Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Введение 13
1.2 Двойная антиагрегантная терапия при ЧКВ 15
1.3 Современные лабораторные методы оценки реактивности тромбоцитов и их ограничения. 19
1.3.1 Световая трансмиссионная агрегатометрия. 19
1.3.2 Многоканальный анализатор функции тромбоцитов (Multiplate) 20
1.3.3 VerifyNow 21
1.3.4 Анализатор функции тромбоцитов (PFA)-100 и INNOVANCE PFA P2Y 22
1.3.5 Тромбоэластография (ТЭГ) с набором «Platelet Mapping» 23
1.3.6 Проточная цитометрия (ПЦ) и VASP-тест (оценка степени фосфорилирования фосфопротеина, стимулированного вазодилататором) 24
1.3.7 Система Plateletworks 25
1.4 Вариабельность ответа и резистентность к антитромбоцитарным препаратам. 26
1.4.1 Аспирин и его антитромбоцитарный эффект 28
1.4.1.1 Резистентность к аспирину 29
1.4.1.2 Клиническая значимость «резистентности» к аспирину 31
1.4.2 Клопидогрел и его антитромбоцитарный эффект 33
1.4.2.1. Механизмы, ответственные за вариабельность
антитромбоцитарного ответа на прием клопидогрела 34
Основные клинические и демографические факторы 34
1.4.2.3 Лекарственные взаимодействия с клопидогрелом 35
1.4.2.4 Генетические полиморфизмы CYP P450 37
1.5 Ответ на антиагрегантную терапию и клинический исход 47
1.6 Клиническая значимость изменений в антиагрегантной терапии у пациентов с ВРТ 49
1.7 Новое поколение ингибиторов рецепторов P2Y12, применяемых в клинической практике 56
1.7.1 Тиеноперидины 56
1.7.2 Циклопентилтриазолопиридины 58
1.8. Клинические исходы после проведения ЧКВ с имплантацией стентов лекарственным покрытием 59
1.8.1 In-stent рестеноз 59
1.8.2. Тромбоз стента 61
1.8.3. Сопоставление процессов рестенозирования и тромбоза при имплантации стентов с покрытием и без 63
1.9 Воспалительный ответ после ЧКВ и стентирования. 65
1.9.1. С-реактивный белок 67
1.9.2. Растворимый CD40 лиганд 68
1.9.3. Интерлейкин-6 69
1.9.4. Растворимый P-селектин 70
1.9.5 Ингибитор активатора плазминогена-1 72
1.9.6 Фактор фон Виллебранда 73
1.10 Развитие аллергической реакции в ответ на имплантацию стента 75
ГЛАВА 2. Материалы и методы 79
2.1 Дизайн исследования 79
2.2 Клиническая характеристика пациентов 81
2.3 Инструментальные методы обследования 87
2.4 Лабораторные методы обследования 89
2.4.1 Забор и хранение биоматериала 89
2.4.2 Методы оценки реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ 90
2.4.3. Определение полиморфизма гена CYP2C19 95
2.5 Ангиопластика и стентирование коронарных артерий 96
2.6. Статистическая обработка данных 97
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 100
3.1 Влияние клинико-функциональных, лабораторных и генетических факторов на высокую реактивность тромбоцитов 100
3.1.1 Частота выявления высокой реактивности тромбоцитов по данным различных лабораторных методов 100
3.1.2 Сравнительная характеристика пациентов с нормальной и высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ, по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов 102
3.1.3 Частота кардиальных событий после ЧКВ и у пациентов с нормальной и высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ (по данным АДФ-индуцированной световой агрегатометрии) 106
3.1.4 Клинико-демографические факторы, ассоциированные с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ 108
3.1.5 Выявление лабораторных и генетических факторов, ассоциированных с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ .109
3.1.6 Выявление воспалительных факторов, ассоциированных с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ 109
3.1.7 Определение независимых факторов высокой реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ 112
3.2 Вклад генотипа CYP2C19 в развитие неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием 113
3.2.1 Основные клинико-функциональные и лабораторные показатели у пациентов с различным генотипом до ЧКВ 113
3.2.2 Время до наступления неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ и сравнительная характеристика пациентов с различным генотипом CYP2C19 117
3.3 Предикторы неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием 119
3.3.1 Сравнительная характеристика пациентов с неблагоприятными кардиальными событиями после ЧКВ и без 120
3.3.2 Прогностическое значение клинико-функциональных характеристик в развитии неблагоприятных кардиальных событий 126
3.3.3 Прогностическое значение лабораторных параметров и генотипирования в развитии неблагоприятных кардиальных событий 127
