Роль гиперинсулинемии в развитии заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда, и возможности её фармакологической коррекции (Данные проспективного (> 5 лет) наблюдения) Телкова, Инна Леонидовна

Введение к работе

Актуальность проблемы. Разработка и совершенствование эффективных программ реабилитации больных ИМ тяжелых функциональных классов, осложнившегося развитием сердечной недостаточности, остается чрезвычайно важным направлением в кардиологии. Актуальность этой проблемы обусловлена прежде всего тем, что в экономически развитых странах во всем мире заболевание ИБС остается одной из основных причин сокращения продолжительности жизни, высокой частоты временной нетрудоспособности и инвалидизации населения, наконец, существенной статьей затрат на лечение этой категории больных как государства, так и страховых компаний. В последние годы Россия по смертности от ИБС, ИМ среди мужчин наиболее работоспособного возраста заняла ведущее место в мире [Д.М.Аронов 2001; В.А.Люсов 1999; В.И.Стародубов 1999; Р.Г.Оганов 1994; Е.И.Чазов 1995, 2000; Д.Б.Шестов и соавт., 1996; N.H.Cohen 1988; M.G.Halhuber 1988; D.G.Julian 1991]. Не менее важной, но уже клинической проблемой становится парадоксальный, но и закономерный факт, что с улучшением методов лечения ИБС, постинфарктной дисфункции сердца, нарастает число больных с тяжелыми формами хронической сердечной недостаточности [И.Н.Бокарев 1998; В.А.Орлов 1999; Р.Г.Оганов, В.И.Метелица 1999; A.Mosterd ct al., 1999]. Основополагающей причиной этого феномена является прогрессирующее снижение инотропной функции сердца со всеми вытекающими отсюда тяжелыми последствиями для человека, перенесшего инфаркт миокарда. Однако патофизиологи-ческие механизмы и способы предупреждения либо возмож-ности замедлить скорость развития таковых остаются до конца не ясными и нуждаются в дальнейшем изучении.

Создание новых исследовательских технологий с высокой разрешающей способностью, таких как позитронно-эмиссионная томография с 18-флуоро-2-диокси-D-глюкозой [^,8FDG], [^иС]-пальмитином и рядом других радиофармпрепаратов [A.Desidery et al. 1998; H.Gewirtz et al. 1994, A.Grynberg & L.Demiason 1996; G.R.Heydrickx 1996, RHicks 1994; H.R.Schelbert 1999] позволяет определять не только коронарную и внутрисердечную гемодинамику. Появилась возможность наблюдать состояние миокарда на молекулярно-клеточном уровне с количественной оценкой интенсивности и характера обменных процессов непосредственно в кардиомиоцитах. И эти исследования убедительно показали, что ишемия миокарда — не только

проблема гемодинамических нарушений, но и, прежде всего, метаболическая, со серьезными изменениями внутреннего гомеостаза. Действительно, при обследовании больных с острыми кратковременными нарушениями коронарного кровотока, после развития ИМ вследствие окклюзии венечной (ых) артерин(ий), установлены значительные изменения внутрисердечного энергетического обмена, а также уровней потребления глюкозы и свободных жирных кислот [C.S. Apstein 1999; R.Ferrari 1996, 1998; G.D.Lopaschuc 1998; L.H. Opie, 1970]. Итогом этих работ утвердилось мнение, что ишемия миокарда приводит к повышению роли аэробного гликогенолиза и глюкозы в синтезе миокардиальной АТФ.

