Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Артериальная гипертония и атеросклероз 15
1.2 Артериальная гипертония и артериальная жесткость 17
1.3 Особенности артериальной жесткости при АГ в сочетании с атеросклерозом 19
1.4 Методы исследования артериальной жесткости 20
1.4.1 Оценка регионарной жесткости аорты 20
1.4.2 Оценка локальной жесткости сонных артерий 23
1.5 Роль конечных продуктов гликирования в увеличении артериальной жесткости, развитии артериальной гпертонии и атеросклероза 26
1.6 Влияние медикаментозной терапии на состояние сосудистого русла у больных АГ с атеросклерозом 30
1.6.1 Антигипертензивная терапия 30
1.6.2 Гиполипидемическая терапия 33
1.6.3 Дезагрегантная терапия 35
Глава 2. Материалы и методы 38
2.1 Объекты исследования 38
2.2 Дизайн исследования 39
2.3 Лабораторные тесты 43
2.4 Определение уровня конечных продуктов гликирования в плазме крови (метилглиоксаля, AGE, RAGE) з
2.5 Определение ультразвуковых параметров атеросклеротической бляшки, толщины комплекса интима-медиа 44
2.5.1 Определение толщины комплекса интима-медиа 44
2.5.2 Определение параметров, характеризующих выраженность атеросклероза сонных артерий 46
2.6 Определение параметров локальной жесткости на участке сонной артерии... 46
2.7 Определение каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны, центрального давления и отраженной волны в аорте 48
2.8 Статистическая обработка результатов 50
Глава 3. Результаты исследования 52
3.1 Сравнительная оценка параметров регионарной, локальной артериальной жесткости, центрального давления в аорте, отраженной волны, клинических и биохимических показателей у больных АГ в сочетании с умеренно выраженным каротидным атеросклерозом в группах исследуемых 52
3.1.1 Сравнительная клинико-биохимическая характеристика пациентов 52
3.1.2 Сравнительная характеристика показателей регионарной жесткости аорты, локальной жесткости сонных артерий, центрального давления и отраженной волны у пациентов группы I и группы II 55
3.1.3 Сравнительная оценка толщины комплекса интима-медиа и ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность каротидного атеросклероза, у пациентов группы I и группы II 58
3.2 Взаимосвязь между параметрами регионарной, локальной артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления, факторами риска сердечно сосудистых заболеваний, показателями липидного и углеводного обменов параметрами структурно-функциональных изменений в сонных артериях 59
3.2.2 Корреляции между параметрами регионарной жесткости аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированными клиническими состояниями 60
3.2.3 Корреляции между показателями регионарной жесткости аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте и уровнем артериального давления 61
3.2.4 Взаимосвязь между показателями регионарной жесткости аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте и показателями липидного обмена 61
3.2.5 Корреляции между показателями регионарной жесткости аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте и показателями углеводного обмена 62
3.2.6 Взаимосвязь между показателями регионарной жесткости аорты, отраженной волны, центральным давлением в аорте, ультразвуковыми параметрами, характеризующими толщину комплекса интима-медиа и выраженность атеросклероза сонных артерий 63
3.2.7 Взаимосвязь между параметрами локальной жесткости сонных артерий, отраженной волны, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциированными клиническими состояниями 64
3.2.8 Корреляции между параметрами локальной жесткости сонных артерий, отраженной волны и уровнем артериального давления 66
3.2.9 Взаимосвязь параметров локальной жесткости сонных артерий, отраженной волны с показателями липидного обмена 67
3.2.10 Взаимосвязь параметров локальной жесткости сонных артерий, отраженной волны с показателями углеводного обмена и уровнем конечных продуктов гликирования в плазме крови 69
3.2.11 Корреляции между показателями локальной жесткости сонных артерий, отраженной волны и ультразвуковыми параметрами, характеризующими толщину комплекса интима-медиа и выраженность каротидного атеросклероза 70
3.2.12 Взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа и конечными продуктами гликирования 72
3.2.13 Корреляции между клиническими, биохимическими показателями, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированными клиническими состояниями и ультразвуковыми параметрами,
характеризующими выраженность атеросклероза сонных артерий 72
3.3 Оценка динамики артериального давления, биохимических показателей, параметров регионарной жесткости аорты, локальной жесткости сонных артерий, отраженной волны и центрального давления в аорте у больных артериальной гипертензиеи в сочетании с умеренно выраженным атеросклерозом сонных артерий в группах исследуемых пациентов 74
3.3.1 Оценка динамики артериального давления и биохимических показателей в группе 1 74
