Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 16
1.1 Эпидемиология и патогенез острого коронарного синдрома без подъема сегмента SТ 16
1.2 Тактика ведения и стратификация риска пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 18
1.3 Использование биомаркеров в стратификации риска у больных сердечно сосудистыми заболеваниями 22
1.4 Вклад генетической соcтавляющей в прогнозирование риска неблагоприятных исходов у больных ОКС 27
1.5 Мультифокальный атеросклероз, как фактор усугубляющий течение ИБС 30
Глава 2 Материал и методы исследования 32
2.1 Материал исследования 32
2.1.1 Исходная характеристика пациентов. Дизайн исследования 32
2.1.2 Лечебные стратегии у пациентов с ОКСбпST 37
2.2 Методы исследования 38
2.2.1 Лабораторные методы 38
2.2.2 Определение генотипов по изучаемым вариантам генов 41
2.2.3 Инструментальные методы 42
2.3 Статистические методы обработки материала 45
Глава 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение 47
3.1 Клинические предикторы неблагоприятного исхода у пациентов с ОКСбп-ST на годовом и шестилетнем этапе наблюдения 47
3.1.1 Определение частоты развития неблагоприятных сердечно сосудистых событий у больных с ОКСбп-ST за шестилетний период наблюдения 47
3.1.2 Частота выявления МФА среди больных ОКСбп-ST 51
3.2 Оценка роли клинических факторов и тактики лечения на госпитальном этапе в развитии отдаленных неблагоприятных исходов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST 53
3.2.1 Роль клинических факторов, оцененных на госпитальном этапе на момент включения в исследование 53
3.2.2 Роль тактики лечения индексного ОКС (КАГ, реваскуляризация миокарда, медикаментозная терапия) в развитии неблагоприятного исхода на различных этапах наблюдения 57
3.2.3 Роль МФА в развитии неблагоприятных исходов 70
3.2.4 Наиболее значимые клинические факторы, влияющие на прогноз больных в течение шести лет после индексного острого коронарного синдрома 74
3.3 Оценка влияния концентрации в периферической крови изучаемых маркеров воспаления, эндотелиальной дисфункции и окислительного метаболизма липопротеидов у больных ОКСбп-ST, определенных в остром периоде заболевания на развитие неблагоприятных исходов на различных этапах наблюдения 80
3.4 Генетические предикторы неблагоприятного течения заболевания после индексного ОКСбпST на годовом и шестилетнем этапе наблюдения 87
3.4.1 Годовой этап наблюдения 87
3.4.2 Шестилетний этап наблюдения 92
3.5 Особенности клинико-лабораторных факторов и течение заболевания в отдаленном периоде у больных c различными нозологическими формами ОКСбп-ST 102
3.6 Сравнительная оценка клинических, лабораторных и генетических факторов риска у пациентов с ОКСбп-ST без стенотического поражения коронарных артерий 110
3.7 Мультифокальный атеросклероз: влияние на течение ИБС, факторы прогрессирования атеросклеротического процесса за шестилетний период наблюдения 117
3.7.1 Факторы прогрессирования атеросклеротического процесса за шестилетний период наблюдения у больных ОКСбп-ST 120
3.8 Разработка алгоритма прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов у больных ОКСбп-ST 124
3.8.1 Возможности рискометрии у больных ОКСбп-ST с использованием известных шкал GRACE и GRACE 2.0 124
3.8.1.1 Эффективность шкалы GRACE для долгосрочной рискометрии 125
3.8.1.2 Эффективность шкалы GRACE 2.0 для долгосрочной рискометрии 132
3.8.2 Определение наиболее значимых предикторов (клинических, лабораторных и генетических), влияющих на развитие неблагоприятного исхода в течение первого года после перенесенного ОКСбп-ST по результатам многофакторного анализа 137
3.8.3 Определение наиболее значимых предикторов, влияющих на развитие неблагоприятного исхода в течение шести лет наблюдения после перенесенного ОКСбп-ST по результатам многофакторного анализа 139
Заключение 153
Выводы 166
Практические рекомендации 169
Список сокращений 170
Список литературы 173
- Использование биомаркеров в стратификации риска у больных сердечно сосудистыми заболеваниями
- Роль тактики лечения индексного ОКС (КАГ, реваскуляризация миокарда, медикаментозная терапия) в развитии неблагоприятного исхода на различных этапах наблюдения
- Шестилетний этап наблюдения
- Определение наиболее значимых предикторов, влияющих на развитие неблагоприятного исхода в течение шести лет наблюдения после перенесенного ОКСбп-ST по результатам многофакторного анализа
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСбп-ST) занимает ведущее место по заболеваемости и смертности в экономически развитых странах [ACC/AHA 2015 Guidelines for the Management of Patients With UA/Non–STEMI: European Heart Journal, 2016]. Последние опубликованные данные показывают тенденцию к снижению смертности среди пациентов, перенесших ОКСбп-ST, в течение 12 месяцев наблюдения. Так, смертность за период с 2006 по 2010 годы в два раза ниже, чем в период с 1994 по 1997 годы. Также отмечено увеличение числа пациентов старше 75 лет, госпитализированных с данным диагнозом и числа сопутствующих заболеваний вне зависимости от возраста пациентов [Kragholm K., 2016]. Прогнозирование долгосрочных исходов у больных ОКСбп-ST представляет сложную задачу, так как течение заболевания у данной категории пациентов может быть весьма непредсказуемым. Разброс показателей летальности за три года наблюдения по данным разных регистров составляет от 20 % до 42 % [Brandгo R. M., 2016; Bo Z., 2015; Vagnarelli F., 2015; Bassan F,. 2016]. Такие результаты можно объяснить неоднородностью пациентов по клинико-анамнестическим характеристикам, наличием коморбидных состояний, а также особенностями лечения в госпитальном периоде. При этом работы, направленные на отслеживание исходов после ОКСбп-ST показывают большое количество случаев госпитализаций с диагнозом нестабильная стенокардия (НС) – от 56,5 % до 74,1 % по различным публикациям [Маркова И. А., 2013; Brandгo R.M., 2016].
