 и ММП-9 в миокарде интенсивно гидролизуют желатины, а также ряд белков соединительнотканного матрикса, в том числе и эластин. Кроме того, ММР-2 расщепляет коллаген I типа, a MMП-9 расщепляет коллаген IV, V типов, энтактин и коллаген XIV типа. Известно, что коллаген IV формирует базальную пластину, а коллаген V – интерстициальную ткань [19, 20]. Необходимо отметить способность фибробластов и мембранных ММП не только инициировать ускоренный распад ВКМ в месте своей локализации, но и путем активации коллагеназы-3 и желатиназы А запускать каскад протеолитических реакций, катализируемых ММП. Существует тесная функционально-регуляторная взаимосвязь фибробластов с ММП и тканевых ингибиторов ММП, в результате которой, с одной стороны, фибробласты продуцируют ММП, тканевые ингибиторы ММП и модулируют их активность, а с другой стороны, указанные протеиназы и их ингибиторы модулируют состояние и активность фибробластов. Имеющиеся в настоящий момент данные свидетельствуют, что мембранные ММП 1 типа играют ведущую роль в разрушении матриксного коллагена, а высокие концентрации комплекса MMP-9/тканевые ингибиторы ММП-1 повышают риск развития ИМ [186, 216].
Доказано, что в первые 72 часа в инфарцированном миокарде, блокирование активности вышеперечисленных протеаз стимулирует образование СТ между поврежденными кардиомиоцитами, тем самым снижая риск разрыва миокарда. В то же время нарушение ангиогенеза приводит к формированию неполноценной рубцовой ткани и, как следствие, прогрессированию функциональной недостаточности ЛЖ [171, 188].
Немаловажное значение в развитии постинфарктного фиброзного ремоделирования отведено Т-лимфоцитам. Учитывая, что в репаративные процессы вовлекаются все компоненты ВКМ, T-хелперы 1 типа, понижая экспрессию MMП-9 и ММП-13, повышают жесткость связи между коллагеновыми и эластическими волокнами, тем самым повышая жесткость миокарда. Противоположными эффектами обладают T-хелперы 2 типа, способствующие развитию дилатации полостей сердца [142, 171].
Со временем снижение активности протеаз сменяется пролиферацией фибробластов, количество которых под влиянием цитокинов, хемокинов, а также при воспалении и развитии фиброза увеличивается в несколько раз. Кроме того, фибробласты обладают способностью дифференцироваться в миофибробласты и секретировать проангиогенные факторы, в частности, фактор роста СТ и трансформирующий фактор роста [171].
Как правило, в раннем периоде ИМ в зону повреждения мигрируют интерстициальные фибробласты из прилежащих, неповрежденных участков миокарда. Миграция осуществляется при наличии обогащенных фибрин/фибронектиновых компонентов соединительнотканного матрикса, которые являются «направляющими» миграции [171].
Кроме того, в зоне повреждения происходит дифференцировка предшественников миофибробластов в зрелые миофибробласты, которые в ответ на секрецию провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками, лейкоцитами и макрофагами способны образовывать белки ВКМ и факторы роста. Следует отметить, что пролонгированная персистенция миофибробластов активирует фиброгенез, нарушая при этом насосную функцию сердца [208].
Вышесказанное свидетельствует о том, что процессы, происходящие во ВКМ сердечной мышцы после развития ИМ как в остром периоде заболевания, так и в процессе постинфарктного ремоделирования сердца, в значительной степени определяют характер течения заболевания на всех этапах патологического процесса и, соответственно, его краткосрочный и долгосрочный прогноз как минимум в не меньшей степени, чем изменения, касающиеся собственно сократительных кардиомиоцитов.
Современная роль блокаторов минералокортикоидных рецепторов и препаратов магния в лечении больных с инфарктом миокарда
На сегодняшний день существуют убедительные основания для использования антагонистов альдостерона в лечении пациентов с ИМ [10, 51, 146].
В настоящее время в клинической практике используется два препарата с указанным механизмом действия. Это спиронолактон и эплеренон.
Положительный эффект воздействия ингибиторов альдостерона осуществляется на различных уровнях. Блокируется неблагоприятное влияние альдостерона на растяжение участка некроза при ИМ, на избыточное репаративное образование фиброза, увеличивается биодоступность NO и захват норадреналина миокардом, улучшаются систолическая и диастолическая функции, происходит улучшение параметров вариабельности сердечного ритма, снижение риска возникновения аритмий [38, 112, 181].
