Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование) Кудеева Яна Юрьевна

Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
<
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под  воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Кудеева Яна Юрьевна. Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование) : диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.03 / Кудеева Яна Юрьевна;[Место защиты: ГБУЗ "Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского" ДЗМ].- Москва, 2015.- 125 с.

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I Обзор литературы Стр. 11

1.1 Экспериментальное исследование слуховой функции у животных Стр.11

1.2 Моделирование цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости Стр. 15

1.3 Механизм действия цисплатина, патогенетическое обоснование ототоксичности . Стр.19

1.4 Применение цисплатина и его побочные эффекты Стр.23

1.5 Клинические проявления цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости Стр.23

1.6 Провоцирующие факторы влияния на развитие ототоксической ИСТ Стр.26

ГЛАВА II Характеристика пациентов, экспериментального материала и методов исследования Стр 34

2.1 Характеристика экспериментального материала Стр.35

2.2 Клиническая характеристика пациентов . Стр.39

2.3 Статистические методы обработки материала Стр.47

ГЛАВА III Результаты экспериментальных исследований Стр.48

3.1 Нормальные показатели характеристик здоровых мышей линии BALB/C Стр.49

3.1.1 Результаты исследования нормальных значений ПИОАЭ мышей линии BALB/C Стр 49

3.1.2 Результаты исследования нормальных значений КСВП мышей линии BALB/C Стр 3.1.3 Данные гистологического исследования здоровых мышей. Стр.54

3.1.4 Данные иммуногистохимическое исследований здоровых мышей Стр.60

3.2 Характеристика ототоксического воздействия цисплатина на животных II опытной группы . Стр.66

3.2.1 Результаты исследования значений ПИОАЭ мышей линии BALB/C II

группы Стр.66

3.2.2. Результаты исследования значений КСВП мышей линии BALB/C II

группы Стр.68

3.2.3 Гистологическое исследование препаратов внутреннего уха животных II группы в окраске гематоксилин-эозин. Стр.72

3.2.4 Иммуногистохимическое исследование препаратов внутреннего уха животных II группы Стр.75

Глава IV Клинические результаты Стр. 80

4.1 Субъективная и объективная оценка слуховой функции у пациентов, принимающих цисплатин Стр.86

4.2 Статистическая оценка сопутствующих заболеваний и факторов снижения слуха Стр.87

4.3 Анализ факторов риска цисплатин-индуцированной ИСТ Стр.91

4.4 Метод прогнозирования риска развития цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости Стр.99