Непрерывно продолжается научный поиск факторов риска (ФР), влияющих на неблагоприятный прогноз больных ОКС. Доказана роль клинических факторов, таких как: более старший возраст, снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), наличие сахарного диабета 2-го типа (СД) и т.д. [Yuan M. J., 2015; Fox
K. A. A., 2006; Wang Х., 2016], которые объединены в различные прогностические шкалы. В настоящее время доказано влияние факторов неспецифического воспаления, дисфункции эндотелия (ДЭ) и окислено модифицированных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП) в патогенезе атерогенеза и развитии ОКС [Быков И. М., 2015; Elsenberg E. H., 2013]. Изучение влияния данных факторов на течение заболевания в последующем может позволить оценить их роль в развитии неблагоприятного прогноза у пациентов с ОКСбп-ST. Доказательная база относительно генов-кандидатов атеросклероза неуклонно пополняется сведениями об ассоциациях с различными нозологическими формами ишемической болезни сердца (ИБС) [Baddela M. V., 2012; Ложкина Н. Г., 2015, Park H. J., 2015; Wang J., 2015]. Изучение влияния таких немодифицируемых ФР, как генетические на исходы пациентов с ОКС открывает большие перспективы для стратификации высокого риска фатальных исходов. В последнее время все больше появляется публикаций, показывающих неблагоприятную прогностическую роль мультифокального атеросклероза (МФА) для больных ИБС, в том числе – ОКС [Кашталап В. В., 2012; Ferreira-Gonzбlez I., 2009].
Таким образом, все вышеописанные механизмы вместе или независимо друг от друга могут повысить риск развития неблагоприятных событий в отдаленном периоде после индексного ОКСбп-ST. Совместное изучение вышеперечисленных процессов может позволить выявить вклад отдельных факторов в развитии неблагоприятного отдаленного прогноза у пациентов с ОКСбп-ST и повысит качество стратификации риска неблагоприятных исходов.
Степень научной разработанности темы исследования
Существенный вклад в исследование клинической и прогностической значимости продуктов окислительного метаболизма липидов у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями внесли Inoue T., Tsimikas S., Wu T., Гуревич В. С., Фефелова Е. В., Денисенко А. Д., Огуркова О. Н. и другие исследователи. Оценку субклинического воспаления и ДЭ у больных ОКС проводили Shimizu K., Kirbis S., Brunetti N. D., Кухарчук В. В., Рагино Н. В.,
Schachinger V., Zeiher A. M. и др. Полиморфные варианты генов липидного метаболизма, ДЭ и субклинического воспаления у больных сердечнососудистыми заболеваниями, в том числе при ОКС, изучали Оспанова Г. Е., Зыков М. М., Кашталап В. В., Ложкина Н. Г., Thompson A., Schierer A., Wang J., Lopez-Ros L., Lu Y., Hingorani A. D., Damani S. B., Lane D. A., Packard R. R. и другие исследователи. Полиморфизмы генов воспалительного ответа у больных ОКС исследовали Padovani J. C., Fragoso J. M., Koch W., Благодатских К. А., Ковальчук Л. В. и др. Существенный вклад в исследование распространенности, клинической и прогностической значимости МФА у больных ОКС внесли Ferreira-Gonzбlez I., Bertomeu V., Spencer F. A., Meizels A., Барбараш О.Л., Кашталап В. В. и др. Авторы описывают лишь роль одного фактора в оценке клинической тяжести и прогноза у больных ОКС, в то время как интерес представляет совокупное влияние клинических и генетических предикторов на отдаленные исходы заболевания.
Цель исследования
Изучить ассоциацию комплекса клинических факторов, иммуно-генетических маркеров неспецифического воспаления, эндотелиальной дисфункции, окислительного метаболизма липопротеинов с неблагоприятным отдаленным прогнозом и выраженностью мультифокального атеросклероза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
Задачи исследования
У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST:
-
Определить частоту мультифокального атеросклеротического поражения сосудистых бассейнов и развития неблагоприятных сердечнососудистых событий за шестилетний период наблюдения;
-
Оценить роль клинических факторов и тактики лечения на госпитальном этапе в развитии отдаленных неблагоприятных исходов в течение шести лет наблюдения;
-
Определить вклад в развитие отдаленных неблагоприятных исходов концентраций в крови показателей неспецифического воспаления,
эндотелиальной дисфункции и факторов окислительного метаболизма липопротеидов;
-
Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов воспалительного ответа, эндотелиальной дисфункции и окислительного метаболизма липопротеидов с отдаленными исходами заболевания;
-
Оценить особенности клинических и лабораторных факторов, а также течения заболевания и прогноз в отдаленном периоде наблюдения в зависимости от нозологической формы острого коронарного синдрома;
-
Проанализировать различия в клинических, лабораторных и генетических характеристиках и прогнозе у больных с наличием и отсутствием коронарного атеросклероза;
-
Оценить прогрессирование атеросклероза в различных сосудистых бассейнах, связь с клиническими, лабораторными и генетическими характеристиками за шесть лет наблюдения;
-
Разработать алгоритм прогнозирования развития отдаленных неблагоприятных исходов на основании клинических данных, иммунологических и генетических маркеров.
Научная новизна исследования
Впервые в рамках длительного проспективного исследования (72 месяца) получены данные о влиянии комплекса клинических, гуморальных и генетических факторов на развитие неблагоприятных исходов у больных ОКСбп-ST. Доказано, что частота неблагоприятных исходов за этот период времени у пациентов с исходным диагнозом инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардии, не различалась. Факторами, усугубляющими прогноз пациентов с нестабильной стенокардией является коморбидный сердечно-сосудистый анамнез и снижение фильтрационной способности почек.