3.3.4 Прогностическое значение характера поражения коронарного русла и периоперативных характеристик ЧКВ в развитии неблагоприятных кардиальных событий 128
3.3.5 Прогностическое значение маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии неблагоприятных кардиальных событий 129
3.3.6 Определение независимых предикторов развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ 131
3.4 Предикторы сроков развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ 133
3.4.1 Клинические исходы у пациентов с ИБС в ранние и отдаленные сроки после проведения ЧКВ и имплантацией стентов с лекарственным покрытием 133
3.4.2 Определение клинико-функциональных факторов, влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ 135
3.4.3 Определение лабораторных и генетических факторов,
влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ 136
3.4.4 Определение влияния характера поражения коронарного русла и периоперативных характеристик ЧКВ на время развития неблагоприятных кардиальных событий 138
3.4.5 Определение независимых факторов, влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ 139
3.5 Динамика изменений агрегации тромбоцитов и воспалительных маркеров в ранние и отдаленные сроки после ЧКВ. 140
3.5.1 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в общей популяции исследуемых пациентов 141
3.5.2 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от числа стентированных артерий 142
3.5.3 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от числа имплантированных стентов 143
3.5.4 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от типа лекарственного покрытия 144
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов (заключение) 146
Выводы 160
Практические рекомендации 162
Приложение а 163
Список литературы
- Клиническая значимость «резистентности» к аспирину
- Сопоставление процессов рестенозирования и тромбоза при имплантации стентов с покрытием и без
- Лабораторные методы обследования
- Определение независимых факторов высокой реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ
Клиническая значимость «резистентности» к аспирину
Двадцатый век ознаменовался беспрецедентным увеличением ожидаемой продолжительности жизни и большими переменами в причинах заболеваемости и смертности [126]. По последним данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ) умирают около 17 млн человек, что составляет примерно 29 % в структуре общей смертности, из них 7,2 млн умирают от осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) и 5,7 млн – в результате инсульта. Так, по расчётам ВОЗ, планируется, что к 2030 году ежегодный уровень смертности от ССЗ возрастет от 17 млн до 25 млн человек [217]. Основными причинами смертности от сердечно-сосудистых заболеваний являются атеротромботические осложнения (острый коронарный синдром, ишемический инсульт) [2,3]. Каждый шестой мужчина и каждая седьмая женщина в Европе умирают от инфаркта миокарда. Частота госпитализаций для ОИМ с подъёмом ST варьирует в различных странах. В недавних исследованиях была выявлена тенденция к понижению частоты развития смерти в результате ОИМ, связанной, в первую очередь, параллельно с более широким использованием реперфузионной терапии, первичной ЧКВ, современной антитромботической терапии и вторичных методов профилактики [229].
Наиболее частым патофизиологическим процессом, лежащим в основе этих событий, является формирование окклюзирующего тромба с большим содержанием тромбоцитов в месте разрыва атеросклеротической бляшки. Поэтому антитромбоцитарные препараты являются одним из основных направлений в лечении больных ИБС, тем самым обеспечивая профилактику развития тромботических осложнений [89]. Эффективность и безопасность клопидогрела во вторичной профилактике сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний была подтверждена в различных крупных исследованиях, таких как CAPRIE, CURE и COMMIT [34,84]. Однако клопидогрел является пролекарством, требующим метаболизирования с участием печеночных цитохромов, поэтому его фармакодинамический ответ обладает широкой вариабельностью. В 4-х мета-анализах было показано, что высокая остаточная реактивность тромбоцитов ассоциируется с повышенной частотой нефатального ИМ, ТС и смерти от сердечно-сосудистых причин [24,41,189,56]. Тем не менее, достижение оптимального баланса – это непростая задача, так как случаи тромбоза и кровотечений могут значительно варьировать среди индивидуумов [192].