Спиронолактон – неселективный ингибитор альдостерона, который не только блокирует рецепторы альдостерона, но также связывается с андрогеновыми, прогестероновыми и в меньшей степени глюкокортикоидными рецепторами. Это свойство препарата приводит к появлению побочных явлений – гинекомастия, мастодиния, патологические вагинальные кровотечения [4, 5, 38, 187, 226], что естественно ограничивает его широкое использование. По этой причине спиронолактон включен в схему лечения только для пациентов с ХСН III-IV классов [202, 203]. Что касается лечения больных ИМ, то в настоящее время достаточный объём данных доказательной медицины для применения у больных ИМ и у постинфарктных пациентов при сниженной фракции выброса (ФВ) ЛЖ сейчас имеется лишь для эплеренона, но не для спиронолактона [10, 204]. Эплеренон в качестве ингибитора альдостерона предложен в 1999 году [207]. Эффективность препарата оценивалась в крупном рандомизированном исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival), результаты которого были опубликованы в 2003 году [201]. В ходе исследования оценивали потенциальную пользу эплеренона при остром ИМ, осложнявшимся развитием дисфункции ЛЖ и СН. Исследование охватило 6642 пациентов. Включались пациенты, у которых на протяжении предшествующих 3-14 суток был выявлен острый ИМ, подтвержденный стандартными критериями, с ФВ ЛЖ менее 40%, и СН. В течение 16 месяцев проводимого исследования большинство больных в обеих группах получали стандартное современное медикаментозное лечение ИМ. Результаты исследования показали, что на ранних сроках ИМ, осложняющимся развитием систолической дисфункцией ЛЖ (СДФ ЛЖ) и СН, дополнительное применение эплеренона на фоне стандартной терапии способствует снижению общей смертности, смертности от ССЗ, уменьшению частоты госпитализаций по поводу ССЗ [201].
В исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), включавшем 1663 пациента, изучалась эффективность использования спиронолактона у больных с ДДФ ЛЖ и тяжелой ХСН [207]. В ходе проведения исследования оказалось, что смертность в группе плацебо была выше, чем в исследовании EPHESUS. При этом выраженность эффекта блокады рецепторов альдостерона в исследовании EPHESUS, напротив, оказалась ниже. Вероятно, это связано с тем, что в исследовании RALES исходное значение ФВ составляло в среднем 25%, и у всех больных была диагностирована СН III или IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, в то время как в исследовании EPHESUS исходное значение ФВ ЛЖ составляло в среднем 33% и могло увеличиваться после реперфузии и/или устранения оглушенности миокарда. Возможно, более низкий уровень смертности в исследовании EPHESUS, обусловлен широким назначением -блокаторов при наличии СН, а также положительными результатами после процедур коронарной реваскуляризации [205].
При выполнении рандомизированного клинического исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) [143, 179], включившего 2737 пациентов, оценивали эффективность эплеренона с хронической СН II ФК и СДФ ЛЖ. Исследование показало, что назначение эплеренона способствовало снижению риска смерти и частоты госпитализаций. Следует отметить, что данные, полученные в исследовании, не могут быть распространены на всех пациентов со слабовыраженными симптомами СН, поскольку для включения в исследование EMPHASIS-HF пациенты должны были иметь дополнительные факторы риска развития осложнений ССЗ, в том числе возраст старше 55 лет, ФВ ЛЖ 30%, а также недавно перенесенную госпитализацию по поводу ССЗ.
Включение эплеренона в стандарты лечения больных с неотложными кардиологическими состояниями, в частности, с развитием острой сердечной недостаточности на фоне коронарной катастрофы, представляет новый шаг в оказании помощи крайне тяжелой категории пациентов и повышении их выживаемости [38, 143, 205].
Частота и выраженность развития структурных и функциональных изменений ЛЖ не зависит от дозы принимаемых антагонистов альдостерона [38]. Однако обращает на себя внимание значительный эффект действия высоких доз антагонистов альдостерона на постинфарктное ремоделирование у больных, изначально имевших высокий уровень альдостерона в плазме крови [117].