Впервые установлено, что наличие мультифокального атеросклероза у пациентов с ОКСбп-ST повышает вероятность неблагоприятных исходов в течение шести лет наблюдения. При этом высока частота прогрессирования
мультифокального атеросклероза, которая ассоциирована с такими звеньями патогенеза как повышение вазокострикторных эффектов эндотелия и активности оксидативного стресса, что проявляется увеличением в крови эндотелина-1, атерогенных окисленных липопротеидов низкой плотности, снижением уровня антител к ним, в сочетании с уменьшением уровня антиоксидантного фермента параоксоназы-1.
Показано, что наличие у пациентов с ОКСбп-ST электрокардиографических и биохимических признаков некроза миокарда ассоциировано с уменьшением активности антиоксидантной защиты, что проявляется низкой концентрацией в крови супероксиддисмутазы-1, тиоловых соединений и параоксоназы-1.
Впервые определено, что отсутствие стенотического поражения коронарных артерий у больных ОКСбп-ST сочетается с более высоким уровнем в крови факторов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы-1 и параоксоназы-1, определенных в госпитальном периоде, что подтверждает защитную роль антиоксидантной системы в процессе атерогенеза.
Уточнено наличие ряда ассоциаций полиморфных вариантов генов неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции с маркерами тяжести и прогноза при ОКС. Так, носительство генотипа А/А rs1041981 LTA и аллели Т rs1870377 KDR ассоциировано с наличием коронарного атеросклероза, а носительство генотипа С/С rs2070744 NOS3 – с прогрессированием атеросклероза за шесть лет наблюдения пациентов с ОКСбп-ST. Доказано, что рисковый генотип А/А rs1041981 LTA ассоциирован с развитием смерти/нефатального ИМ как на первом году, так и в течение шести лет наблюдения у пациентов с ОКСбп-ST. Установлено, что полиморфные варианты rs854560 и rs662 PON1 являются независимыми предикторами смерти/инфаркта миокарда в течение шести лет наблюдения.
Впервые многофакторное моделирование прогнозируемого риска развития отдаленного (72 месяца) неблагоприятного исхода у пациентов в госпитальном периоде ОКСбп-ST, показало значимость совокупной оценки клинических и
генетических факторов риска: снижение глобальной сократимости миокарда левого желудочка, наличие мультифокального атеросклероза и полиморфных вариантов генов rs1041981 LTA, rs854560 и rs662 PON1.
Положения, выносимые на защиту
-
Мультифокальный атеросклероз сопровождает острый коронарный синдром без подъема сегмента ST в 43,9 % случаев и является важным критерием неблагоприятного исхода, начиная с первого года наблюдения. При этом отсутствие окклюзионно-стенотического поражения коронарных артерий у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST выявлено в 10,3% случаев.
-
Коронарный атеросклероз ассоциируется с низким уровнем в крови факторов антиоксидантной защиты (ферменты супероксиддисмутаза-1 и параоксоназа-1) и носительством генотипа А/А rs1041981 LTA и аллели Т rs1870377 KDR у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.
-
Прогрессирование периферического атеросклероза в течение шести лет наблюдения у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST ассоциировано с мужским полом, повышенной концентрацией в крови эндотелина-1, окисленных липопротеидов низкой плотности, снижением концентрации антител к ним и уровня параоксоназы-1 наряду с носительством генотипа С/С rs2070744 NOS3, оцененных на госпитальном этапе лечения.
-
Значимыми предикторами неблагоприятного исхода в течение первого года наблюдения у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST являются: мультифокальный атеросклероз, непроведение коронарографии на госпитальном этапе, снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2 и концентрации в крови тиоловых соединений 186,7 мкмоль/л.
5. К факторам неблагоприятного прогноза в течение шести лет
наблюдения относятся снижение фракции выброса левого желудочка < 50 %,
наличие мультифокального атеросклероза, носительство генотипа А/А
rs1041981 LTA и полиморфные варианты гена PON1 (rs854560, rs662) у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, определенные на десятые сутки индексной госпитализации.
Теоретическая значимость работы
Выявлены новые молекулярно-генетические маркеры неблагоприятного долгосрочного прогноза после острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Установлено влияние снижения концентрации в крови тиоловых соединений 186,7 мкмоль/л и повышения эндотелина-1 более 1,297 фмоль/мл на развитие неблагоприятного исхода в течение первого года наблюдения, а снижение концентрации в крови супероксиддисмутазы-1 175,4 нг/мл было связано с наступлением смертельного исхода и нефатального инфаркта миокарда у больных в течение шести лет после перенесенного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. На первом году наблюдения у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST развитие смерти/нефатального инфаркта миокарда значимо ассоциировано с носительством генотипа А/А rs1041981 LTA. К шестому году наблюдения установлены значимые ассоциации с неблагоприятными исходами в отношении вариабельных сайтов rs1041981 LTA, а также rs662 и rs854560 PON1. Установлена связь коронарного атеросклероза с пониженной концентрацией в крови факторов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза-1, параоксоназа-1), а также носительством генотипа А/А rs1041981 LTA и аллели
Т rs1870377 KDR.
Практическая значимость работы
Разработанные шкалы неблагоприятного прогноза на основе клинических и генетических предикторов способны определить пациентов высокого риска неблагоприятных исходов на годовом и шестилетнем этапе наблюдения после индексного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, что позволяет дифференцированно подойти к мерам вторичной профилактики у данной категории пациентов.
Высокий риск неблагоприятного исхода в течение первого года определяется наличием мультифокального атеросклероза, а высокий риск развития смерти и нефатального инфаркта миокарда – носительством генотипа А/А rs1041981 LTA.
Высокий риск неблагоприятного исхода в течение шести лет после индексного острого коронарного синдрома ассоциирован со снижением ФВЛЖ < 50 %, наличием мультифокального атеросклероза и носительством генотипа А/А rs1041981 LTA, а риск развития смерти и инфаркта миокарда –МФА, носительством генотипа А/А rs1041981 LTA, и двух полиморфных вариантов гена PON1 (rs854560 и rs662). Сочетание немодифицируемых факторов риска в предлагаемой модели превосходят прогностическую ценность клинической шкалы GRACE 2.0 для определения отдаленного риска смерти.