ГЛАВА V Заключение стр 101

Выводы Стр.107

Практические Рекомендации Стр.108

Список литературы

Механизм действия цисплатина, патогенетическое обоснование ототоксичности

Основной закон экспериментального моделирования - максимальное соответствие наибольшего количества факторов к реальным условиям. В данном случае основной задачей для моделирования является приблизить суммарную дозу цисплатина и кратность введения к терапевтическим дозам химиотерапии. В клинике цисплатин вводится курсами, с периодичностью в 3-4 недели. Курс состоит из однокаратного введения цисплатина в дозировке 90-140мг в/в капельно. Количество курсов сильно варьирует в зависимости от локализации опухоли, ее вида и выраженности патологического процесса. Точное воспроизведение режима дозирования и доз в моделировании цисплатин-индуцированной тугоухости невозможно. Потому что тогда необходимо однокаратное введение небольших доз с периодичностью в месяц, однако возрастные изменения слуха у мышей некоторых линий (пресбиакузис) происходит уже к 6 месяцам. И соответственно временной интервал в месяц для человека и для мыши несопоставим. Так по литературным данным имеется два глобальных варианта решения поставленной задачи. Первый вариант—это однократное введения препарата в высокой токсичной дозе. Второй — повторное введение небольших доз. Преимущество однократного введения заключается в практичности и удобстве для исследователей и снижение стрессового фактора для животных. Кроме того, данную модель проще интерпретировать. Концентрация действующего вещества в крови длительно сохраняется постоянной и токсической, после чего происходит постепенное его выведение. Для моделирования цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости подбираются используются различные дозы: чаще всего однократное внутрибрюшинное введение цисплатина в дозировке 8, 10, 16мг/кг. [59,61,69] Когда используется дозировка 8 и 10 мг/кг изменение слуховой функции минимально и составляет до 10 дБ по данным КСВП на 5 сутки. При использовании максимально высокой дозировки в 16 мг/кг снижение слуха на 5 сутки достигает 40 дБ по данным КСВП. Однако смертность при данном моделировании достаточно высока и достигает 40%. [69]. По данным исследователей 90% животных погибают на 4-5 сутки после введения токсической дозы цисплатина. Основная причина гибели животных - это развитие острой почечной недостаточности, основной побочный эффект токсичности цисплатина. Основной путь выведения препарата из организма нефрогенный и при нарушении функции почек концентрация цисплатина в крови увеличивается[110]. Поражение почек потенцирует развитие и прогрессирование побочных эффектов цисплатина со стороны других органов и систем, в том числе ототоксичности. Следует отметить, что исходя из описанного механизма ототоксического действия (который наиболее подробно описан ниже) и наиболее частому проявлению симптомов поражения внутреннего уха, анализ слуховой функции на 5 сутки не показывает полной картины и необходимо повторное исследование на более поздних сроках. По данным Qureshy К. оценку слуховой функции у мышей после введения цисплатина (им использовалась модель однократного введения цисплатина в дозе 15мг/кг) следует проводить спустя минимум месяц и более после начала эксперимента. По его данным в первый месяц изменения слуховой функции не стойкие и могут меняться. Это время может быть использовано для протекции слуховой функции внутреннего уха[96]. Отрицательной характеристикой данного метода является несоответствие кратности введения препарата по отношению к его клиническому применению.

Второй путь моделирования цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости, методом введения небольших доз достаточно широко распространен. Преимущества этого метода в снижении смертности животных от острой почечной недостаточности и неоднократное введение препарата, по этому критерию данная модель более соответствует реально используемым схемам в клинике. Но многообразие, и соответственно разногласий используемых моделей по числу превосходит варианты однократного введения. Применяются различные дозировки и кратности введения. Значение дозы однократного введения варьирует от 0,7 до 2 мг/кг/сут. Было показано, что дозировки от 0,7 до 1,5 мг/кг/сут не вызывают стойкого достоверного снижения слуха [118]. У моделей с дозировкой 2 мг/кг/сут выявляется достоверные признаки гибели наружных волосковых клеток (НВК) по данным морфологического исследования внутреннего уха к 8 суткам[54]. Следует сказать, что отечественные ученые в эксперименте на морских свинках в своих исследованиях дозировку предпочитали именно эту схему введения. Они вводили цисплатин в дозировке 2 мг/кг в течение 8 дней. Однако метод исследования для регистрации изменений, вызванный цисплатином, был изменен и использовались функциональные критерии оценки состояния внутреннего уха методом КСВП. Ототоксический эффект был получен, который составил плюс 30-40 дБ к исходному слуху.[38,39].

Отрицательной характеристикой данного метода является несоответствие периодичности введения препарата по отношению к его клиническому применению, а так же динамическая концентрация содержания препарата в крови животных. Кроме того ежедневное введение препарата животным требует дополнительных трудовых ресурсов и в практике менее удобен и чаще вызывает стресс у животных.

Цисплатин вызывает у животных стойкое снижение слуха. Изменение слуховой функции животных в литературе оценивается двумя основными методами: методом отоакустическои эмиссии и коротколатентных слуховых вызванных потенциалов. Наиболее полное функциональное исследования ототоксичности цисплатина у животных среди отечественных авторов проводилось Стаховской О.А. и соавторами. Следует отметить, что моделирование цисплатин-индуцированнои тугоухости проводилось на морских свинках, и для формирования тугоухости было выбрано многократное введение цисплатина в малой дозировке 2 мг\кг в течение 8 дней. Результаты исследования показали снижение слуха по данным КСВП на 20-30 дБ и достоверное снижение амплитуда ответа по данным ПИОАЭ. Однако остается невыясненным динамика изменений слуховой функции во времени и зависимость слуховой функции от сроков исследования, т.е. нет данных о сроке проведения исследования. [96]