Как было отмечено ранее, в метаболизировании клопидогрела принимают участие ферменты из семейства цитохрома Р450 (CYP2B6, CYP2C9, CYP2С19 и проч.). С помощью фармакогенетического исследования было установлено, что ключевым ферментом в обеих ступенях метаболизирования клопидогрела является CYP2C19. Фермент CYP2C19 очень полиморфен, но основными аллельными вариантами, влияющими на формирование активного метаболита, являются аллель 2 (с утраченной функцией) и 17 (с усиленной функцией) [100,225]. В различных исследованиях было показано, что у носителей аллеля 2 отмечается более низкий уровень активного метаболита, меньшее подавление активности тромбоцитов и повышенный риск развития тромботических осложнений после ЧКВ [5,6,98]. Тем не менее, установлено, что генотип пациента может определять приблизительно 2-12% вариабельности ответа [172].
Рутинная оценка функции тромбоцитов не рекомендована, согласно современным рекомендациям [91], в связи с отсутствием преимуществ в клинических исходах при индивидуальном подборе доз клопидогрела [155,208,54]. Согласно рекомендациям проведению чрескожных коронарных вмешательств (ACCF/AHA/SCAI) от 2011 года, оценка функции тромбоцитов может быть рекомендована пациентам с высоким риском неблагоприятных исходов после ЧКВ. При выявлении ВРТ на фоне клопидогрела можно рекомендовать смену на празугрел или тикагрелор [122].
Еще одним важнейшим участником в ходе проведения ЧКВ является воспалительная реакция, возникающая в ответ на имплантацию стента. Воспаление играет ключевую роль в развитии in-stent рестенозов после имплантации металлических стентов. В этой связи около 10 лет назад были разработаны и внедрены в практику стенты с различными лекарственными покрытиями, подавляющими процесс неоинтимальной гиперплазии, что привело к существенному снижению частоты рестенозов. Однако, с внедрением стентов с лекарственным покрытием в клиническую практику появилось новое грозное осложнение – поздний тромбоз стента с жизнеугрожающими последствиями (ОКС и смерть) [13]. Это вызвало новую волну поисков причин развития тромбозов и рестенозов покрытых стентов. Несмотря на десятилетний опыт применения стентов с различными лекарственными покрытиями и технологический процесс в разработке стентов нового поколения, механизмы рестенозирования и тромбирования стентов до конца не ясны. Можно с уверенностью сказать, что это – сложный и многофакторный процесс, требующий дальнейшего изучения.
Рестенозы и тромбозы стентов - это большая клиническая проблема, которая ухудшает исход после стентирования. Выявление факторов, вовлеченных в патофизиологию данного процесса, – это эффективная стратегия для улучшения долгосрочных результатов после чрескожных коронарных вмешательств.
Сопоставление процессов рестенозирования и тромбоза при имплантации стентов с покрытием и без
В настоящее исследование были включены 94 пациента со стабильной ИБС, поступивших в отделение неинвазивной аритмологии и хирургического лечения комбинированной патологии НЦССХ им. А.Н. Бакулева в период с 2009 по 2013 годы для выполнения ЧКВ. Критерием включения в исследование являлось наличие инструментально подтвержденного поражения коронарного русла, требующего проведения ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием.
Все пациенты, которым планировалось выполнить ЧКВ с имплантацией стента с лекарственным покрытием, находились на двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом. Если пациент не принимал ДААТ до поступления в отделение, ему назначалась нагрузочная доза аспирина 300 мг/сут и клопидогрела 600 мг/сут. После проведения ЧКВ пациентам назначались поддерживающие дозы двойной антиагрегантной терапии (аспирин 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут) не менее 12 месяцев. При этом забор крови и ЧКВ выполнялись не ранее, чем через 24 часа после приема нагрузочных доз антиагрегантов.