С другой стороны, большое число исследований, выполненных главным образом в 70-80 годы прошлого столетия, и посвященных изучению реакций инсулина, кортизола, соматотропина (СТ), тиреоидных гормонов на развитие ИМ подтвердило, что как острая, так и хроническая ишемия миокарда вызывает изменения их содержания и соотношений в крови [А.П.Божко 1994; И.И.Дедов 1987; А.Д.Куимов 1991; В.А.Курбанов 1987; М.С.Набиулин 1982; Р.Г.Оганов 1981; В.Н.Пивоваров 1978; С.Б.Фитилев 1986; Н.Е. Castagnino 1993; N.N. Kahn etal. 1994; Y.Kashiwaya 1994, M.S. Kemna et al. 1994; S.Lahto et al. 1994; R.Martinez 1992; J.Neely et al. 1984; S. Tomono et al. 1994]. Но, несмотря на многочисленность и разносторонность, полученные данные оказались противоречивыми и в то время не позволили прийти к каким-то определенным практическим выводам.

Дальнейшие поиски в 90-х годах свелись к изучению роли гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии «метаболического синдрома X» [Reaven G.M., 1988] как предиктора ИБС, артериальной гипертензии (АГ), пшерлипидемии [В.А. Алмазов и соавт. 1997; М.М. Гинзбург и соавт. 1997; Ю.В.Зимин 1998; Н.В.Перова и соавт. 2001; M.F.Bellamy et al. 1998; R.Fujiwara et al. 1995; J.SJudkin 2000; KLKaloki et al. 2000; J.V.Neel et al. 1998; W.A.Parsonage et al. 1998; A.J.Proudler et al. 1994; E.H.Serne et al.1999; Stout R.W.,1985; M.J.Wiggam et al. 2000 и др.]. Достаточно подробно и разносторонне была разработана методология исследования механизмов клеточной инсулинорезистентности и его клиническая диагностика [Т.П.Денисова 1999; Ю.В.Зимин 1996, 1998; М.Н.Мамедов 1997; Н.В. Перова 2001; Е.И.Соколов и соавт. 1990, 2001; В.НПивоваров и соавт. 1978; R.W.Stout 1992]. Однако неясными остаются ее причины: что вызывает инсулинорезистентность? Каково ее участие в патогенезе

з ИМ, дальнейшей постинфарктной дисфункции миокарда? Как связана гиперинсулнне-мия с коронарной и миокарди&тьной недостаточностью? Как влияет прогрессировать коронарной, миокардиальнои недостаточности и их медикаментозная коррекция на гормональный гомеостаз? Кроме того, инсулин сам по себе — это лишь один из гормонов в составе целого ансамбля других информонов (кортизола, соматотропина, трийодтиронина, тироксина, альдостерона, глюкагона и т.д.), участвующих в регуляции метаболизма и, в частности, в обмене углеводов. Высказывается точка зрения, что кортизол, соматотропнії — это не контринсулярные гормоны, как это представлялось раньше, а равноправные регуляторы изогликемического уровня глюкозы в крови [В.Н.Титов 2001]. Но какова тогда связь гиперинсулинемии с этими участниками регуляции углеводного обмена? Ее роль и последствия для больного? Уже выполненные исследования убедительно свидетельствуют о том, что при нарушении функции той или иной железы эндокринной системы всегда вовлекается миокард, сердечная деятельность. Однако ответа на поставленные вопросы они не дают, хотя и являются безусловно интересным и важным аналитическим этапом обобщения знаний о целостности организма и взаимосвязи систем, регулирующих его жизнедеятельность как в клинике, так и в условиях эксперимента.

Именно благодаря разносторонности накопленного опыта стало возможным изучение проблемы патогенетической взаимосвязи хронической коронарной недостаточности вследствие системного атеросклероза артерий с основными гормонами (инсулином, соматотропином, кортнозолом, трийодтиронином, тироксином) с точки зрения их участия в регуляции процессов тканевого аэробного и анаэробного метаболизма в условиях развивающейся стойкой гипоксии/ишемии у больных ишеми-ческой болезнью сердца, после развития инфаркта миокарда. Нам представляется это исключительно важным для клиники, т.к. позволяет наметить новые рациональные пути восстановительной терапии, вторичной профилактики ИБС. Вместе с тем, по данным литературы, практически нет работ, посвященных эволюции нейро-эндокрин-ной системы после развития ИМ, их роли в ближайшем и отдаленом прогнозах исходов заболевания, значимости и месте в этих взаимоотношениях гиперинсулинемии.