3.3.2 Оценка динамики артериального давления и биохимических показателей в группе II 77
3.3.3 Оценка динамики показателей локальной и регионарной артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления в аорте и ультразвуковых параметров, характеризующих толщину комплекса интима-медиа и выраженность атеросклероза сонных артерий в группе 1 80
3.3.4 Оценка динамики показателей локальной и регионарной артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления в аорте и ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность атеросклероза сонных артерий в группе II 83
3.3.5 Сравнение параметров локальной жесткости, отраженной волны, ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность атеросклероза сонных артерий, в группах исследуемых через 12 месяцев лечения 86
3.3.6 Параметры регионарной жесткости аорты, центрального давления и отраженной волны в группах исследуемых через 6-12 месяцев лечения 87
3.3.7 Сравнение динамики артериального давления и биохимических показателей в группах исследуемых через 12 месяцев лечения 89
3.3.8 Динамика артериального давления в группах больных в зависимости от дозы эналаприла и лозартана 91
3.3.9 Динамика показателей липидного обмена в группах больных в зависимости от дозы аторвастатина 94
3.3.10 Средние дозы аторвастатина в подгруппах пациентов в зависимости от дозыиАПФиБРА 96
3.3.11 Динамика ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность атеросклероза сонных артерий, в зависимости от дозы аторвастатина 98
Глава 4. Обсуждение результатов 101
4.1 Показатели жесткости артерий 103
4.2 Изменения толщины комплекса интима-медиа и выраженности атеросклероза сонных артерий 105
4.3 Оценка уровня артериального давления, показателей липидного, углеводного обменов и конечных продуктов гликирования в плазме крови 107
4.4 Динамика атеросклероза сонных артерий в зависимости от дозы аторвастатина
Выводы 113
Практические рекомендации 113
Список сокращений и обозначений 116
Список литературы
- Методы исследования артериальной жесткости
- Определение уровня конечных продуктов гликирования в плазме крови (метилглиоксаля, AGE, RAGE)
- Сравнительная характеристика показателей регионарной жесткости аорты, локальной жесткости сонных артерий, центрального давления и отраженной волны у пациентов группы I и группы II
- Оценка динамики показателей локальной и регионарной артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления в аорте и ультразвуковых параметров, характеризующих толщину комплекса интима-медиа и выраженность атеросклероза сонных артерий в группе
Методы исследования артериальной жесткости
Эффективная работа сердечно-сосудистой системы (ССС) во многом определяется демпфирующими свойствами ее магистральных сосудов. Так, высокая эластичность аорты позволяет аккумулировать ударный объем крови и перевести значительную часть энергии сердечного сокращения на период диастолы, что способствует снижению в аорте САД и поддержанию диастолического АД (ДАД) [9,95].
За счет подобного механизма достигается снижение повреждающего действия пульсовой волны на сосуды мозга, сердца и почек и улучшение их кровоснабжения. Благодаря эластическим свойствам, магистральные артерии генерируют пульсовую волну, распространяющуюся вдоль артериального дерева. На пути пульсовой волны образуется множество отраженных волн, которые наслаиваются на проходящую волну и прогрессивно усиливают её от центра к периферии, что позволяет сохранить энергию пульсовой волны и обеспечить капиллярный кровоток [95].
При определенных состояниях (с возрастом, при АГ, СД, НТГ, атеросклерозе) происходит снижение эластических свойств сосудов, т.е. повышение жесткости сосудистой стенки, что приводит к повышению САД, ПД и снижению ДАД. В результате повышается повреждающее действие ПД на сосуды головного мозга, сердца и других органов, снижается их кровоснабжение и при этом увеличивается нагрузка на миокард. При наличии АГ эти изменения происходят более быстро и ассоциированы с развитием и прогрессированием атеросклероза. Повышение артериальной ригидности и уровня АД взаимосвязаны: повышение жесткости артериальных сосудов может способствовать развитию АГ и наоборот, повышенный уровень АД, влияя на сосудистую стенку, может приводить к повышению артериальной ригидности [59]. Это способствует развитию ИБС, сердечной, почечной недостаточности, ИМ, МИ [121]. Поэтому оценка жесткости артериальных сосудов имеет важное значение при обследовании больных с заболеваниями сердца и сосудов с целью выявления лиц высокого ССР. Влияние повышенного АД на жесткость сосудистой стенки проявляется двойственным образом. С одной стороны отмечается временное повышение жесткости, связанное с увеличением гидродинамического давления на сосудистую стенку, и носящее временный характер. С другой стороны, в результате постоянного стрессового воздействия начинается повреждение эластина, что способствует уже необратимому повышению жесткости [8].