Степень достоверности результатов
О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточная выборка больных: 415 пациентов основного исследования, из них – у 396 (95,4 %) проведена оценка исходов заболевания в течение шести лет наблюдения, у 200 пациентов, определены концентрации в крови биомаркеров окислительного метаболизма липидов, дисфункции эндотелия и неспецифического воспаления, а также полиморфные варианты изучаемых генов. Достоверность результатов обусловлена использованием адекватных методов статистической обработки и непосредственным участием автора в сборе первичного материала, статистической обработке и анализе полученных данных.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации обсуждены и доложены на : Всероссийской конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012); XIII конгрессе «Сердечная недостаточность» (Москва, 2013); Европейском конгрессе «EuroPrevent» (Рим, 2013); XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: интеграция специальностей» (Ленинск-10
Кузнецкий, 2014); зарубежной конференции «Frontiers in CardioVascular Biology» (Барселона, 2014); Европейском конгрессе «Heart Failure» (Афины, 2014); IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2014); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015); XX Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2016); Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2016); Международном форуме университетской науки «Научное медицинское прогнозирование : молекулярно-генетические аспекты, триггеры патогенеза, ятрогенные влияния» (Москва, 2015 и 2016); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт – Петербург, 2017).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 33 научные работы, из них 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук. Изданы 4 методические рекомендации, утвержденные департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области.
Личный вклад автора
Автором работы был разработан дизайн, организованы проведение исследования, сбор первичного материала, включая банк биологических образцов крови, создана база данных, проведены анализ и статистическая обработка данных, написание статей, тезисов, методических рекомендаций, а также всех глав диссертационного исследования. Сбор первичного материала, а также анализ данных по влиянию мультифокального атеросклероза и генетической составляющей на прогноз больных ОКСбп-ST выполнялся совместно Зыковой Д.С., Юхно Е.С., Нагирняк О.А., Литвиновой М.Н., Хомяковой Т.А., Чувичкиной О.В.
Внедрение результатов исследования в практику
Сформулированные в диссертации научные положения и практические рекомендации внедрены в практику отделений Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер имени академика Л.С. Барбараша» (г. Кемерово), Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница им. М.Е. Жадкевича Департамента здравоохранения города Москвы» (г. Москва). Полученные данные используются при обучении врачей, ординаторов и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Кемерово).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста, содержит введение, аналитический обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список условных сокращений и используемой литературы, включающий 254 источников (98 отечественных и 156 иностранных источников). Работа иллюстрирована 40 таблицами и 24 рисунками.
Использование биомаркеров в стратификации риска у больных сердечно сосудистыми заболеваниями
В последнее время все больше внимания уделяется биомаркерам, отражающим окислительно-восстановительные процессы, силу иммунного ответа, а также вазоконстрикторную и адгезивную функцию эндотелия у пациентов с ОКС [124, 125, 201, 227].
Факторы неспецифического воспаления. За последние десять лет в научной литературе появилось большое количество публикаций, освещающих роль факторов неспецифического воспаления в процессах атерогенеза и дестабилизации АСБ у больных ОКС [34, 201, 217]. Данные литературы показывают, что повышение уровней ИЛ-1 и ИЛ-6 ассоциируется с повторными коронарными событиями у больных ИБС [37, 167]. Также определено, что у пациентов с ОКСбп-ST, не имеющих повышения кардиоспецифических маркеров, ИЛ-6 является независимым маркером неблагоприятного прогноза: результаты трехлетнего наблюдения показали, что концентрация в крови ИЛ-6 связана с частотой развития смерти и ИМ [171]. В другом исследовании было показано повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-1 у пациентов с ОКСбп-ST в сравнении с группой больных стабильной стенокардией, при этом была выявлена нормализация концентрации цитокинов к третьей неделе течения ОКС [22]. Кроме того, установлено, что добавление концентрации ИЛ-6 к таким ФР, как: возраст, наличие СД и курение значимо повышало ценность прогностической модели в отношении идентификации пациентов с периферическим атеросклерозом, который, как известно, в настоящее время ухудшает долгосрочный прогноз больных ОКС [133, 174]. Также повышенная концентрация в крови ИЛ-6 показала себя как независимый предиктор прогрессирования МФА по данным двенадцатилетнего исследования у пациентов с ИБС [134].
В отношении долгосрочного прогноза получены данные о том, что повышение уровня ИЛ-8 является независимым предиктором развития неблагоприятных событий в течение пяти лет у пациентов мужского пола, перенесших ОКС [139]. Другое исследование показало, что смертельные исходы в течение шести месяцев после ОКС связаны с концентрацией в крови ИЛ-6 [156].
По данным многих исследований для ИЛ-10 была показана благоприятная прогностическая роль в когорте пациентов с ОКС [36]. В настоящее время прогностически позитивная роль ИЛ-10 приводит к началу исследований, связанных с изучением возможностей применения данного цитокина в качестве терапевтического агента для борьбы с атеросклерозом [235].
Одним из самых значимых маркеров воспаления, влияющим на прогноз пациентов с ОКС, является фактор некроза опухоли- (ФНО-). Доказано, что уровень в крови ФНО- 9 пг/мл является независимым прогностическим фактором при определении долгосрочного прогноза у пациентов после ОКС [42]. Кроме того, известно, что ФНО- запускает цитокиновый каскад и повышается в первую очередь при развитии острого сердечно-сосудистого события и коррелирует с объемом некроза миокарда [19, 104, 222].
Таким образом, большинство исследований подтверждает, что циркулирующие про- и противовоспалительные цитокины связаны с патогенезом у пациентов с ОКС и могут быть использованы в качестве прогностических маркеров [140, 182].
