Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. В последние годы во всех странах отмечается рост заболеваемости сахарным диабетом (Балаболкин МИ, 1983, Shcery MJ, 1992). Медико-социальное значение диабета определяется не только его большой распространенностью и сохраняющейся тенденцией к дальнейшему увеличению числа больных, но и тем ущербом, который наносит диабет обществу, как инвалидизирующее хроническое заболевание(Мазовецкий АГ, 1987, Maclaren N,1992).
Комитет Экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1992 г.) отмечает, что диабет ведет к повышению смертности в 2-3 раза из -за увеличения частоты развития осложнений сердечно-сосудистой системы Skyler JS.1992) . Среди больных диабетом слепота встречается в 10 раз чаще, чем среди населения в целом, гангрена и ампутация конечночтей происходит в 20 раз чаще, диабет - вторая по значимости причина развития терминальной почечной недостаточности (Mathiesen ER, 1992, ). Диабету сопутствуют неспецифические инфекционные процессы. Больные диабетом нуждаются вдвое более частой госпитализации, чем население в целом. Ранняя инвалидизация и преждевременная смертность больных диабетом в трудоспособном возрасте, и, наконец, снижение ожидаемой продолжительности жизни - все это ставит диабет в ранг острейших медико-социальных проблем (Ефимов АС, 1985). Изучение патогенеза и клиники данного заболевания, поиск новых терапевтических подходовх является одной из актуальных задач современной медицины.
Как показали многочисленные исследования, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) - хроническое аутоиммунное, генетически детерминированное заболевание, с развитием метаболических нарушений при деструкции более 90% бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (Древаль АВ, 1976, Балаболкин МИ, 1985, Ефимов АС, 1985, Bottazzo OF, 1989, Baekkeskov S, 1992, Lernmark A, 1992). ИЗСД начинается с аутоиммунной агрессии против бета-клеток и заканчивается развитием диабетических осложнений, ведущих к летальному исходу. Однако в этой цепи событий существует начальный клинический период -
- 4 -ремиссия диабета, индуцирование и максимальное пролонгирование которого дает шанс улучшить течение болезни, замедлить сроки наступления диабетических осложнений, а в перспективе и отказаться от назначения экзогенного инсулина при сохранении метаболических параметров организма в физиологических границах. Развитие ремиссии происходит при нормализации иммунологических и метаболических показателей ( Baekkeskov S, 1986). Шэтому исследование иммунного статуса на ранних сроках диабета позволяет понять механизмы деструкции бета-клеток и влиять на различные звенья аутоиммунных процессов, предотвращая развитие тотальной инсулинозависимости.
Отсутствие в клинике методов, способных индуцировать и максимально продлевать период ремиссии ИЗСД послужило мотивацией к проведению настоящих исследований.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ С помощью современных методов исследования изучить иммунологические характеристики у больных с впервые выявленным и длительным течением ИЗСД, и разработать эффективные методы коррекции метаболических и иммунологических показателей, способных индуцировать период ремиссии диабета.
1. Изучить иммунный статус больных с впервые-выявленным и
длительным течением ИЗСД. Выявить возможные ассоциации
HLA-антигенов главного комплекса гистосовместимости со степенью
изменения иммунологических показателей, клиническим течением
диабета, динамикой С-пептида крови и частотой развития периода
ремиссии болезни.
2. Оценить влияние различных вариантов заместительной
инсулинотерапии, в том числе и трансплантации бета-клеток, на
развитие ремиссии диабета и иммунный статус больных.
3. Определить роль инсулиноподобного фактора роста-1 в
пролиферации бета-клеток и восстановлении их функции у больных
ИЗСД.
4. Обосновать целесообразность лечения ИЗСД
иммуносупрессивными препаратами, в частности азатиоприном.
5. Изучить влияние диетических факторов (изолят белка сои,
никотинамид) на иммунологические и метаболические показатели,
остаточную секрецию бета-клеток и индуцирование ремиссии
сахарного диабета в клинике и эксперименте, и на этой основе разработать методические подходы диетической коррекции метаболических и иммунологических нарушений на ранних стадиях заболевания.