Всем пациентам (n=94) производился забор венозной крови до ЧКВ для определения степени реактивности тромбоцитов с помощью световой агрегатометрии с 5 мкмоль/л АДФ и метода VerifyNow, а также для оценки исходных уровней воспалительных и эндотелиальных маркеров. Всем пациентам проводилось генотипирование CYP2C19 2, результаты которого были получены после выписки больных и не влияли на режим антиагрегантной терапии. У части пациентов (n=31) производился забор венозной крови для динамической оценки реактивности тромбоцитов (с помощью АДФ-индуцированной агрегатометрии) и уровней воспалительных и эндотелиальных маркеров в ранний послеоперационный период (сразу после имплантации стента, через 6, 12 и 48 часов), а также в отдаленные сроки (через 1, 3, и 6 месяцев) после ЧКВ.
Срок наблюдения за больными составил 28,2±15,5 месяцев. Конечные точки исследования Контрольное обследование назначалось через 12 месяцев. Далее наблюдение осуществлялось при телефонном опросе или при повторном поступлении пациента в стационар. Тридцать один пациент из исследуемой популяции проходили динамический контроль в сроки 1 мес, 3 мес, 6 мес после выписки, в ходе которого производился забор крови для определения агрегации тромбоцитов, маркеров воспаления и тромбообразования Срок наблюдения за больными составил 28,2±15,5 месяцев. Перед завершением исследования со всеми пациентами, находящимися под длительным наблюдением (n=78), связывались по телефону.
Для данного исследования была выбрана комбинированная конечная точка – «неблагоприятное кардиальное событие», в которую вошли «большие кардиальные события» (смерть от кардиальных причин, нефатальный ОИМ, реваскуляризация целевого сосуда и инсульт), а также тромбоз стента, возврат или прогрессирование стенокардии и ангиографически подтвержденный рестеноз стента. Все случаи смерти расценивались как кардиальные, если не было установлено другой причины. Диагноз ОИМ устанавливался при наличии признаков ишемии, по данным ЭКГ, в сочетании с повышением уровня маркеров (МВ-КФК, Тропонины I и Т). Тромбоз стента устанавливался с учетом критериев Академического исследовательского консорциума. Реваскуляризация целевого сосуда включала в себя проведение повторного ЧКВ или хирургической реваскуляризации целевого сосуда. Все конченые точки исследования были установлены в ходе непосредственного обследования пациентов или в ходе подробного опроса по телефону (Рисунок 2.1.1).
Лабораторные методы обследования
Для того чтобы определить, какие из выявленных факторов риска являются независимыми предикторами развития ишемических событий, выполнен многофакторный регрессионный анализ с включением всех факторов, показавших прогностическую значимость по итогам однофакторных анализов: сахарный диабет, PRU, число стентированных артерий, число имплантированных стентов, исходный уровень PAI-1 и активность ФВ.
В результате нами было установлено, что наличие сахарного диабета является независимым фактором, влияющим на исход после ЧКВ [exp(B) 10,299; 95% ДИ 1,236-85,850; р=0,03]. Уровень PRU (по данным VerifyNow) также обладал достоверным независимым валянием на исход после ЧКВ [exp(B) 1,016; 95% ДИ 1,002-1,030; р=0,03]. Такие параметры, как число стентированных артерий и имплантированных стентов, не показали независимого влияния на развитие неблагоприятных кардиальных событий [exp(B) 0,793; 95% ДИ 0,111-5,684; р=0,81 и exp(B) 0,314; 95% ДИ 0,049-2,529; р=0,31, соответственно]. Значимое независимое влияние было установлено для уровня PAI-1 и активности ФВ до ЧКВ exp(B) [0,999; 95% ДИ 0,999-1,000; р=0,01 и exp(B) 1,000; 95% ДИ 1,000-1,000; р=0,045] (Таблица 3.3.9).