По данным большого количества исследований повышение жесткости артерий является независимым прогностически важным фактором риска развития осложнений АГ [3, 95, 116]. У больных АГ с повышенной артериальной жесткостью (по критерию величины СПВ), значительно чаще развиваются МИ и ИМ. Кроме того, у больных АГ повышение СПВ не только отражает поражение стенок аорты и крупных артерий, но и более выражено при поражении органов-мишеней [8].
Понимание патофизиологии повышения артериальной жесткости при АГ сформировано на основании исследований, описывающих влияние диаметра аорты и жесткости стенок артерий на уровень ЦАД, а также механизмы повреждения микрососудов повышенным ПД.
По данным исследования Arnett D.K. et al., АГ ассоциирована с повышенной жесткостью сонных артерий, однако, эти различия в расчетах жесткости скорее связаны с растяжением сонных артерий давлением, чем со структурными изменениями их стенок [18].
В ряде исследований было показано, что повышенная артериальная жесткость является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий [3,10, 116, 117], однако эти сведения в меньшей степени относятся к жесткости сонных артерий. В работе Paini A. et al. были проанализированы определяющие факторы несоответствия между аортальной и каротидной жесткостью путем сопоставления сердечно-сосудистых факторов риска в различных группах: у здоровых людей, у больных АГ в сочетании с СД 2 типа и без такового [147]. Аортальная жесткость определялась путем измерения СПВкф. Каротидная жесткость измерялась при помощи изменения диаметра сосуда (методом эхо 19
треккинг) и регистрации ПД в сонной артерии (методом аппланационной тонометрии). Корреляция между жесткостью аорты и жесткостью сонных артерий ослабевала с возрастанием числа факторов ССР у больных с сочетанием АГ и СД. С увеличением возраста у больных АГ как в сочетании с СД, так и без такового, повышение жесткости аорты (по критерию СПВ) было более выраженным, чем повышение жесткости сонных артерий [14].
К развитию атеросклероза приводят несколько взаимосвязанных процессов, ассоциированных с нарушением липидного и углеводного обменов, эндотелиальной дисфункцией, активацией тромбоцитов, тромбозом и нарушением ремоделирования внеклеточного матрикса [56]. Все эти нарушения тесно связаны с повышением уровня АД, причем вне зависимости от его причины [31,97].
Повышенная жесткость крупных артерий является дополнительным фактором риска развития не только ССО, но и атеросклероза [69, 188]. В ряде исследований показано наличие взаимосвязи между повышением артериальной жесткости и атеросклерозом сонных артерий [65, 105], а также между уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и жесткостью крупных артерий, как маркера начальных этапов атеросклероза [53, 196].
Повышение жесткости артерий у больных АГ в значительной части коррелирует с наличием клинических проявлений атеросклероза, в частности ИБС. Скрининговое исследование этого показателя у больных АГ позволяет дополнительно выявлять асимптомные случаи атеросклероза [95]. Также показатель артериальной жесткости ассоциирован с активностью атеросклеротических процессов в сонных артериях [14].
Выявление субклинических проявлений, а также оценка темпов прогрессирования заболевания не теряют своей актуальности, поскольку позволяют провести более эффективные профилактические мероприятия. Ценными прогностическими маркерами состояния сосудистого русла являются показатели эластических свойств сосудов, а также степень стенозирования сонных артерий, которые представляют собой важные предикторы развития ССО [33].
Определение уровня конечных продуктов гликирования в плазме крови (метилглиоксаля, AGE, RAGE)
Процент стенозирования сонных артерий рассчитывали в поперечном сечении в области максимального сужения просвета АСБ по уменьшению диаметра сосуда как долю фактического диаметра просвета сосуда от наружного диаметра сосуда (рисунок 2.4). Для анализа учитывали максимальное значение процента стенозирования сонных артерий (макс % стеноза), полученное при оценке всех исследуемых сегментов каротидного бассейна, и суммарное значение стенозирования сонных артерий (сумм % стеноза), являющееся суммой процентов всех стенозов обоих каротидных бассейнов [6].
