Патогенетическое и терапевтическое значение гуморальных и клеточных факторов атерогенеза при ишемической болезни сердца Волков, Владимир Иванович

Введение к работе

Актуальность проблемы. Достижение прогресса в направлении
снижения смертности при ишемической болезни сердца (ИБО) тесно
связано с индивидуализацией ее лечения на основе углубленного
изучения, выделения и целенаправленной коррекции ведущих патоге
нетических механизмов этого заболевания (Е.И.Чазов, 1985; Н.К.
Фуркало и др., 1986,1988; В.С.Гасилин, Б.А.Сидоренко, 1987; В.А.
Люсов, М.П.Савенков, 1988;.А. Мазєгі ,1985,; p.Theroux , 1987;
Ch. Kawai , 1988).

В настоящее время дифференцированное применение антиангиналь-
ных средств базируется, главным образом, на результатах клиниче
ского и инструментальных методов исследования и недостаточно учи
тываются исходное состояние и динамика гуморальных (простагланди
ни, гормоны, липидный обмен) и клеточных (функциональное состоя -
ние тромбоцитов и эритроцитов) факторов, играющих вакную роль на
только в активном изменении диаметра стенозированного сосуда и
регуляции коронарного кровообращения, но и в процессе атерогене-
за (Л.Т.Малая, 1982; А.С.Сметнев и др., 1986, 1987; Б.И.Соколов,
и др., 1986, 1988; Е.П.Панченко, 1986; Е.И.Чазов, В.Н.Смирнов,
I988;i,. Busoh et al., 1984, 1988; с. Conti , J. Mehta ,1987;

M. Tada et al. , 1988). Кроме того, некоторые из гуморадьно-клеточных показателей определяют прогрессирование и фазность течения атеросклероза и могут служить маркерами обострения не только этого процесса, но и ПБС (А.Н.Клю.тав и др., 1983; Н.В.Перова и др., 1985;В.А.Полесский и др.,1986; J. Mehta et al.,I983, 1986, 1988).

С позиций изучения и коррекции патогенетических механизмов атеросклероза и ИБС, в последние годы, наряду с другими вазоак-тивными гуморальными веществами, большое внимание уделяется продуктам метаболизма арахидоновой кислоты,в первую очередь,проста-циклину (ПГ1₂) и тромбоксану (ТхА>) і являющимся парнш.ш биологическими антогонистами.

ПГ1₂, открытый в'1976 году ( 3. Moncada) .является наиболее мощным из всех известных вазодилятаторов и ингибиторов агрегации и адгезии тромбоцитов. ТхА₂ обладает интенсивным противоположно направленным действием как на тонус сосудов, так и на агрегационно-адгезивние свойства тромбоцитов ( s.Moncada, J.vane _t 1984, I98o). Биологические свойства ПГС₂ и ТхА₂, определяющие их роль в атерогонезе и манифестации ИГО, связаны также с их

влиянием на лишццшй обмен, эритроциты, ГЖ и внешние мембраны клеток ( S.Moncada, 1984; L. Vinikka , 1984; A. Saniabadi et ai., 1987; Ch. Kawal , 1988).

Следовательно есть основание предполагать, что HTIg и ТхА2 играют важную роль как в атерогенезе, так и в формировании ИБС, и могли бы явиться связующим звеном, позволяющим уточнить взаимное влияние патогенетических механизмов атеросклероза и ИБС. Однако, до настоящего времени недостаточно изучены вопросы нарушения метаболизма арахидоновои кислоты при ИБС, как в отношении UTIg и ТхАо, так и в отношении их наиболее близких биологических аналогов г nrE-j- и ПГФ₂ . .

Результаты ряда клинических исследований столь разноречивы, что трудно сделать однозначный вывод о количественном соотношении этих лростагландошов (ПГ) при различных формах стенокардии и , о их причинно-следственных взаимоотношениях с ишемией миокарда: первично ли в этом звене нарушение соотношения их биосинтеза или оно само является следствием развития ишемии, углубляя степень ее тяжести по принципу "порочного крута".