В свете вышесказанного наше внимание привлек еще один аспект. Речь идет о том, что до настоящего времени при обсуждении лечения больных ИМ все внимание исследователей было сконцентрировано главным образом на гемодинамических

нарушениях в миокарде, приводящих в конечном итоге к сердечной декомпенсации. Проблемы энергетического обеспечения, метаболической поддержки миокарда фактически были выведены за рамки патогенетической терапии. Все лечение сводилось к обеспечению адекватного коронарного кровоснабжения. "Оправданием" такого "механического" подхода были недостаточность, а порой, в силу объективных причин, и отсутствие знаний о разносторонних механизмах регуляции энергетического обеспечения кардиомиоцтитов, включая участие эндокринной системы. На сегодняшний день отсутствует единство мнений в обоснованности метаболической терапии в восстановительном лечении больных ИБС, ИМ. Нет и гормональных критериев оценки тяжести ишеиической болезни сердца и ее следствия -миокардиальной недостаточности. Результатом несовершенства знаний об участии метаболического звена в развитии ИБС, тяжести коронарной и миокардиальной недостаточности можно считать и практически отсутствие сведений о влиянии основных вазоактивных групп препаратов, используемых в кардиологической практике, на эндокринную систему и ее ведущие составляющие, участвующие в регуляции энергетического, в том числе жирового, углеводного и других, не менее важных участников обмена веществ. В частности, неоднозначно отношение к /3-адренобло-каторам и антагонистам кальция (АК) для вторичной профилактики ИБС, коронарного атеросклероза и лечения миокардиальной недостаточности в свете их влияния на эндокринную систему и углеводный обмен. У истоков находятся знания о возможностях ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), цитокар-диопротекторов в коррекции метаболических нарушений и их защитном действии на инсулинпродуцируюшую функцию при развитии ИМ.

Таким образом, остается пока не исследованным целый ряд вопросов и ответы на них могут быть найдены, как мы полагаем, только в длительных проспективных наблюдениях больного, перенесшего ИМ. Вместе с тем, знание патогенетической взаимосвязи хронической коронарной и миокардиальной недостаточности с метаболизмом миокарда и его регуляторами, как-то инсулином, соматотропииом, кортиозолом, трийодтиронином, тироксином, характером изменений их соотношений в условиях развивающейся стойкой гипоксии миокарда у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, позволят, как нам представляется, выйти на новый уровень

знаний о патофизиологии сердечной деятельности и наметить 'новые рациональные подходы к профилактике и восстановительной терапии ИБС.

ЦЕЛЬ: При длительном (>5-ти лет) проспективном наблюдении изучить роль и причины гиперинсулинемии/инсулинорезистентности в развитии заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда, ее связь с кортизолом, соматотропином, тиреоидиыми гормонами, а также необходимость и возможность ее коррекции антиишемическимикардиопротекторами.

ЗАДАЧИ:

1. Изучить условия возникновения гиперинсулинемии и ее связь с характером изменений гормон&чьного гомеостаза инсулина, кортизола, соматотропина, тиреоидных гормонов Т₃, Т₄ у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от степени тяжести, характера поражений коронарного русла и состояния миокардиальной функции.

2. Провести анализ условий и частоты возникновения феномена гиперинсулинемии у больных инфарктом миокарда в зависимости от стадии заболевания, состояния коронарного кровотока, степени миокардиальной дисфункции, особенностей клинических проявлений и исходов заболевания по данным проспективного 5-летнего наблюдения.

3. Изучить характер изменений гормонального гомеостаза и особенности клинического течения заболевания у больных инфарктом миокарда, ассоциированным с артериальной гапертензией, по данным проспективного 5-летнего наблюдения.