Показатели локальной жесткости сонных артерий оценены методом дуплексного сканирования с помощью эхо-треккинг-технологии (Aloka Prosound Alpha7, Япония) датчиком 14 МГц. Исследования выполняли в соответствии с рекомендациями, изложенными в Консенсусе экспертов по артериальной жесткости (2006) [96].
Оператор устанавливал ворота отслеживания движения стенок в 1,5 см от бифуркации ОСА (на границе между интима-медией и адвентицией передней и задней стенок). Последовательно, проводили по 3 измерения передним и латеральным доступом правой и левой ОСА. На конечности пациента накладывали электроды ЭКГ с целью синхронизации измерений с электрокардиографическим сигналом. Для анализа использовали пульсовые волны хорошего качества, полученные при 12 сердечных циклах, данные усредняли. АД регистрировали автоматическим прибором OMRON МЗ Expert (OMRON Healthcare Co. Ltd., Япония) перед каждым новым измерением. Полученные значения САД и ДАД вносили в систему для автоматического расчета параметров жесткости. Измерения проводил один и тот же оператор [6].
В результате исследования получали автоматически рассчитанные показатели локальной жесткости сонных артерий (параметр жесткости (Р), коэффициент поперечной растяжимости (АС), модуль упругости Петерсона (Ер), скорость распространения пульсовой волны в области локации датчика (PWVP) и локальный индекс прироста систолической волны на участке сонных артерий (AI) (рисунок 2.5). При расчете показателей локальной жескости сонных артерий использованы следующие формулы: где Ps и Pd- систолическое и диастолическое давление, Ds и Dd - диаметры артерии, измеренные в систолу и диастолу, АР - разница между вторым и первым систолическими пиками, р - плотность крови, равная 1050кг/м [6, 8]. Показатели, полученные при измерении правой сонной артерии, обозначали буквой «R», левой сонной артерии - «L». Средние арифметические результаты измерений имели обозначение «ср», например, Р ср и т.д.
Определение каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны, центрального давления и отраженной волны в аорте
Исследование регионарной жесткости проводили в соответствии с рекомендациями, изложенными в Консенсусе экспертов по артериальной жесткости (2006) [96].
Вычисление СПВкф проводили по формуле D/Dt, где D - это расстояние, которое проходит пульсовая волна (расстояние между двумя точками регистрации), a Dt - временная разница между началом подъема пульсовой волны на сонной и бедренной артериях. Перед исследованием СПВкф измеряли АД на левом плече автоматическим прибором OMRON МЗ Expert (OMRON Healthcare Co. Ltd., Япония). АД измеряли после 10-минутного отдыха в горизонтальном положении. Определяли среднее значение второго и третьего измерений [95] (рисунок 2.6).
Исследование проводили прибором «SphygmoCor» австралийской фирмы «AtCorMedical». Расстояние D получали в результате вычитания расстояния между сонной артерией и яремной вырезкой из расстояния между яремной вырезкой и точкой регистрации над бедренной артерией. Регистрацию пульсовых волн производили последовательно с помощью высокоточного аппланационного тонометра, который накладывали на сонную и, с коротким промежутком, на бедренную артерии. Одновременно с регистрацией пульсовых волн проводили запись ЭКГ. Время прохождения волны между точками регистрации определялось как время между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации [6, 50].
Для определения отраженной волны в аорте с помощью аппланационного тонометра проводили тонометрию лучевой артерии (SphygmoCor, AtCor, Сидней, Австралия), далее автоматически рассчитывались индекс аугментации отраженной волны в аорте (Aix) и индекс аугментации отраженной волны, скорректированный по частоте сердечных сокращений (AixHR75). Перед тонометрией измеряли АД на левом плече. Исследование показателей цАД в аорте проводили прибором SphygmoCor (AtCorMedical, Сидней, Австралия) с исследованием пульсовой волны в лучевой артерии высокоточным аппланационным тонометром с дальнейшим автоматическим расчетом цАД. Измерения СПВкф, центрального давления и отраженной волны в аорте проводили одним оператором [6, 96, 192] (рисунок 2.7).
Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (8), 25-ым и 75-ым процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки р 0,05.
Для количественных переменных проводился анализ соответствия распределения нормальному закону.
При оценке соответствия показателей закону нормального распределения наряду со статистическими критериями были использованы медиана, коэффициенты асимметрии и эксцесса, проводился графический анализ -построение диаграмм - ствол и листья.