Результаты многофакторного регрессионного анализа по оценке независимого влияния ряда исходных параметров пациентов в отношении риска развития ишемических событий Параметр Exp(B) 95% ДИ для Exp(B) р Сахарный диабет 10,299 1,236-85,850 0,03 Уровень PRU 1,016 1,002-1,030 0,03 Число стентированных артерий (1 против 2-х и более) 0,793 0,111-5,684 0,81 Число установленных стентов (1 против 2-х и более) 0,314 0,049-2,529 0,31 Уровень PAI-1 0,999 0,999-1,000 0,01 Активность фактора Виллебранда 1,000 1,000-1,000 0,045 - статистически достоверные различия, ДИ – доверительный интервал, exp(B) – экспонента коэффициента регрессии, PRU (P2Y12 reaction units) – единицы реакции P2Y12-рецепторов; PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена-1.
Из шести факторов, включенных в многофакторный регрессионный анализ, независимо влияют на прогноз сахарный диабет, уровни PRU, PAI-1 и активность фактора Виллебранда.
На основании значений коэффициента регрессии (exp(B)), которые указывают на прогностическую «силу» каждого из данных четырех факторов, построена прогностическая модель риска развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Группа низкого риска включает больных с суммой баллов не более 0. Группа промежуточного риска включает больных с суммой баллов 1, высокого риска - с суммой баллов 2 и более. В случае соответствия группе благоприятного прогноза вероятность развития ишемического события составляет 5%, в случае соответствия группе промежуточного прогноза вероятность развития ишемического события составляет 40%, группе неблагоприятного прогноза – 60% (Таблица 3.3.10).
Клинические исходы у пациентов с ИБС в ранние и отдаленные сроки после проведения ЧКВ и имплантацией стентов с лекарственным покрытием Длительность периода наблюдения за пациентами в исследовании составила 28,2±15,5 месяцев. За период наблюдения в 75,5% случаев после выполнения ЧКВ не было зарегистрировано каких-либо неблагоприятных кардиальных событий. У 8 пациентов (8,5%) был диагностирован ангиографически подтвержденный тромбоз с различными клиническими проявлениями: нестабильная стенокардия – 3 пациента, ОИМ без подъёма сегмента ST – 4 пациента и ОИМ с подъемом ST – 2 пациента. При этом у 4 пациентов развился острый тромбоз стента (до 24 часов после стентирования), а в остальных случаях был зарегистрирован очень поздний ТС (через 12 мес и более после ЧКВ). У 11 пациентов (11,7%) было отмечено прогрессирование стенокардии с ангиографически подтверждённым рестенозированием стента. У одного пациента через 47 месяцев после стентирования развился приступ злокачественной желудочковой аритмии с остановкой сердечной деятельности и успешными реанимационными мероприятиями. За весь период наблюдения умерли 2 пациента (2,1%) от прогрессирования хронической
В связи с малой выборкой и частотой возникновения конечных точек все вышеупомянутые исходы объединены в одну кумулятивную конечную точку – неблагоприятное кардиальное событие. Так, у 4 пациентов событие развилось в течение 24 часов после стентирования, у остальных 19 больных сроки до развития события варьировали от 4 до 47 месяцев (медиана – 24 месяца) (Рисунок 3.4.2). Необходимо отметить, что за время наблюдения в исследуемой популяции случаев малых или больших кровотечений не зарегистрировано.
Определение независимых факторов высокой реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ
В качестве маркеров эндотелиальной дисфункции мы оценивали уровень PAI-1 и степень активности фактора фон Виллебранда в плазме до ЧКВ. В результате многофакторного регрессионного анализа было установлено, что уровень PAI-1 и степень активности ФВ являются независимыми предикторами развития КС у больных после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В 2014 году был опубликован мета анализ, в котором было показано, что наличие полиморфизма в гене PAI-1 повышает риск развития инфаркта миокарда, так как приводит к повышению активности PAI-1 в плазме [145]. В последнее время появились данные о связи между уровнем PAI-1 и частотой развития рестенозов и тромбозов после имплантации стентов с лекарственным покрытием, а также данные об увеличении экспрессии PAI-1 антипролиферативными препаратами [127]. Являясь основным ингибитором фибринолиза, PAI-1 может играть важную роль в процессах атерогенеза и тромбоза. В клинических исследованиях была показана тесная корреляция между уровнем PAI-1 и индексом массы тела, а также была показана взаимосвязь между ожирением и сниженным фибринолизом. [27]. Повышенный уровень PAI-1 является характерным признаком у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [81,20]. Новые данные свидетельствуют о том, что сниженная фибринолитическая активность или повышение уровня PAI-1 играют значимую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом, а снижение массы тела и снижение концентрации в плазме PAI-1 может уменьшить риск тромбоза у пациентов, резистентных к инсулину [210]. Важно отметить, что тромбоциты могут быть основным источником циркулирующего PAI-1 [44] и, вполне вероятно, что большая часть PAI-1 в тромбе высвобождается из активированных тромбоцитов. Эти данные получили клиническое подтверждение в исследовании Sakata T и соавт., в котором было показано, что длительная антитромбоцитарная терапии аспирином и/или клопидогрелом уменьшает уровень PAI-1 в плазме. [162].