Факторы дисфункции эндотелия. В настоящее время доказано, что эндотелий – это высокоактивный эндокринный орган, дисфункция которого является неотъемлемой частью патогенеза ОКС [4, 77]. По данным литературы, частота выявления ДЭ у пациентов с ОКС может достигать 89 % [1]. При этом доказано, что неблагоприятное течение ОКС, которое встречается у более молодых пациентов, обусловлено именно ДЭ [31].
Наиболее мощным вазоконстрикторным фактором является эндотелин-1 (ЭТ-1), который рассматривается как прогностический маркер ИБС, ИМ, рестеноза КА после ангиопластики [18, 97, 119]. Особенно высокий уровень ЭТ-1 в плазме крови был зарегистрирован у больных ИМ, и чем тяжелее протекает инфаркт, тем выше уровень ЭТ-1 [43]. Согласно мнению ряда авторов, содержание данного пептида может коррелировать с выраженностью патологического процесса, и у пациентов с ОКС уровень ЭТ-1 является предиктором исхода заболевания [56].
Повышенная экспрессия селектинов и молекул адгезии на поверхности эндотелия запускается развитием ДЭ у больных ОКС [2]. Также установлено, что уровни молекул межклеточной адгезии (VCAM, ICAM, sP-селектин) достоверно выше в крови пациентов с тромбозами стента после перенесенного ОКС [3, 94]. В отношении концентрации sЕ-селектина различия между группами пациентов в данном исследовании не были достоверны.
Таким образом, данные литературы подтверждают гипотезу о том, что больные ОКС, а также с тромбозами после стентирования имеют более высокий уровень молекул межклеточной адгезии ICAM, VCAM и sР-селектина, что отражает наличие воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции, и, в свою очередь, дает основание к изучению вклада данных маркеров в развитии неблагоприятных отдаленных исходов.
Факторы окислительного метаболизма липидов. В настоящее время существует доказательная база, подтверждающая, что в процессе атерогенеза играет роль не столько дисбаланс между липопротеидами низкой и высокой плотности (ЛПНП, ЛПВП), сколько в большей степени оЛПНП [48, 82]. Установлено, что оЛПНП являются иммуногенными формами и индуцируют образование специфических антител против оЛПНП (АТ-оЛПНП) [157, 181]. Известно, что оЛПНП обладают прямым токсическим действием на клетки эндотелия, стимулируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и способны повышать тромбоцитарную активность [166]. Кроме того, оЛПНП, подвергаясь гидролизу, образуют жирные кислоты и лизофосфатидилхолин, который угнетает производство эндотелиального оксида азота, способствует повышению экспрессии молекул адгезии и активации синтеза металлопротеиназ, что повышает риск развития атеросклероза [161, 175]. В другом исследовании выявлена прямая связь уровня оЛПНП с тяжестью гликемии у больных СД 2-го типа [166]. Роль АТ-оЛПНП в процессе атерогенеза и развития ИБС противоречива.
Существует мнение, что уровень оЛПНП и антител к ним не влияет на тяжесть поражения КА у пациентов с установленной ИБС [46]. В данном исследовании показано, что у пациентов, имеющих количество баллов по шкале Syntax более 10, уровень АТ-оЛПНП был ниже, чем в группе пациентов, имеющих более тяжелое поражение коронарного русла. По другим данным, уровень АТ-оЛПНП был выше у пациентов с множественным поражением КА по сравнению с группой пациентов с однососудистым поражением или отсутствием коронарного атеросклероза [128]. В то время, как исследование сыворотки крови пациентов с ИБС выявило значительное повышение уровня АТ-оЛПНП у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами со стабильной ИБС, которые не отличались по основным клиническим факторам [185]. Tsimikas и соавторы (2000) также отмечали повышение уровня АТ к оЛПНП у пациентов с ИМ и в течение последующего месяца после его возникновения [213]. Результаты этих исследований показывают активацию иммунных систем организма при дестабилизации АСБ в момент ОКС.
Окислительные процессы в организме обязательно протекают параллельно с активацией антиоксидантных механизмов [16, 38]. Одними из наиболее важных природных антиоксидантов являются ферменты: супероксиддисмутаза-1 (СОД1) и параоксоназа-1 (PON1). Также существенный вклад в защиту организма вносят низкомолекулярные оксиданты – тиоловые группы. Снижение активности СОД1 может приводить к развитию окислительного стресса, что повышает риск возникновения таких заболеваний, как артрит, СД и его осложнения, АГ, ИБС [55, 165, 215]. По результатам проведенных исследований, повышение уровня СОД1 в 1,5 раза наблюдалось при развитии кардиоренального синдрома типа 1 у пациентов с острой сердечной недостаточностью [192]. А при длительно существующей ХСН происходит снижение уровня СОД1, что показано в исследовании у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [21]. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование (КШ), через пять лет уровень СОД1 был в пять раз выше, чем у пациентов, которым оперативное лечение не проводилось [54]. Между тем, есть данные, что операция КШ сопровождается активацией окислительного стресса, что приводит к снижению концентрации СОД1 в крови, вероятно, за счет ее потребления, при этом среди больных с послеоперационной фибрилляцией предсердий отмечается более выраженная активность данного фермента [72].
Роль тактики лечения индексного ОКС (КАГ, реваскуляризация миокарда, медикаментозная терапия) в развитии неблагоприятного исхода на различных этапах наблюдения
По современным данным, пациенты с ОКСбп-ST, которым не проводилась визуализация коронарного русла и получавшие только медикаментозное лечение, имели значимо чаще неблагоприятные исходы в течение первого года наблюдения [186]. Известно, что пациенты с ИБС, характеризующиеся более тяжелым поражением коронарного русла имеют высокую частоту неблагоприятных исходов в отдаленном периоде наблюдения [178].
В представленном нами исследовании пациенты в группах с различными исходами, как на годовом, так и на шестилетнем этапе наблюдения по основным характеристикам коронарного русла не различались (таблица 7).