Qureshy К. Исследовал слуховую функцию животных (морских свинок) под воздействием цисплатина после однократного его введения 15 мг/кг методом КСВП. Его данные показали снижение слуховой функции до 25 дБ. По его данным оценка снижения слуха должна проводится спустя месяц после введения цисплатина и возможно на более поздних сроках. [96]

Клиническая характеристика пациентов

Тяжесть процесса у пациентов с новообразованием выявленной локализации анализировали по международной классификации TNM

IV стадия процесса (Т4) была выявлена у 22 пациентов. Наиболее часто регистрировалась стадия ТЗ (57 человек). Стадия Т2 обнаружена у 32 пациентов. Стадия ТІ выявлена у 1 пациента Поражение регионарных лимфоузлов распределилось следующим образом (N3 - 30 человека, N2 - 29 человек, N1-31 человека, N0 - 32 человек). Отдаленные метастазы были выявлены у 27 человек (Ml). Новообразование не метастазировало у 85 пациентов (МО). Распределение пациентов по классификации распространенность процесса TNM представлена в таблице №2.2 Анализируя исходный уровень слуховой функции до приема цисплатина, I степень симметричного снижения слуха по нейросенсорному типу была выявлена у 14 пациентов, минимальная степень у 38 человек, слух остальных 65 пациентов соответствовал возрастной норме.

Химиотерапевтическое лечение помимо цисплатина включало в себя препараты: фторуроцил (34 человек - 29%), этапозит (39 человек - 33%), паклитаксел (32 человек -27%), ацилок ( 2 - 2%) докситаксел (2 человека - 2%) гемзар (4 человека - 3%), алимта (3 человека - 3%), циклофосфан(1 - 1%). Данные представлены на рис. №2.2. Диапазон курсов лечения у обследованных нами больных составил от 2 до 6. Средняя суммарная доза цисплатина составила 315 мг.

Среди сопутствующих заболеваний чаще всего мы регистрировали поражение сердечнососудистой системы у 54 человек (46%). У 27 человек (23%) было выявлено заболевание эндокринной системы среди которой у 16 пациентов отмечался сахарный диабет 2 типа (14%), у 3 пациентов - зоб щитовидной железы (3%), у 6 пациентов - гипотириоз (5%), у 1 пациента -подагра (1%). Патология дыхательной системы (дыхательная недостаточность, пневмосклероз, эмфизема легких, хронический бронхит) была зарегистрирована у 24 пациентов (21%). Патология других систем органов встречалось у 27 пациентов (23%). По анамнестическим данным шумовое воздействие на слуховой анализатор зарегистрировано у 33 пациентов (28%). Все пациенты ежегодно проходили медицинскую комиссию на производстве, где проводился контроль слуховой функции.

Анализ тактики лечения показал, что у 30 пациентов (25,6%) перед курсом химиотерапии было произведено оперативное вмешательство. У 36 больных (30,7%) проводились курсы химиотерапии другими схемами, не включающие в себя препараты платины. Лучевая терапия применялась у 12 больных (10,3%). Данные представлены на рис.№2.3 Рис. №2.3 Сопутствующая патология пациентов и варианты предшествующего лечения цисплатином.

Условные обознвчения: ССС - патология сердечно-сосудистой системы; энд пат. - патология эндокринной системы; ДН - патология дыхательной системы с дыхательной недостаточностью; другое хрон. заболев- другое сопутствующее хроническое заболевание; Шум - наличие высокой шумовой нагрузке в анамнезе; XT - химиотерапия; ЛТ - лучевая терапия; Операт. Вмешат. - наличие оперативного вмешательства перед курсом химиотерапии содержащий цисплатин.