Эплеренон показан для длительного приема, начиная с ранних сроков с момента развития ИМ. Желательно назначать пациентам без выраженной гиперкалиемии и значительного снижения функции почек, имеющим ФВ ЛЖ менее 40% с признаками СН [10, 38, 51, 203]. Начальная доза эплеренона составляет 25 мг/сутки, целевая – 50 мг/сутки. При невозможности достичь целевой дозы (из-за роста концентрации калия крови), можно остановиться на менее высокой дозе (25 мг/сутки), которая обеспечивает положительный эффект на показатели снижения общей смертности (на 34%), а также на случаи внезапной сердечной смерти (на 35%) [38, 51, 112]. Прием эплеренона в дозе 25 мг/сутки хотя бы в течение 2 месяцев значительно повышает уровень выживаемости таких пациентов. При этом прием препарата должен продолжаться как можно дольше [10]. Так, в рекомендациях этот срок составляет 16 месяцев [203]. Начинать приём препарата рекомендовано с 1-го дня ИМ, что оказывает более выраженный положительный эффект на показатель общей смертности [53]. Предполагается, что максимально раннее назначение могло бы обеспечить более весомый положительный эффект эплеренона при ИМ [53].
Указанным рекомендациям приема эплеренона присвоены наиболее весомые доказательные характеристики – класс I, уровень А [167, 205]. Всем пациентам с ИМ, осложненным СН, рекомендуется сочетать прием эплеренона с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (или блокаторами рецепторов ангиотензина II) и - адреноблокаторами [81, 205].
Существенное положительное влияние прием эплеренона оказывает на следующие показатели – общая смертность, внезапная сердечно-сосудистая смерть, количество госпитализаций [51, 53, 152, 205]. Ещё одним эффектом эплеренона, улучшающим прогноз при ИМ, является повышение перфузии миокарда [53].
Полученные результаты позволяют применять эплеренон без опаски даже в этой группе пациентов, хотя необходим контроль за состоянием почечной функции [51, 99, 211]. В частности, при проведении этой терапии часто наблюдается побочный эффект в виде развивающейся гиперкалиемии [51, 211]. Особенно часто это наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокатор рецепторов ангиотензина II 1-го типа или страдающих хроническими заболеваниями почек [51, 160].
Лечение спиронолактоном пациентов с СН вызывает высокий риск развития гиперкалиемии при наличии почечной недостаточности, что в части случаев приводит к необходимости проведения гемодиализа и может в редких случаях явиться причиной летальных исходов [156]. Назначение спиронолактона увеличивает число госпитализаций, обусловленных развитием гиперкалиемии, особенно у пациентов с СД [38, 156, 179].
Подбор дозы ингибитора альдостерона должен производиться тщательно в каждом случае и находиться под строгим контролем [51, 210, 211], который осуществляется после назначения препарата через неделю, месяц и каждые 4 месяца [51].
Уровни оксипролина в сыворотке крови у пациентов с инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазии соединительной ткани
Анализ уровней оксипролина на разных сроках у больных с ИМ с признаками НДСТ и без нее продемонстрировал существенные различия этих показателей (таблица 3.5).
Так, содержание оксипролина в сыворотке крови больных с ИМ достоверно выше (р 0,001), чем в группе сравнения и группе контроля на всём протяжении периода наблюдения (до 28-х суток ИМ). Кроме того, достоверные различия уровня оксипролина имели место между группой сравнения и контрольной группой (р 0,001). Через 14 дней после развития ИМ у больных как с НДСТ, так и без таковой наблюдалось достоверное повышение уровня оксипролина в сыворотке крови по сравнению с показателями 1-х суток ИМ. При проведении сравнительного анализа динамики уровня оксипролина между группами II и III больных с ИМ достоверные различия были выявлены только на 28-й день ИМ (р 0,01).
К 28-м суткам ИМ содержание оксипролина крови в группе больных с НДСТ выросла дополнительно по сравнению с 14-ми сутками ИМ (р 0,001), в то время как в группе без НДСТ она осталась на том же уровне (рисунок 3.2).
Корреляционный анализ взаимосвязи уровня оксипролина на разных сроках ИМ со структурно-функциональными параметрами сердца в группе больных с ИМ с НДСТ выявил прямую корреляционную связь уровня оксипролина на 14-е сутки ИМ с ТМЖП (r= 0,36; p=0,04). В группе больных с ИМ без НДСТ статистически достоверных взаимосвязей обнаружено не было (таблица 3.6).
При изучении взаимосвязи между уровнем оксипролина в сыворотке крови и показателями ХМЭКГ в группе без НДСТ на 14-е сутки была отмечена прямая корреляционная связь с эпизодами суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии (СВПТ) (r=0,44; p=0,02). В группе больных с НДСТ такая взаимосвязь не прослеживалась.