Следует отметить, что в целом КАГ на госпитальном этапе выполнена почти в 80 % случаев, при этом стенозирующий атеросклероз трех и более КА выявлен у порядка 30 % пациентов. Как правило, больные ОКСбп-ST характеризовались легкой степенью поражения коронарного русла согласно шкале SYNTAX Score. Установлено, что у пациентов со смертельным исходом/ИМ в течение последующего года значимо реже выполнялась КАГ на госпитальном этапе (р=0,011), кроме того у этой категории пациентов на 17,5 % реже проводилась реваскуляризация миокарда посредством ЧКВ в момент индексного ОКС (р=0,058). Следует отметить, что независимо от исходов, в группах больных ОКСбп-ST преобладали пациенты с низким оценочным баллом по шкале SYNTAX.
Анализ вероятности наступления неблагоприятного исхода в нашем исследовании показал, что отсутствие визуализации коронарного русла в госпитальном периоде у больных ОКСбп-ST связано с развитием смерти/ИМ в течение первого года (рисунок 3).
Это обстоятельство, еще раз подчеркивает эффективность данной диагностической процедуры для выживаемости пациентов с ОКСбп-ST. Дожитие до тяжелых осложнений происходило значимо раньше у пациентов, которым не проводилась КАГ в госпитальном периоде. По данным проведенных ранее исследований показана необходимость визуализации коронарного русла у больных с нестабильными формами ИБС для выбора оптимальной стратегии лечения и улучшения прогноза [186].
По результатам нашего регистра 85 (20,5 %) пациентам не была проведена КАГ в период индексного ОКС. С учетом того, что данный факт повлиял на развитие тяжелых осложнений в виде смерти/ИМ в течение первого года наблюдения, установлены причины отказа от проведения процедуры. В первую очередь КАГ не проводилась пациентам со сниженной СКФ – 53 (62,3 %) человек, одному пациенту было проведено ЧКВ со стентированием ранее (1,17 %), 25 (29,4 %) пациентов были старше 75 лет, три пациента (3,5 %) отказались от проведения процедуры.
Кроме того, установлено, что у пациентов, которым не проводилось ЧКВ в госпитальном периоде, начиная с седьмого месяца, наблюдалась большая частота смертельных исходов/ИМ (рисунок 4).
В нашем исследовании проведение ЧКВ значимо влияло на развитие повторных ИМ и смертельных исходов в течение первого года наблюдения, однако, связи с развитием ККТ выявлено не было. Данный факт объясняется наибольшим вкладом в общий неблагоприятный исход такой конечной точки как НС. Известно, что НС является клинически субъективным диагнозом. Наше предположение подтверждается данными исследования, которое показало, что полная поэтапная ревасуляризация миокарда (ПРМ) посредством ЧКВ была связана с меньшей частотой повторных ИМ у больных ОКС, а на частоту госпитализаций с НС в течение года не влияла [188].
Кроме того, актуальные публикации демонстрируют значимость проведения ЧКВ в госпитальном периоде для достижения наилучшей выживаемости пациентов с ОКСбп-ST [178]. Данное исследование показало значимое влияние проведения ЧКВ на снижение частоты смертельных исходов на 63 % в течение первого года после ОКСбп-ST (р=0,002).
Доказано, что многососудистое поражение коронарного русла значимо ухудшает прогноз после ОКС. Так, в исследовании Beigel R. с соавторами (2016) было показано, что многососудистое поражение КА является сильным предиктором неблагоприятного исхода в течение года (OR=2,32, р 0,001) наряду с показателем GRACE 140 баллов (OR=6,86, р=0,007) [206]. В нашем исследовании около 30 % больных имели трехсосудистое поражение КА в группах с различными исходами, как на годовом, так и в отдаленном периоде наблюдения, при этом самый высокий расчетный балл по шкале GRACE имели пациенты с развитием смертельных исходов в различных периодах наблюдения. Другое исследование на когорте больных ОКСбп-ST показало, что, несмотря на высокое среднее значение баллов по шкале GRACE (160 баллов), КАГ выполняется только у 52,4 % пациентов. При этом смертность в группе пациентов без инвазивной диагностики и лечения оказалась значимо выше и составила 77,4 % против 36,7 % у пациентов, которым была проведена КАГ и последующая реваскуляризация миокарда [186]. В исследовании по оценке госпитальных и отдаленных результатов лечения пациентов с ОКСбп-ST в зависимости от стратегии реваскуляризации (2017) показано, что поэтапное ЧКВ наиболее приемлемо у пациентов, имеющих высокие показатели GRACE и требующих выполнения реваскуляризации в кратчайшие сроки [66]. Однако, по данным этого исследования, пациенты в группе с поэтапным ЧКВ имели наиболее высокую летальность в течение первого года наблюдения – 7,5 % по сравнению с пациентами в группах поэтапного ЧКВ-КШ и только КШ (2,9 % и 2,4 %, соответственно (р 0,05). Кроме того, показано, что частота ИМ в течение года после поэтапного ЧКВ составила 6,8 % , что привело в 9,8 % случаях к повторной реваскуляризации миокарда, в то время как в группах пациентов ЧКВ-КШ и КШ в течение года не отмечено развития повторных ИМ. Авторы делают вывод, что процедура КШ является более эффективным методом реваскуляризации миокарда по сравнению с этапным ЧКВ, что, возможно, связано с невыполнением пациентов врачебных рекомендаций по приему двойной дезагрегантной терапии после ЧКВ в течение года наблюдения.
Вопрос о важности ПРМ поднимается в настоящее время в современной литературе [92]. В представленном нами исследовании плановые процедуры по реваскуляризации миокарда осуществлялись в течение первых шести месяцев после выписки из стационара. Показано, что во всех исследуемых группах пациентов в высоком проценте случаев (89-94 %) была достигнута ПРМ в течение полугода с момента госпитализации, что повлияло на отсутствие влияния исходных ангиографических характеристик коронарного русла на отдаленные исходы в течение последующих лет наблюдения.