В соответствии с поставленными задачами всем больным было произведено комплексное обследование, которое начиналось с подробного выяснения жалоб со стороны слуховой функции и анамнеза. При сборе анамнеза особое внимание уделяли воздействию шумового фактора и сопутствующих заболеваний. Всем больным проводили осмотр ЛОР-органов по стандартной схеме (риноскопия, отоскопия, фарингоскопия, гипофарингоскапия). Отоскопию проводили с помощью диагностического отоскопа фирмы «Heine» (Германия) с трехкратным увеличением линзы. Проводили исследование состояния слуховых труб (пробы Тойнби, Вальсальвы) для выявления сопутствующих заболеваний, влияющих на состояние внутреннего уха. Отоскопия позволила исключить воспалительные заболевания наружного и среднего уха, наличие серных пробок. При необходимости назначали соответствующее лечение препаратами.

Исследование функции слухового анализатора проводили в динамике: до приема цисплатина и после каждого последующего курса химиотерапии. Начинали с акуметрии (разговорная и шепотная речь, камертональные тесты Вебера, Ринне и Федеричи). Проводили исследование методом акустической импедансометрии, включающей стандартную тимпанометрию и рефлексометрию на 4 частотах 500, 1000, 2000, 4000 Гц, на приборе МАІСО 24 (Германия). Результаты тимпанометрии оценивали по классификации Джергера. Далее в звукоизолированной камере с уровнем фонового шума не более 30 дБ всем больным проводили тональную пороговую аудиометрию (ТПА) с помощью аудиометра МАІСО 53 (Германия), калиброванного по стандарту FNSI-1989, в диапазоне частот от 125 до 16000 Гц по воздушной проводимости и от 250 до 6000 Гц по костной проводимости. Исследование тональных порогов слышимости хуже слышащего уха выполняли на фоне заглушения лучше слышащего уха узкополосным шумом. При определении степени снижения слуха использовали международную классификацию ВОЗ тугоухости по результату среднеарифметического значения на частотах 500, 1000, 2000, 4000 Гц, представленную в таблице №2.3. Таблица № 2.3 Классификация тугоухости ВОЗ.

Статистическую обработку результатов проводили методами вариационной (математической) статистики с применением программы «Statgraphics Centurion XV». Для каждого исследуемого признака определяли показатель среднего арифметического (М) и стандартной ошибки среднего арифметического (т). При условии соответствия нормальности распределения достоверность полученных различий сопоставляемых величин оценивали с использованием t - критерия Стьюдента. Достоверными считали различия при /? 0,05. Статистический анализ проводился с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения -точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат, позволяющий проводить точное сравнение и выявить достоверные критерии групп дынных.

Характеристика ототоксического воздействия цисплатина на животных II опытной группы

При иммунохимическом исследование большинство структур внутреннего уха были сохранены, за исключением Кортиева органа, клеточное строение которого было незначительно смазано. В сосудистой полоске, нейронах спирального ганглия и НВК определялось небольшое количество проапоптотического белка Ьах, что отражалось на низкой интенсивности окрашивания клеток, (рис №3.7;3.8;3.9)

Состояние слуховой функции мышей линии BALB/C II опытной группы

Оценку повреждений, вызванных введением цисплатина, проводили методами ПИОАЭ и КСВП. Следует отметить выраженное токсическое воздействие цисплатина на животных, в особенности на выделительную систему. От острой почечной недостаточности к 5 суткам погибли десять животных, к 7 - еще четверо, и к - 14 еще одна особь, в результате чего к 30 дню выжило 15 животных.