Влияние дополнительной медикаментозной коррекции на биохимические показатели и структурно-функциональные характеристики сердца и проявление аритмического синдрома у пациентов с инфарктом миокарда с признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани
Следующим этапом исследования было изучение эффективности препарата магния (магне В6) и селективного блокатора рецепторов альдостерона (эплеренон) у больных ИМ с НДСТ. С этой целью пациенты I группы (35,43 %) были методом случайной выборки дополнительно разделены на подгруппы IА (22 пациента (21 (95%) мужчина и 1 (5%) женщина; средний возраст 57,32±1,94 года), IВ (20 пациентов (17 (85%) мужчин и 3(15%) женщины; средний возраст 53,35± 2,52 года) и IС (20 больных (14 (70%) мужчин и 6 (30%) женщин; средний возраст 64,10±2,33 года), сопоставимые по возрастно-половому составу, частоте факторов сердечно-сосудистого риска, выраженности СН, частоте применения основных групп препаратов.
Пациентам подгруппы IА, дополнительно назначались препарат магния (магния лактат дигидрат 470 мг + пиридоксин гидрохлорид 5 мг, производство компании «Санофи-Авентис», Франция) в дозе 2 таблетки 2 раза в сутки, в подгруппе IВ– эплеренон в дозе по 25 мг 1 раз в сутки (Инспра, компания «Пфайзер», США), пациентам подгруппы IС – комплексное назначение обоих указанных препаратов в соответствующих дозировках. Прием изучавшихся препаратов осуществлялся с первых суток развития ИМ.
Сравнение проводили с группой II, включавшей 30 больных с ИМ с НДСТ, получавших только стандартную терапию ИМ (таблица 4.1).
Как следует из данных, представленных в таблице 4.1, частота назначения лекарственных препаратов достоверно не различалась во всех исследуемых группах больных с ИМ.
Из представленных данных в таблице 4.2 по выраженности проявлений СН в течение острого и подострого периодов ИМ достоверных различий между группами выявлено не было.
При изучении динамики сывороточного магния в исследуемых группах были получены следующие результаты, представленные в таблице 4.3. Как видно из данных таблицы, через 14 дней лечения в подгруппах IА и IВ происходило незначительное и недостоверное увеличение сывороточного магния. При этом в подгруппе IС оно было более выраженным, с достижением достоверности различий с показателем первых суток ИМ в данной подгруппе и с контрольной группой (p 0,01).
К 28-м суткам ИМ имело место увеличение содержания магния во всех подгруппах I группы. При этом, наиболее выраженный рост отмечался у пациентов подгруппы IС (p 0,001). В группе больных НДСТ без дополнительной терапии показатели достоверно снизились (p 0,001), как в сравнении с контрольной группой, так и с показателями 1-х суток ИМ (рисунок 4.1).
При проведении эхокардиографического исследования на 7-е сутки ИМ у больных с сопутствующей НДСТ, с дополнительной медикаментозной коррекцией и без таковой были получены результаты, представленные в таблице 4.4.
Было выявлено достоверное увеличение размеров ЛП, КДРЛЖ и КСРЛЖ, а также снижение ФВ ЛЖ во всех исследуемых группах и подгруппах в сравнении с контрольной группой. Также отмечалось достоверное уменьшение ОТС и ТМЖП в сочетании с тенденцией к более выраженному увеличению иММЛЖ по сравнению с контрольной группой.
Анализ соотношения структурно-функциональных параметров сердца в рассматриваемых группах свидетельствует о том, что в группах больных с ИМ с НДСТ как с медикаментозной коррекцией, так и без таковой на протяжении проводимого исследования показатели существенно не различались. При проведении сравнительного анализа между подгруппами I группы достоверной разницы в различиях показателей не выявлены.
Следует отметить, что у больных с ИМ с НДСТ чаще происходило формирование аневризмы ЛЖ. При проведении сравнительного анализа уровней магния, оксипролина и альдостерона в сыворотке крови в группе пациентов с ИМ с НДСТ было выявлено, что в подгруппе пациентов с НДСТ, у которых имело место формирование и аневризмы, средний уровень магния в первые сутки ИМ был ниже (0,741±0,013 ммоль/л), чем у пациентов с НДСТ без аневризмы (0,793±0,011 ммоль/л) (p 0,01). При этом была выявлена обратная корреляционная связь уровня магния в 1-е сутки ИМ с формированием аневризмы ЛЖ (r= -0,32; p=0,002), что свидетельствует в пользу роли гипомагниемии в формировании указанного осложнения ИМ. Что касается концентраций альдостерона и оксипролина, достоверных различий между указанными подгруппами выявлено не было.