Нет данных о взаимосвязи ПГ и других биологически активных
веществ и гормонов, способных определять особенности патогенеза
и клиники ИБС. Не установлено влияние патогенетических механиз
мов атерогенеза (в частности, нарушение липидного обмена) на
функцію тромбоцитов, эритроцитов и на другие факторы (циклические ;
нуклеотвды, кортизол. СТГ, тестостерон),)имеющие отношение к станов
лению и течению ИБС. \

Ва'кным аспектом проблемы изучения патогенетического значения
гуморальных и реологических нарушений в развитии ИБС, является изу- \
чение действия на эти показателя различных антиангинаяьных ;

средств и методов лечения.

Имеются основания считать, что эффективность лечения хронической ИБС может зависеть от исходного нарзтпения гуморальных и клеточных звеньев патогенеза и степени их коррекции в процессе лечения на основании знаний, полученных при этом изучении (К.М.Лакин, 1980; Ю.Б.Белоусов и др. ,1989).

Нельзя не учитывать тот факт, что ИБС является хроническим за
болеванием и медикаментозное лечение его продолжается практически
всю жизнь. _ В этом смысле значение метаболических эффектов анти-
ангинальных средств долаю учитываться как с позиций их влияния на .
атерогенез ( например, возможно, отрицательное у бета- адрено-
і 4

блокаторов и положительное у антагонистов кальция), так и с позиций влияния на функцию других органов и систем.

Цель и задачи исследования. В связи с вышеизложенным, целью работы явилось изучение роли гуморальних (простагландини, циклические нуклеотиды, гормони, липиды) й клеточных (функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов) факторов крови в патогенезе и манифестации ИБО, уточнение антиангинального механизма различных лекарственных средств, а также гемосорбции в сочетании с плазматромбоцитаферазом, и разработка рекомендаций,направленных на индивидуализацию и оптимизацию патогенетического лечения заболевания.

Для достижения этой цели ставились следующие задачи:

1. Изучить показатели гуморального спектра крови (ПГ, циклические нуклеотиды, лишідшій состав, кортизол, ИРИ, тестостерон, СТГ, Тд, Т^, ТТГ) и функционально-морфологическое состояние тромбоцитов и эритроцитов у больных ИБС в зависимости от тяжести стенокардии,характера ее течения и степени поражения атеросклерозом коронарных артерий и на этой основа определить роль гуморально-тромбоцитарных и гуморально-эритроцитарннх взаимоотношений в патогенезе и клинических проявлениях ИБС.

2. Установить возможную связь гуморальных и клеточных изменений, характерных для обострения атеросклероза, с клиническим! проявлениями и течением (стабильное, нестабильное) ИБС.

3. Определить характер изменений некоторых показателей (ИГ, циклические нуклеотиды) и функционально-морфологическое состояние тромбоцитов у больных ИБС в процессе индуцированной ишемии миокарда и оценить направленность изменений некоторых из этих показателей при исследовании крови из коронарного синуса и периферических сосудов.

4. В экспериментальных условиях изучить влияние ГЛП на уровень TxBg, функциональное состояние тромбоцитов и эритроцитов,содержание цАНФ в плазме и тромбоцитах и определить характер изма -нений этих показателей под влиянием экзогенного ПГІ2 в зависимости от исходного состояния липидного обмена.

5. Оценить гуморальные, метаболические и дезагрегационння эффекты современных антиангиналышх средств и установить связь их терапевтического действия с пыракешюотью этих эффектов.

6. Изучить клинические, гуморальные и дезагрегационныа эффекты гемосорбции и плазматромбоцитафереза.и на основании этого определить роль и место методов выведения в патогенетической терапии ИБС.