Результаты исследования значений ПИОАЭ мышей линии BALB/C II группы. Регулярное проведение ПИОАЭ, а именно, на 2, 5, 7, 14 и 30 сутки, позволило косвенно проследить за изменениями, происходящими в НВК. По нашим данным снижение амплитуды ответа ПИАОЭ появилось на 7 сутки и достигло минимальных значений на 30 сутки. Следует отметить, что на 30 сутки ПИОАЭ у 77% ушей зарегистрировано не было (полученный ответ не превышал 4 дБ ни на одной частоте). Изменение средних значений амплитуды ответа ПИОАЭ по частотам во времени представлены на рис. №3.13. Как видно по графику достоверное снижение ответа происходит уже на 2 сутки и затрагивает наивысшую частоту 5200 Гц (р 0,05). Снижение амплитуды ответа на этой частоте прогрессирует со временем и уже на 7 сутки ответ не регистрируется в 57 % случаев (18 из 32 ушей), а на 14 сутки в 93% (28 из 30 ушей). Результаты, полученные на 30 сутки, показали отсутствие ответа на максимально высокой частоте 5200Гц во всех проведенных нами исследованиях (30 ушей из 30). Достоверное снижение амплитуды ответа на 8 из 9 частотах с 1038 по 5200 Гц выявляется на 7 сутки (р 0,05).Средние значения на 30 сутки соотношения сигнал/шум превышают 4 дБ только на 2 частотах (2600 и 3284 Гц), но и эти значения достоверно ниже исходных и средних значений амплитуды ответов нормы (р 0,05).

Только у одной мыши из 15 к 30 суткам сохранился положительный ответ свыше 4 дБ на подаваемый звуковой стимул на шести частотах (1038, 1636, 2063, 2600, 3284, 4126 Гц) - как на правое, так и на левое ухо. 3.2.2. Результаты исследования значений КСВП мышей линии BALB/C II группы.

По данным исследования КСВП после инъекции цисплатина во всех случаях произошло достоверное повышение порогов слуха и увеличение значений латентности волн (р 0,05). Среднее значение порогов слуха у всех мышей, пролеченных цисплатином, составило 64,92±0,06 дБ.

Минимальное повышение порогов было зарегистрировано у 1 мыши, как на правое, так и на левое ухо и составило 40 и 45 дБ, соответственно. Следует отметить, что именно у этой мыши при регистрации ПИОАЭ сохранялись значения амплитуды ответа свыше 4 дБ на 5 средних частотах 1636, 2063, 2600, 3284,4126 Гц. Регистрация I пика была так же зафиксирована в 100 % случаев, однако его латентность достоверно увеличилась и составила 1,94±0,01 мс. Процент встречаемости остальных пиков (II, III, IV и V волны) уменьшился. II пик регистрировался в 73% случаев. Регистрация III пика снизилась до 58%. IV пик, самый редкий, выявлялся в 35 % случаев. V пик, второй по распространенности в данной группе, дифференцировался в 85% исследований. Процент регистрации пиков КСВП у мышей I и II группы представлены на рис. №3.16.

При микроскопическом исследовании препаратов внутреннего уха, окрашенных гематоксилином и эозином, были установлены изменения в следующих структурах: спиральном ганглия, Кортиевом органе (НВК) и сосудистой полоске. В клетках спирального ганглия животных II группы, подвергшихся действию цисплатина, визуализировалось выраженная вакуолизация цитоплазмы клеток, снижение базофильности ядер по сравнению с клетками спирального ганглия интактных животных. (Рис.№3.18)

Гистологические изменения, вызванные цисплатином, в клетках сосудистой полоски аналогичны выявленным в спиральном ганглии. Так же выявлялось выраженная вакуолизация клеток, снижение базофильной окраски ядер, увеличение кровенаполнения сосудов. Следует отметить, что численность вакуолей в клетках сосудистой полоски меньше, чем в клетках спирального ганглия.(рис. №3.19) Рис №3.19 Сосудистая полоска внутреннего уха мышей линии BALB/C I и II группы в окраске гематоксилин-эозин (ув. 500).

Патоморфологические изменения НВК, индуцированные воздействием цисплатина у животных II группы, характеризовалось увеличением их объема, что обусловлено внутриклеточным отеком, деформацией клеток и так же снижением базофильности ядер.(Рис№3.20) Рис.№3.20 Кортиев орган мышей линии BALB/C I и II группы в окраске гематоксилин-эозин (ув. 500).