Не менее важным вопросом является качество принимаемой медикаментозной терапии в постгоспитальном периоде. Снижение эффективности инвазивных лечебных процедур в отношении течения заболевания в отдаленном периоде может быть связано с низкой приверженностью пациентов к приему рекомендованных препаратов. Анализ качества коронароактивной терапии на различных этапах наблюдения представлен в таблице 8.
Шестилетний этап наблюдения
Несомненный интерес представляет изучение ассоциаций генетических полиморфизмов с отдаленными неблагоприятными исходами. В представленной работе проведен анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов воспалительного ответа, ДЭ и окислительного метаболизма липопротеидов с исходами заболевания у больных ОКСбп-ST на шестилетнем этапе наблюдения (таблицы 17, 18, 19).
На данном этапе работы установлена ассоциация ряда генов с развитием неблагоприятного отдаленного исхода у пациентов, перенесших ОКСбп-ST. Так, носительство генотипа С/С rs662 PON1 увеличивает риск развития неблагоприятного исхода в 2,9 раз (р=0,061), а аллели С – в 1,8 раз (р=0,01). Носительство генотипа А/А rs1041981 LTA увеличивает риск развития неблагоприятного исхода в 6,1 раз (р=0,02), а аллели А – в 1,9 раз (р=0,01). Следует отметить, что генотип А/А rs1041981 LTA являлся прогностически значимым в отношении развития неблагоприятного исхода как на годовом, так и на шестилетнем этапе наблюдения.
Также проведена оценка ассоциаций изучаемых генов со смертельным исходом/нефатальным ИМ на шестом году наблюдения больных ОКСбп-ST (таблица 20).
Установлено, что носительство генотипа С/С rs662 PON1 увеличивает риск развития смерти и ИМ в 4,9 раз (р=0,02), а аллели С – в 2,2 раза (р=0,009). Кроме того, носительство генотипа Т/Т rs854560 PON1 ассоциировано с увеличением риска развитием смерти/ИМ в течение шести лет наблюдения (2=7,41, ОR (95 % CI)=5,2 (1,44-18,8), р=0,02). Носительство генотипа А/А rs1041981 LTA увеличивает риск развития смерти и ИМ в 5,7 раз (р=0,04), а аллели А – в 2,0 раза (р=0,03).
В проведенных ранее исследованиях было показано, что генотип А/А rs854560 PON1 связан с высокой пятилетней смертностью у пациентов, перенесших ИМпST, а в отношении полиморфного варианта rs662 ассоциаций с неблагоприятным отдаленным исходом пациентов с ИМпST не было выявлено [241].
При оценке десятилетнего прогноза у пациентов с СД 2-го типа и клиническими проявлениями ИБС было выявлено, что rs854560 ассоциирован со смертностью от ССЗ [196]. В исследовании Iwanicka J. с соавторами (2017) показано, что генотип Т/Т значимо ухудшает прогноз курящих больных ИБС [219].
Известно, что PON1 является ферментом, ответственным за антиоксидантные свойства ЛПВП, и активность PON1 снижается у пациентов с ИБС и ИМ. Доказано, что полиморфные варианты гена PON1 rs662 и rs854560 связаны с 10-летней сердечно-сосудистой смертностью у пациентов со стабильной ИБС. Исследование Szpakowicz А. и соавторов на 634 пациентах ОКСп-ST (2016) не показало связи между генами и 5-летней смертностью в общей группе пациентов, в то время как в подгруппе пациентов с СКФ ниже 78,6 мл/мин /1,73 м2) гомозиготы rs854560 A/A имели значительно меньшую вероятность выживания (p = 0,047) [241].
Рисковым генотипом считается А/А rs662, связанный с более низкой активностью фермента, однако, существуют работы, показавшие неблагоприятную роль аллели С (G) или генотипа С/С (G/G) у больных ИМ, моложе 50 лет [204]. Кроме того, генотип А/А связан с самыми высокими уровнями окислительного стресса и последующей смертностью среди пациентов, подвергающихся ЧКВ [220]. А маркер одного из самых мощных провоспалительных агентов ФНО- значимо выше у гомозигот G/G (С/С) rs662 PON1 [195].
По данным литературы весьма противоречивы сведения о связи полиморфизма rs662 с развитием ИБС. Так, одни авторы показывают ассоциацию между rs662 и ИБС [112, 194, 196], а другие ее опровергают [169]. В работе Martnez-Quintana E. с соавторами (2017) не найдена связь между rs662 и неблагоприятными исходами после ОКС [193]. Однако, публикация Regieli J.J. с соавторами (2009) убедительно демонстрирует влияние полиморфных вариантов гена PON1 на 10-летний риск смертельных исходов у мужчин с ИБС, что подчеркивает роль данного фермента в оценке риска ССЗ [196].
Изучение связи генетических предикторов с риском развития и течением острых форм ССЗ остается актуальной задачей [73]. В тоже время, связь генотипа с патологическим фенотипом может различаться между популяциями вследствие влияния факторов окружающей среды и вариабельности генетического фона, поэтому результаты генетических исследований не могут полностью экстраполироваться на другие популяции и должны быть валидизированы на выборках пациентов других регионов.
Определение наиболее значимых предикторов, влияющих на развитие неблагоприятного исхода в течение шести лет наблюдения после перенесенного ОКСбп-ST по результатам многофакторного анализа
Прогнозирование развития ККТ. В окончательный многофакторный анализ включены все параметры, показавшие статистическую значимость в результате однофакторного сравнения: возраст более 57 лет, ПИКС, ФВЛЖ 50 %, наличие стенозов БЦА более 50 %, наличие МФА и генотип А/А rs1041981 LTA. В результате бинарной логистической регрессии выявлены три независимых клинических предиктора риска развития неблагоприятного исхода (таблица 38).