Научная новизна настоящей работы заключается в том, что уточнен ряд спорных вопросов, касающихся патогенетического значения содружественных изменений некоторых показателей гуморальной системиШГ, циклические нуклеотиды, гормоны, состояние ли -пидного обмена) и функционального состояния тромбоцитов и эритроцитов в форілировании различных клинических форм ИБС и зависимость этих изменений от степени выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий.

На основании исследований в периферической венозной крови уровней 6-кето-ПГФ]- , ТхВ₂, цАМФ и функциональных свойств тромбоцитов при ишемии миокарда, индуцированной дозированной физи -ческой нагрузкой, а также исследований ряда показателей (6-кето-IOTj , ТхВ₂, ПГЕр ПГФ₂^, цАПФ, цШФ) в артериальной(левый же -лудочек) и венозной (коронарный синус) крови, доказана связь ишемии миокарда с дисбалансом в системе простагландинов, сопровождающимся содружественными изменениями циклических нуклеотидов и' функционального состояния тромбоцитов.

Сопоставление направленности изменений в системе ПГ и циклических нуклеотидов в плазме крови из коронарного синуса и периферической венозной крови у больных ИБС при индуцированной ишемии миокарда дают основание считать эти изменения по отношению к ишемии первичными и что при стрессовых ситуациях они могут носить генерализованный характер.

Установлено, что нестабильная стенокардия сопровождается выраженным нарушением гуморальных и клеточных звеньев патогенеза, присущих активизации и развитию атеросклероза. Это обстоятельство позволяет считать, что дестабилизация течения ИБС, в частности, прогрессирующая стенокардия, связана с обострением и,возможно,быстрым прогрессированием атеросклероза.

В экспериментальных условиях впервые сопоставлена особенность изменения уровня цАМФ в тромбоцитах и их ТхА₂- сингетазной активности с учетом исходных изменений,связанных с холестерино -вой нагрузкой. Обоснована целесообразность учета исходного сое -„ тояния липидного обмена, функциональной активности тромбоцитов и

уровня ТхВ2 при экзогенном воздействии на простациклин-тромбок-сановое соотношение. Кроме того, установлено, что нарушение агре-гационннх свойств эритроцитов связано с гиперхолестеринемией.ги-пертриглицеридемией, изменением соотношения Апо-В/Апо-А,и, осо -бенно - с уровнем перекисного окисления липидов (ПОЛ) и перекис-ной резистентностью эритроцитов и, что коррекция гемостаза свя -зана в том числе и со стабилизацией мембран эритроцитов под влиянием ПГІ2 , что, вероятно, обусловливает нормализацию процессов ПОЛ, снижение агрегационных свойств этих форменных элементов.

В связи с этим, наиболее выраженный терапевтический эффект фармакологических средств можно ожидать при направленной коррекции исходных гиперлипидемии, повышенной активности тромбоцитов и эритроцитов.

В результате изучения влияния основных и вспомогательных средств на гуморальные и клеточные звенья патогенеза ИБС, установлена возможность принципиально нового дифференцированного подхода к коррекции этих патогенетических звеньев ИБС в зависимости от исходного их состояния.

Установлено, что клиническая эффективность гемосорбции в сочетании с коррекцией тромбоцитарного гемостаза медикаментозными (эссенциале) и немедикаментозными методами (плазматромбоцитафе-рез) связана с нормализацией липидного обмена, простациклин-тром-боксанового соотношения, улучшением морфо-функциопальных свойств тромбоцитов, эритроцитов и показателей микроциркуляции. Эти изменения обусловливают повышение чувствительности больных ИБС к проводимой медикаментозной терапии и пролонгацию положительного клинического эффекта.

Практическое значение работы заключается в том, что на основании изучения гуморальных и клеточных факторов патогенеза ИБС и атеросклероза разработаны ноше диагностические и прогностические индексы, отражающие тяжесть течения и исход различных клинических форм стенокардии. Выделены биохимические и клеточные маркеры дестабилизации течения стенокардии и активной фазы атеросклероза, позволившие определить причинно-следственную связь дестабилизации ИБС и обострения атеросклеротичеокого процесса.