При сравнении качественных показателей использованы методы статистического анализа: х2-критерий Пирсона (анализ таблиц сопряженности), при сравнении количественных показателей t-критерий Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. При несоответствии закону нормального распределения, использовали непараметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни, позволяющий оценить статистическую значимость различий при сравнении двух групп, критерий Вилкоксона (с целью выявления статистически значимых различий между показателями в динамике).
Сравнительная характеристика показателей регионарной жесткости аорты, локальной жесткости сонных артерий, центрального давления и отраженной волны у пациентов группы I и группы II
При анализе взаимосвязи ТИМ с КПГ отмечается слабая корреляционная связь между ТИМ макс и уровнем МГ (г=0,4; р=0,003) (таблица 3.18).
Корреляции между клиническими, биохимическими показателями, факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированными клиническими состояниями и ультразвуковыми параметрами, характеризующими выраженность атеросклероза сонных артерий.
Были выявлены слабые корреляции между фактором курения и сумм % стеноза сонных артерий (г=0,3; р=0,005), а также между частотой встречаемости ИБС и макс % стеноза сонных артерий (г=0,2; р=0,04).
Взаимосвязи между ультразвуковыми параметрами атеросклероза, характеризующими выраженность атеросклероза сонных артерий, возрастом, ИМТ, длительностью АГ, уровнем АД, показателями липидного и углеводного обменов выявлено не было (таблица 3.19). Таблица 3.19 - Корреляции между клиническими, биохимическими показателями, факторами риска ССЗ, ассоциированными клиническими состояниями и ультразвуковыми параметрами, характеризующими выраженность каротидного атеросклероза в общей группе исследуемых (п=80)
Оценка динамики артериального давления, биохимических показателей, параметров регионарной жесткости аорты, локальной жесткости сонных артерий, отраженной волны и центрального давления в аорте у больных артериальной гипертензией в сочетании с умеренно выраженным атеросклерозом сонных артерий в группах исследуемых пациентов
Пациенты группы I получали гипотензивную терапию иАПФ (эналаприл 10-30 мг/сут , среднесуточная доза составила 13,0±5,2 мг/сут.) в комбинации с диуретиками (гидрохлортиазид 12,5 мг/сут). Пациентам группы II проводилась гипотензивная терапия БРА (лозартан 50-100 мг/сут, среднесуточная доза составила 72,5±25,2 мг/сут.) в комбинации с диуретиками (гидрохлортиазид 12,5 мг/сут).
В обеих группах пациентов проводилась гиполипидемическая терапия аторвастатином (20-40 мг/сут), среднесуточная доза препарата в группе I составила 33,5±9,5 мг/сут, в группе II - 32,0±9,9 мг/сут. (р=0,5). АСК назначали при наличии показаний.
При исследовании клинических и лабораторных параметров пациентов в группе I через 6 месяцев лечения отмечалось достоверное снижение уровня САД (с 158,6±12,0 до 137,0±13,9 мм рт.ст.; р 0,0001), ДАД (с 95,0±8,6 до 77,6±6,2 мм рт.ст.; р 0,0001), уровня ОХС крови (с 6,0±1,2 до 4,9±1,0 ммоль/л; р 0,0001), уровня ХС-ЛПНП (с 4,1±1,1 до2,9±0,8 ммоль/л; р 0,0001), уровня МГ в плазме крови (с 215,1±74,8 до 174,2±62,2 нмоль/л ; р=0,001) (таблица 3.20).
По результатам анализа данных показателей через 12 месяцев терапии выявлено достоверное снижение САД (до 127,8±11,4 мм рт.ст.;р 0,0001), ДАД (до 76,2±8,5 мм рт.ст.; р 0,0001), уровня ОХС крови (до 4,5±0,8 ммоль/л; р 0,0001), уровня ТГ (до 1,2±0,4 моль/л; р=0,006), уровня ХС-ЛПНП (до 2,5±0,7 ммоль/л; р 0,0001), уровня вчСРБ (с 0,1(0,08-0,4) до 0,1(0,06-0,2) мг/дл; р=0,04), уровня ЛПа (с 11,6(6,2-46,6 по 8,1(3,3-23,9) мг/дл; р=0,001), уровня МГ в плазме крови (с 215,1±74,8 до 168,8±67,7 нмоль/л; р=0,003), глюкозы ( с 5,8±0,7 до 5,3±0,6 моль/л; р 0,0001). Однако, выявлено достоверное увеличение в плазме крови уровня RAGE (с 789,4±261,3 до 1226,1±418 пк/мл; р 0,0001) (таблица 3.20).