При иммуногистохимическом исследовании в цитоплазме клеток сосудистой полоски у животных первой группы выявлено резкое повышение уровня экспрессии проапоптотического белка bax, что проявлялось в усиление интенсивности окрашивании препарата, по сравнению с нормой. Разница экспрессии белка bax в кортиевом органе и клетках спирального ганглия была не столь выражена. Полученные данные проиллюстрированы на рис. №3.21. Рис.№3.21 Сосудистая полоска внутреннего уха мыши линии BALB/C иммуногистохимическое исследование к белку Ьах (проаптотический белок) (ув. 500).

Оценка экспрессии белка bcl-2 у животных II группы показала снижение содержания bcl-2-протеина, принадлежащего семейству антиапоптотических белков, по сравнению с нормой в клетках кортиева органа и сосудистой полоски, что характеризует возможность вступления клеток в апоптоз. Уменьшение интенсивности окраски препаратов внутреннего уха представлены на рис.№ 3.22 и Рис.№3.23 и Рис. №3.24.

Сосудистая полоска внутреннего уха мыши линии BALB/C иммуногистохимическое исследование к белку bcl-2 (антиаптотический белок) (ув. 500).

Таким образом, нами была сформирована нормативная база слуховой функции у мышей линии BALB/C по данным регистрации ПИОАЭ и КСВП и создана стойкая модель цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости при однократном интраперитониальном введении цисплатина в дозе 12 мг/кг. Следует отметить, что выраженное снижение слуха у исследуемой модели НСТ наступает только на 7 сутки и достигают максимального значения к 30 суткам. Данные гистологического исследования в окраске гематоксилин-эозин показали локализацию повреждения в клетках сосудистой полоски, НВК и клетках спирального ганглия. Данные иммуногистохимического исследования показали, что в клетках сосудистой полоски и НВК мышей I группы резко снижена антиапоптотическая защита, что характеризуется выраженной экспрессией проапоптотического белка Ьах в клетках сосудистой полоски и невысоким содержанием антиапоптотического белка bcl-2 в клетках кортиева органа и сосудистой полоски.

Анализ факторов риска цисплатин-индуцированной ИСТ

Анализ данных, таких как возраст, суммарная доза цисплатина и комбинация препаратов в схеме лечения показал, что наиболее уязвимы пациенты в возрасте старше 60 лет (вероятность развития снижения слуха составляет 41%). У пациентов с суммарной курсовой дозы цисплатина больше 300 мг вероятность цисплатин-индуцированной тугоухости 48%. Наиболее опасная для слуховой функции химиотерапия в сочетании цисплатина с фторуроцилом и этапозидом, при которой развитие НСТ соответствует 33% и 38%. Сочетание цисплатина с паклитакселом привело к снижению слуха у 20% пациентов. У пациентов, принимающих вторым препаратом докситаксел, алимту, гемзар и циклофосфан, снижение слуха зарегистрировано не было. Другие исследуемые факторы, такие как гистологическая классификация опухоли (высокодифференцированная, малодифференцированная, среднедифференцированная), не показали достоверной зависимости со снижением слуха. Рассматривая локализацию новообразований, можно сделать следующий вывод, что у пациентов с новообразованиями легких, матки и придатков наиболее часто развивается снижение слуха (в 57% и 60%, соответственно). Однако известно, что локализация новообразований коррелирует с суммарной дозой химиопрепартов. И при заболеваниях легких и матки с придатками суммарная доза цисплатина превышает 300 мг в 72% случаев.

Рассмотрение вариабельных факторов показал, что среди 33 пациентов I группы только у двух встречался сопутствующий фактор изолированно. Тогда как комбинация двух факторов встречалась у 6 пациентов, комбинация трех факторов - у 7, 4 фактора - у 13, и у 5 человек встречалась комбинация из 5 факторов. В то время как у пациентов второй группы один сопутствующий фактор был выявлен у 13 пациентов, 2 фактора - у 25 пациентов, 3 фактора - у 38 больных и 4 фактора - у 8 исследуемых. Процентное соотношение представлено на диаграмме, изображенной на рисунке №4.4.

Из полученных данных видно, что именно комбинация факторов наибольшим образом определяет вероятность снижение слуха при воздействии цисплатина. Основываясь на этих данных, мы определили вероятность развития цисплатин-индуцированной НСТ в зависимости от комбинации двух предрасполагающих факторов.