Возможен расчет риска по представленной формуле с определением значения р, при этом, если p 0,415 – вероятность наступления неблагоприятного исхода высока, а если значение p менее представленного порога отсечения – то развитие любого неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода в течение шести лет маловероятно.
Смертельный исход и нефатальный инфаркт миокарда. Для определения наиболее значимых независимых предикторов смерти/ИМ в течение шестилетнего периода наблюдения в окончательный многофакторный анализ включены все параметры, показавшие статистическую значимость в результате однофакторного сравнения: возраст более 67 лет, ПИКС, ФВЛЖ 50 %, наличие стенозов БЦА более 50 %, наличие МФА, концентрация СОД1 менее 168,2 нг/мл в госпитальном периоде, генотип А/А rs1041981 LTA, генотип С/С rs662 PON1 и генотип Т/Т rs854560 PON1 [84]. В результате бинарной логистической регрессии выявлено четыре независимых клинических предиктора риска смерти/ИМ в течение шести лет наблюдения (таблица 39).
Возможен расчет риска по представленной формуле с определением значения р, при этом, если p 0,295 – вероятность наступления неблагоприятного исхода высока, а если значение p менее представленного порога отсечения – то развитие неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода в течение шести лет маловероятно.
Для удобства в клинической практике возможно пользоваться бальной системой оценки риска общего неблагоприятного отдаленного исхода, где наибольшее значение баллов – 2 присвоено генотипу А/А rs1041981 LTA, а наименьшее – 0,5 баллов наличию МФА. В зависимости от количества баллов, набранных по шкале пациенты разделяются на две группы риска: от 0 до 1 -низкий риск, от 1,5 до 3,5 баллов – высокий риск развития ККТ в течение шести лет после перенесенного ОКСбпST.
Для шкалы оценки риска смерти/ИМ также рассчитывается суммарное количество баллов, где от 0 до 1 – низкий риск, а от 1,5 до 4,5 баллов – высокий риск развития смерти/ИМ в течение шести лет после перенесенного ОКСбп-ST.
С учетом количества баллов у каждого пациента определяется степень риска развития общего неблагоприятного исхода и смерти/ИМ, что позволяет информировать пациента о степени вероятности неблагоприятных событий, что может значимо повлиять на изменение образа жизни (правильное питание, отказ от вредных привычек, динамические физические нагрузки), дает возможность скорректировать медикаментозную терапию и повысить приверженность пациента к лечению, сформировать диспансерную группу высокого риска для более тщательного медицинского наблюдения. Все перечисленные мероприятия способны улучшить прогноз пациентов и сократить число тяжелых неблагоприятных исходов в течение шести лет после ОКСбп-ST.
Неблагоприятное прогностическое влияние снижения ФВЛЖ менее 50 % обсуждалось многими авторами, и включение данного параметра является вполне закономерным. Относительно новым предиктором является наличие МФА. Ряд авторов рассматривает МФА как фактор ухудшающий прогноз в течение года наблюдения. В нашем исследовании МФА являлся не только независимым предиктором неблагоприятного исхода в течение первого года наблюдения, но и в отдаленном периоде, а также имел влияние на развитие смерти/ИМ.
Как на первом году, так и в отдаленном периоде наблюдения показал свое четкое неблагоприятное влияние генотип А/А rs1041981 LTA, причем он имел наибольшее удельное влияние среди других ФР в модели долгосрочного прогноза (OR для ККТ=7,18; р=0,0009, OR для смерти/ИМ= 15,3; р=0,034).
Выше уже обсуждались данные литературы, касательно генов, вошедших в шкалы риска. Стоит отметить публикацию [27], где обсуждается несостоятельность генетических маркеров для долговременного прогноза при условии, что пациентам была выполнена реваскуляризация миокарда. В связи с этим, был проведен анализ частоты рисковых генотипов А/А rs1041981 LTA, С/С rs662 PON1 и Т/Т rs854560 PON1 среди пациентов, которым была выполнена ПРМ в течение первых шести месяцев от развития индексного ОКС (рисунок 21).
Выявлено статистически значимая большая частота рисковых генотипов как у пациентов с неблагоприятным исходом в целом, так и развитием смерти/ИМ в отдаленном периоде. Из чего можно сделать вывод, что наличие данных рисковых генотипов способно оказывать свое негативное влияние на отдаленный исход даже при наличии ПРМ в ближайший период после ОКС.
Далее проведен сравнительный анализ прогностической эффективности шкалы GRACE 2.0 и разработанной в данном исследовании шкалы для оценки риска неблагоприятных исходов в отдаленном периоде наблюдения для пациентов с ОКСбп-ST (рисунок 22).
Наибольшее значение площади под ROC-кривой наблюдалось у шкалы неблагоприятных исходов, разработанной в представленном исследовании (AUC=0,679; р 0,05).
Также проведен сравнительный анализ прогностической эффективности шкалы GRACE 2.0 и разработанной в данном исследовании шкалы для оценки риска смерти/ИМ в отдаленном периоде наблюдения для пациентов с ОКСбп-ST (рисунок 23). Площадь под ROC-кривой шкалы риска смерти/ИМ, разработанной в представленном исследовании была значимо больше в сравнении с рисками шкалы GRACE 2.0 (AUC=0,770; р 0,05).
Так как ранее обсуждалось, что шкала GRACE имеет ограничение прогностической эффективности у пациентов моложе 60 лет, проведена оценка классификационной способности разработанных в данном исследовании шкал прогноза ККТ и смерти/ИМ в течение шести лет у пациентов старше и моложе 60 лет (таблица 40).
Установлено, что пациенты моложе 60 лет с благоприятным исходом значимо чаще относились к группе низкого риска по сравнению с больными старше 60 лет (82,5 % против 63,2 %, соответственно; р=0,012). Кроме того показано, что возраст пациента не влияет на стратификацию пациента в группу высокого риска при развитии ККТ и смерти/ИМ в течение шести лет, что имеет преимущество перед использованием шкалы GRACЕ 2.0 для долговременных исходов.