-
Проведено комплексное исследование иммунного и метаболического статуса больных ИЗСД, позволившее выделить два подтипа диабета, отличающихся по степени выраженности иммунных реакций, клиническому началу и течению диабета, изменению концентрации С-пептида, частоте возникновения ремиссии, носительству HLA-антигенов. Определена связь между HLA-антигенами и степенью изменения иммунологических показателей, частотой развития ремиссии.
-
Изучен ряд факторов, способных нормализовывать метаболические и иммунологические показатели больных ИЗСД и индуцировать период ремиссии: интенсифицированная инсулинотерапия, трансплантация островковых культур поджелудочной железы, неспецифический иммуносупрессант азатиоприн, диета, содержащая около 40% изолята соевого белка, никотинамид.
3. Определено стимулирующее влияние инсулиноподобного
фактора роста-1 на бета-клетки, оцениваемое по возростанию
С-пептида, при индуцировании ремиссии ИЗСД интенсифицированной
инсулинотерапией.
4. Показано, что использование белка сои в рационе
способствует нормализации метаболических и иммунологических
показателей у больных, как с впервые-выявленным диабетом, так и
с длительным сроком его течения.
-
Выявлен ряд иммуногенетических и клинических особенностей развития и течения ИЗСД, возникновения его у ремиссии, определяющих необходимость разработки новых подходов в тактике лечения диабета и методах индуцирования ремиссии.
-
Изучение генетических маркеров HLA позволяет рекомендовать включение этого теста в комплекс предварительных исследований больных диабетом, когда возникает необходимость проведения иммунокоррегирующей терапии, так как выделена
ассоциация между определенными HLA-антигенами и степенью изменения иммунного статуса организма, скоростью снижения концентрации С-пептида, вероятностью развития ремиссии диабета.
3. Обоснована целесообразность применения трансплантаци
островковых клеток поджелудочной железы с целью нормализаци
метаболических, иммунологических показателей и индуцировали
периода ремиссии у больных с впервые-выявленным ИЗСД.
-
Обоснована необходимость включения в комплексную терапи диабета иммуносупрессантов (в частности азатиоприна в суточно дозе 2 мг/кг курсами по 6 месяцев) с целью достижени клинической ремиссии.
-
Показано иммуномодулирующее свойство изолята белка сои что позволяет включать данный белок в состав диет с цель коррекции иммунологических и метаболических показателей больных, как с впервые-выявленным диабетом, так и с длительны течением заболевания.
-
Определен терапевтический и превентивный эффект больших доз никотинамида (0,5 г/кг/сут) у животных со стрептозотоцин индуцированным диабетом. Никотинамид, применяемый на ранни сроках развития диабета, способен поддерживать остаточный пу бета-клеток. В связи с этим, никотинамид, как витамин, може использоваться у больных ИЗСД при индуцировании периода ремисси диабета.
-
Предложено новое направление в комплексном лечении больных ИЗСД: на фоне диетического воздействия (диета с 40% содержанием белка сои) интенсифицированной инсулинотерапии, включающей и трансплантацию островковых культур поджелудочной железы, назначать азатиоприн в дозировке, не вызывающей побочных эффектов при длительном его применении.
ВНЕДРЕНИЕ. Основные положения диссертации внедрены клиническую практику в Институте питания РАМН и Российском Эндокринологическом Научном Центре.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Диссертация апробирована и рекомендована защите на совместной конференции клиники лечебного питания проо.пимной комиссии от 16 декабря 1992 г., протокол ж 17.
ПУШІШ'іАЦМ. По теме диссертации опубликовано 8 печатни работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, списка использованной литературы. Работа изложена на/?9 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8.0 таблицами и /5" рисунками. Указатель литературы содержит S.6V источника: 58 отечественных и J? 1% зарубежных работ. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