Так, среди достоверных величин у пациентов с суммарной дозой цисплатина свыше 300 мг, имеющих в анамнезе патологию сердечнососудистой системы, возможность повреждения слуховой функции составляет 72%. Высокая доза цисплатина (более 300 мг.) в сочетании с патологическим шумовым воздействием приводит к снижению слуха в 58%. Использование высоких доз цисплатина как второй линии химиотерапии после других цитостатических препаратов приводит к поражению внутреннего уха в 45% случаев. Анализ возрастного показателя показал наибольшую чувствительность пациентов старше 60 лет, имеющих в анамнезе патологическое воздействие шумового фактора (30%). У пациентов старше 60 лет с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы вероятность снижения слуха 30%, а в сочетании с поражением дыхательной системы - 28%. Изучение схем лечения показало, что из вариантов второго препарата наиболее токсично сочетание этапозида с предшествующим шумовым фактором (20%). Все остальные комбинации фторуроцила, этапозида, паклитаксела и докитаксела не превышали 20%. Анализ сочетания вариабельных факторов показал следующие результаты. При сочетании избыточного шумового воздействия в анамнезе и патологии сердечнососудистой системы токсическое воздействие наблюдалось высоким и составило 58%. Патология дыхательной системы в сочетании с предшествующей высокой шумовой нагрузкой приводит к снижению слуховой функции в 36%. Наличие первой линии химиотерапии с патологией дыхательной системы приводит к нарушению слуховой функции у 38% пациентов, а в сочетании с нарушением функции сердечно-сосудистой системы - у 28% больных. 25% пациентам из I группы, имеющих в анамнезе шумовое воздействие, проводилась 1 линия химиотерапии без использования цисплатина. Все достоверные значения вероятности развития снижения слуха при комбинации двух факторов представлены в таблицах(№4.3-4.5). Таблица №4.

Патология Сердечно-сосудистной системы 17% 22% 18% Эндокринная патология Патология дыхательной системы 17% 20% Другие хронические заболевания 18% 16% шум 17% 20% Химиотерапия в анамнезе 20% Лучевая терапия в анамнезе Оперативное лечение новобразования 17% 20% Таблица №4. ПатологияСердечно-сосудистнойсистемы Эндокри иная патолог ия Патологиядыхательнойсистемы Другиехроническиезаболевания ШумовойфактоР Химиоте рапия в анамнезе Лучеваятерапия ванамнезе

ПатологияСердечно-сосудистнойсистемы Эндокриннаяпатология Патология дыхательн ой системы 20% Другиехроническиезаболевайия 24% Шумовой 58% 36% 25% фактор Химиотер алия в анамнезе 28% 38% 13% 25% Лучевая терапия в анамнезе Оперативн ое лечение новобразо вания 20% 42% 15% 20% 4.4 Метод прогнозирования риска развития цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости.

Учитывая полученные данные нами была составлена шкала, для прогнозирования развития снижения слуха под воздействием цисплатина. Данная шкала разработана с учетом математического анализа данных, в которую были включены только статистически достоверные критерии.

Суммируя баллы, получаем результат, величина которого прямо пропорциональна вероятности повреждения внутреннего уха. Параметры шкалы в соответствии с балами представлены в таблице №4.6.

Таким образом, ототоксический эффект цисплатина был зарегистрирован у 28% больных. Наиболее выраженные изменения регистрировались в расширенном диапазоне частот (12-16 кГц). Следует отметить, что клинические проявления снижения слуха (чувство заложенности ушей, шум в ушах) не всегда соответствуют аудиологическим данным. Среди изученных факторов риска развития токсического поражения внутреннего уха наиболее значимым по нашим данным является суммарная доза цисплатина выше 300 мг, возраст старше 60 лет, избыточная шумовая нагрузка в анамнезе. Риск снижения слуха под воздействием цисплатина увеличивается при комбинации этих факторов и при сочетании с патологией сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Основываясь на полученных результатах, для определения степени риска была сформирована бальная таблица.