Убедительные данные в пользу участия гуморальных (ПГ, гормоны, липиды) и клеточных факторов (.морфо-функциональное состояние тромбоцитов и эритроцитов) в формировании особенностей клиническо-

го течения ИВС и выделение ведущего патогенетического звена в каждом конкретном случав (исходное повышение ТхА₂» агрегация тромбоцитов или эритроцитов, тип ГЛП) позволит идентифицировать пациентов для направленной коррекции этих нарушений.

Выявленные особенности влияния препаратов, используемых в лечении ИБС, на показатели системы простагландинов, гормональный и липвдный спектр крови, агрегационные свойства тромбоцитов и эритроцитов дают возможность усовершенствовать дифференцированную терапию ИБС с учетом положительного или отрицательного действия этих препаратов на некоторые звенья атерогенеза и функцию других органов и систем.

Кроме того, эти данные способствуют пониманию и устранению исходно имеющейся или развившейся в процессе лечения ИБС толерантности к ряду медикаментозных средств.

Изучение терапевтической эффективности и механизма действия немедикаментозных методов лечения (гемосорбция, плазматромбоцита-ферез) ИБС в зависимости от ее клинических и патогенетических особенностей дает основание рекомендовать данный метод к более широкому применению его в практическом здравоохранении особенно у больных со стойкой дислипопротеидамией (ГЛП П-б) при отсутствии эффекта от классической антиангинальной терапии.

Полоаения выносимые на защиту

6. В формировании клинических проявлений ИБС и особенностей ее течения, наряду с атеросклерозом коронарных артерий, важная роль принадлежит простагландинам, гормонально-липидным нарушениям и функционально-морфологическому состоянию тромбоцитов и эритроцитов.

7. При П-б типе ГЛП низкий уровень б-кето-ПГФ^-, nrEj и цАМФ сочетается с повышенной агрзгациошюй способностью тромбоцитов и эритроцитов, что дает основание считать, что ГШ этого типа играет самостоятельную роль как в атерогенезе, так и в клинических проявлениях ИБС.

8. Для индуцированной ишемии миокарда характерно изменение соотношения ПГ в сторону преобладания вазоконстрикторов и проагре-гантов (ТхВ2 и ПГФдг ) сопрововдающееся снижением уровня цАМФ и повышением функциональной активности тромбоцитоз. Однонаправленность этих изменений в плазме крови из коронарного синуса и периферической крови позволяет считать эти нарушения первичными по от-

ношению к ишемии миокарда и что при стрессовых ситуациях они могут носить генерализованный характер.

4. Дестабилизация стенокардии происходит на фона обострения агвроскларотнческого процесса.

5. Для повышения терапевтической эффективности направленной фармакологической коррекции патогенетических звеньев атероскле -роза и ИБС (ПГ, гормональный и липидный спектр крови, морфо-функ-ционалыюе состояние тромбоцитов и эритроцитов) необходимо учи -тывать исходное состояние основных параметров, характеризующих перечисленные системы и особенности действия на них основных ан-

тиангинальных средств и их различных сочетаний между собой и с, так называемыми, вспомогательными препаратами.

6. Отсутствие клинического эффекта и развитие толерантности к антиангинальной терапии, в частности, к нитратам, может быть связано со снижением чувствительности тромбоцитов к ПГІ2, повышением ТхА2 и агрегации тромбоцитов и эритроцитов на фона ГЛІ,особенно ГЛГІ П-б типа.