р - при сравнении с исходными значениями Через 12 месяцев лечения у пациентов группы I были достигнуты целевые значения САД (140 мм рт.ст.) у 34(85%) пациентов (р 0,0001), ДАД (90 мм рт.ст) у 40(100%) пациентов (р=0,003), ХС-ЛПНП (2,5 ммоль/л) у 11(17%) больных (р 0,0001), вчСРБ у 39(98%) больных (р=0,001) (таблица 3.21).
В настоящее время нет нормативных значений показателей МГ, AGE и RAGE по данной категории пациентов, в связи с чем расчет процента больных, достигнувших целевых значений указанных выше параметров, не представляется возможным.
При исследовании клинических и биохимических параметров пациентов в группе II также, через 6 месяцев лечения отмечалось достоверное снижение уровня САД, ДАД , ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ и уровня МГ в плазме крови (таблица 3.22). По результатам анализа показателей через 12 месяцев терапии выявлено достоверное снижение САД (со 155,7±14,7 до 127,1±11,8 мм рт.ст.; р 0,0001), ДАД (с 93,7±8,8 до 73,9±7,1мм рт.ст.; р 0,0001), уровня ОХС крови (с 6,3±1,1 до 4,6±1,0 ммоль/л; р 0,0001), уровня ТГ (с 1,7±0,7 до 1,2±0,7моль/л; р=0,006), уровня ХС-ЛПНП (с 4,3±1,2 до 2,4±0,8 ммоль/л; р 0,0001), уровня вчСРБ (с 0,5(0,2-0,5) до 0,1(0,04-0,2) мг/дл; р=0,04), уровня ЛПа (с 14,1(5,7-29,9) по 9,1(3,8-21,9) мг/дл; р=0,01), уровня МГ в плазме крови (с 190,3±73,5 до 121,8±52,6 нмоль/л; р 0,0001), глюкозы (с 5,9±1,1 до 5,4±0,8 моль/л; р 0,0001). Достоверных отличий уровня AGE и RAGE в плазме крови исходно и через 12 месяцев терапии выявлено не было (таблица 3.22).
Оценка динамики показателей локальной и регионарной артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления в аорте и ультразвуковых параметров, характеризующих толщину комплекса интима-медиа и выраженность атеросклероза сонных артерий в группе I
При сравнении ультразвуковых параметров, характеризующих выраженность каротидного атеросклероза, а также показателей локальной жесткости сонных артерий у больных группы I через 12 месяцев лечения достоверных отличий от исходных значений выявлено не было (р 0,05) (таблица 3.24).
Оценка динамики показателей локальной и регионарной артериальной жесткости, отраженной волны, центрального давления в аорте и ультразвуковых параметров, характеризующих толщину комплекса интима-медиа и выраженность атеросклероза сонных артерий в группе
Активация РААС, отмечаемая у пациентов с АГ, способствует также формированию инсулинорезистентности и ожирения, в первую очередь, за счет повышенной концентрации ангиотензина II (Ang II), которая приводит к нарушению процессов утилизации глюкозы в организме, а также работы Р-клеток поджелудочной железы [112]. Снижение уровня Ang II при помощи иАПФ или БРА объясняет положительное влияние данных препаратов на углеводный обмен, а нормализация уровня глюкозы на фоне приема иАПФ и БРА, продемонстрированная в нашем исследовании, согласуется с данными крупных многоцентровых исследований [123, 176].
Развивающаяся на фоне АГ гипергликемия способствует накоплению КПГ (AGE) в сосудистой стенке. AGE, связываясь со своими рецепторами (RAGE), запускает синтез ММР-9 и апоптоз, а также каскад реакций, активирующий продукцию свободных радикалов кислорода. Этот процесс опосредуется действием NADPH-оксидазы и является РААС-зависимым [78]. В исследованиях invitro было показано, что блокада РААС значительно снижала уровень AGE, а также предотвращала развитие AGE/RAGE ассоциированного оксидантного стресса [128]. Таким образом, отмеченное в данной работе снижение уровня AGE, согласуется с имеющимися литературными данными. Повышение уровня RAGE на фоне проводимой терапии, возможно, объясняется тем, что иАПФ и БРА снижают только уровень AGE, не влияя на количество RAGE, поэтому при уменьшении количества лиганда, концентрация не связанного с ним рецептора, выявляемая в плазме крови, повышается. Однако для окончательного понимания полученных в исследовании ассоциаций между уровнями AGE и RAGE, в зависимости от типа принимаемого препарата (иАПФ или БРА), необходимо обследование большего числа пациентов.