Однако взаимосвязь между уровнем PAI-1 и эффективной долгосрочной профилактикой различных режимов антиагрегантной терапии пока не установлена. Это имело бы важное клиническое значение в оптимизации антиагрегантной терапии. Таким образом, уровень и активность PAI-1 может быть полезным биомакером, который может помочь не только выявить пациентов с высоким риском, но и подобрать адекватный режим дозирования антиагрегантной терапии. В нескольких клинических исследованиях было показано, что гипогликемические и гиполипидемические препараты, а также заместительная гормональная терапия у женщин могут повышать фибринолитическую активность путем снижения уровня PAI-1 в плазме [221,114,116,226]. Представленные данные говорят о многообразии эффектов PAI-1, которые могут отражать различные процессы с участием генетических факторов, гормональных, метаболических и воспалительных стимулов.
Еще одним важнейшим участником в формировании артериального тромба является фактор Виллебранда, который играет роль посредника в процессе адгезии тромбоцитов к субэндотелию в условиях высокого напряжения сдвига [190,35]. С учетом вышесказанного не удивительно, что фактор Виллебранда является фактором риска развития острых сосудистых синдромов и мишенью для новых антитромбоцитарных препаратов [62]. В исследовании Heper и соавт. было выявлено, что в случае многососудистого поражения, требующего имплантации нескольких стентов, происходит резкое увеличение экспрессии ФВ в коронарном русле, что может иметь особое значение в патогенезе подострого тромбоза стента и рестеноза [95]. Jin и соавт. оценивали уровень различных маркеров эндотелиальной дисфункции, в том числе ФВ у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В результате проведенного многофакторного регрессионного анализа было показано, что повышенный уровень ФВ, sVCAM-1, отмена клопидогрела и сниженная фракция выброса менее 50% были независимыми факторами развития тромбоза стента [104]. Прогностическое влияние уровня фактора Виллебранда в отношении развития неблагоприятных сердечно сосудистых событий была также подтверждена в исследовании Miura M и соавт [137], в котором было установлено, что высокий уровень ФВ является независимым предиктором развития кардиальных и цереброваскулярных событий у больных ИБС.
Суммируя результаты, полученные в нашем исследовании, можно заключить, что персонифицированный подход в выборе тактики ведения больных ИБС до и после чрескожных коронарных вмешательств определяет успех проводимого вмешательства в ранние и отдаленные сроки. Больным ИБС с сопутствующей патологией (сахарный диабет, ожирение, дислипидемия), которым планируется проведение ЧКВ, необходимо оптимизировать не только антиагрегантную терапию, но и проводить коррекцию гиполипиемической и гипогликемической терапии, а также добиваться нормализации массы тела. В нашей работе мы еще раз подтвердили, что тромбоциты не единственные участники и виновники тромботических осложнений, а их повышенная активность может отражать воспалительный и метаболический статус больного. Проведение генотипирования СYP2C19 у больных с высоким риском развития тромботических осложнений имеет большое значение в подборе двойной антиагрегантной терапии, и ее роль возрастает при отсутствии специфичных методов оценки реактивности тромбоцитов (например, VerifyNow). Проведенное нами проспективное исследование не только дало ответы на волнующие нас вопросы, но и зародило новые, требующие дальнейшего изучения.