7. Гемосорбция в сочетании с медикаментозной (эссенциале) и немедикаментозной (плазматромбоцитафараз) коррекцией тромбоцитар-ного гемостаза является эффективным методом лечения больных ИБС, толерантных в ранее проводимой терапии. Обеспечение положительного клинического эффекта лечения связано с нормализацией липпдного обмана, простациклян-тромбоксанового равновесия, агрегационшгх свойств тромбоцитов, эритроцитов и микроциркуляции. Эти благоприятные сдвиги повышают чувствительность больных к проводююй медикаментозной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику. Раздал,посвященный гуморальным механизмам регуляции ИБС, является составной частью цикла работ, отмеченных в 1983 году прамиай АШ СССР имдкад. НД.Страйвско. Разделы работы, посвященные патогенетическим п терапевтическим аспектам ИБС экспонировались на ВДНХ УССР и СССР и отмечены дипломом I степени ВДНХ УССР (1964 г.), серебряшпшя медалями ВДНХ СССР (1985 г.) и ВДНХ УССР (1987 г.).

3 процессе выполнения данного исследования разработаны и внедрены в практику;

1. Способ прогнозирования инфаркта миокарда. (Авторское свидетельство СССР 'І 1357845).

2. Способ оцзглп степени тякести стабильной стянс;:чрдпп'. (Авторское ср.пдстсльстг.э СССР :h 1392509).

3. Способ лечения атеросклероза (Положительное решение на выдачу авторского свидетельства по заявке № 4276038).

4. Способ дифференциальной диагностики ишемической болезни сердца и нейроциркуляторной дистонии. (Положительное решение на выдачу авторского свидетельства по заявка 4278894/28-I4/III033).

5. Способ диагностики тяжести стенокардии (Рац. предложение й 52 от 15.04.85).

6. Способ длительного внутривенного введения лекарственных препаратов в эксперименте (Рац.предложение № 80 от 06.12.85).

7. Способ диагностики ИБС (Рац.предложение }{ 112 от 31.12. 86). .

8. Способ определения морфологических свойств тромбоцитов в периферической крови (Рац.предложение Л 148 от 10.05.88).

Материалы работы использованы при издании методических рекомендаций; "Диагностика и лачениа настабильной стенокардии" (Киев, МЗУССР, 1985), "Лечение стабильной стенокардии" (Киев, МЗУССР, 1986) и информационного письма "Рекомендации по антиангинальной терапии" (Киев, МЗУССР, 1986).

Основные принципы работы внедрены в практику здравоохранения кардиологических и терапевтических отделений г.Харькова, Харьковской, Сумской, Полтавской, Житомирской, Ворошиловградекой.Ужгородской, Черниговской, Волынской, Львовской, Черкасской, Одес -ской, Тернопольской и Тульской областях.

Апробация диссертации состоялась 24.II.1988 г. на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и внутренних болезней педиатрического факультета Харьковского медицинского института. Диссертация рекомендована к защита.

Основные материалы диссертации опубликованы в38 печатных работах и доложены на 2 и 3 съездах кардиологов УССР (Харьков, 1983; Черновцы, 1988), 5-ом Всесоюзном съезде физиологов (Баку, 1983)j на П Всесоюзном совещании "Синтетические и прикладные исследования простагландинов " (Уфа, 1984); П съезде кардиологов Литовской ССР (Каунас, 1984); Международной конференции по профилактической кардиологии (Москва, 1985); УІ Республиканской научной конференции молодых ученых по вопросам гематологии (Ивано-Франковск, 1985); Всесоюзной конференции "Синтез и исследование простагландинов " (Таллин, 1986); П съезде кардиологов Армении

(1985); на Всесоюзном пленума общества терапевтов (Калининград, 1988); на заседаниях ученого совета Харьковского НИИ терапии и Харьковского областного общества кардиологов.

Структура и объем диссертации .Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, раздела собственных исследований, состоящего из 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литвратуры. Текст работы составляет 305 страниц машинописи, содержит 98 таблиц , 18 рисунков и 12 фотографий. Библиографический указатель включает 568 источников.