Изменение липидного профиля у больных АГ в сторону снижения уровня ОХС, ХС-ЛПНП и повышения уровня ХС-ЛПВП, по данным Lazurova I. et al. (1999), может быть ассоциировано с увеличением активности ренина в плазме крови [98]. В связи с этим, становится объяснима выявленная в работе нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне приема иАПФ и БРА. Кроме того, положительное влияние БРА на уровень липидов отчасти может быть объяснено снижением абсорбции холестерина в кишечнике под их влиянием [76].
Таким образом, можно утверждать, что эналаприл и лозартан оказывают одинаковое влияние на уровень АД, липидный профиль, уровень вчСРБ и глюкозы, в то время как лозартан является более эффективным в снижении уровня цАД в аорте и КПГ в плазме крови, что, по всей видимости, обусловлено более выраженной антиоксидантной и антиапоптотической активностью данного препарата.
Через 12 месяцев лечения пациентам обеих групп проводили дуплексное УЗИ сонных артерий для оценки динамики выраженности атеросклероза сонных артерий.
В первой и второй группах пациентов на фоне лечения отмечены случаи регрессирования (24,5% и 22,5%), отсутствия динамики (57,5% и 67,5%) или прогрессирования (18% и 10%, соответственно) атеросклеротических изменений сосудистой стенки. Распределение этих исходов не различалось среди пациентов I и II группы (р=0,5; %2=1,19). Прогрессирование каротидного атеросклероза почти в два раза чаще отмечалось среди пациентов, получавших эналаприл с аторвастатином, в отличие от тех, кто находился на лечении лозартаном и аторвастатином, однако эти различия не были статистически достоверными (18% против 10%; р=0,5).
Нормализация состояния сосудистой стенки под действием БРА и иАПФ за счет снижения выраженности оксидантного стресса, увеличения выработки оксида азота и уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов доказана многими исследователями [23, 70]. Одним из факторов, способствующих развитию дисфункции эндотелия и оксидантного стресса, является Angll, который, связываясь со своими рецепторами, способен активировать NADPH-оксидазу [144]. Поэтому непосредственная блокада рецепторов к Angll при помощи БРА, будет эффективнее, чем использование иАПФ, чем можно объяснить меньшую частоту прогрессирования каротидного атеросклероза среди пациентов, получавших лозартан.
При исследовании динамики атеросклеротического процесса в зависимости от дозы аторвастатина между подгруппами пациентов, принимавших 20 и 40 мг аторвастатина, различий выявлено не было (р 0,05), что обусловлено более серьезным атеросклеротическим поражением сонных артерий у подгруппы пациентов, которым потребовалось назначение большей дозы статина.
В исследовании Nicholls S.J. et al. говорится о том, что двукратное увеличение дозы статинов приводит к улучшению показателей липидного профиля (ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, триглицериды) [136]. Согласно данным Hegland О. et al. прием симвастатина позволяет добиться регрессирования атеросклеротических изменений в сонных артериях [67]. В исследованиях Kadoglou N.P. et al. и Li Z.Y. et al. было показано, что более высокие дозы аторвастатина (80 мг) позволяют в значительной мере улучшить показатели растяжимости сосудистой стенки, в отличие от низких доз (10-20 мг) [77; 104]. Underhill H.R. et al. в своей работе продемонстрировали, что по данным МРТ на фоне приема высоких доз аторвастатина (40/80 мг) происходило значительное изменение морфологических характеристик атеросклеротической бляшки (объем некротического липидного ядра уменьшался на 41% по сравнению с исходными показателями), в отличие от низких доз (5мг) [185].
Таким образом, принимая во внимание исследования, в которых говорится о большей эффективности высоких доз препаратов, в сравнении с низкими, по влиянию на АД, показатели липидного профиля и выраженность каротидного атеросклероза, в проведенной работе такой закономерности не продемонстрировано. Это объясняется большей резистентностью к антигипертензивной и гиполипидемической терапии больных, которым потребовалось назначение эналаприла, лозартана и аторвастатина в более высоких дозах, а также недостаточным объемом выборки.