4. Оценить влияние стресс-эргометрического теста, моделирующего ишемию миокарда, на характер взаимосвязей изменений коронарной гемодинамики, миокар-диального аэробного метаболизма с гормональным гомеостазом у больных ИБС, постинфарктной дисфункцией сердца и артериальной гипертензией.

5. У больных, перенесших инфаркт миокарда, в острых лекарственных тестах с селективными /Зрадреноблокаторами и дигидропиридиновыми производными антагонистов кальция изучить влияние блокады Д-адренорецепторов и кальциевых каналов на показатели инотропной функции сердца, аэробного метаболизма, гормонального гомеостаза и их связь с гиперинсулинемией.

6. У больных с постинфарктной дисфункцией миокарда оценить влияние стойкой гиперинсулинемии на состояние инсулинпродуцирующей функции, ее роль в клинических проявлениях и исходах заболевания.

7. Определить возможное диагностическое и прогностическое значение инсулина, кортизола, СТГ, тиреоидных гормонов в клинических проявлениях и исходах заболевания у больных постинфарктной дисфункцией миокарда и основных клиничес-

, ких синдромах ИБС, в, .зависимости от выраженности коронарного атеросклероза, функционального класса тяжести сердечной недостаточности.

8. Изучить влияние антиишемических кардиопротекторов — антагонистов кальция дигидропиридиновых производных (ломира, форидона) и бензотиазепинового производного (кардила); селективных /3,-адреноблокаторов (атенолола и конкора); ингибитора АПФ рамиприла (тритаце), антшшіемических цитокардиопротекторов триметазидина и фосфодена — на показатели инотропной функции сердца, аэробный метаболизм и гормональный гомеостаз при курсовой терапии больных инфарктом миокарда с учетом клинических проявлений заболевания, состояния внутрисердечной и системной гемодинамики.

9. Разработать рекомендации по идивидуалыгому применению в клинической практике современных антиишемических кардиопротекторов для вторичной профилактики ишемии миокарда с учетом их влияния на гормональный гомеостаз.

10. Разработать и внедрить в клиническую практику новые объективные гормональные диагностические и прогностические критерии ишемической болезни сердца для ее профилактики и повышения эффективности реабилитационных программ у больных ИМ.

Научная новизна. Установлена детерминированность гормонального гомеостаза инсулина, кортизола, соматотропина, Т₃, Т₄ миокардиальным энергетическим метаболизмом и подтверждена его взаимосвязь с функциональным состоянием коронарной гемодинамики. Впервые дана всесторонняя характеристика соотношений комплекса гормонов, регулирующих обменные процессы, как интегрального показателя компенсаторных резервов организма больного в развитии ИБС, ИМ и в процессе восстановительного лечения. Установлено, что постепенное редуцирование коронарного кровотока и миокардиальной функции приводит к ремоделированию миокардиального метаболизма по ишемическому типу и, вследствие этого, изменению соотношений основных метаболических гормонов с формированием латентной гиперинсулинемии. Гиперинсу-линемия у больных ИБС манифестирует в условиях, индуцирующих либо усугубляющих ишемию и/или повышение потребности миокарда в кислороде. Пусковым механизмом формирования латентной гиперинсулинемии является гипоксия миокарда. Причиной хронической гипоксии/ишемии сердца может быть не только атеросклероти-ческое стенозирование субзпикардиальных коронарных артерий, но и поражение коронарного русла на уровне микрососудов, в том числе при развитии стойкой артериальной гипертензии. Найдено, что у больных ИБС, ассоциированной с АГ, еще до развития ИМ происходит ремоделировшше миокардиалыюго метаболизма по

ишемическому типу, проявляющемуся гипометаболическим синдромом. После развития ИМ это создает предпосылки к снижению компенсаторного метаболического и гемодинамнческого резервов. У этих пациентов чаще выявляется базальная гиперписулинемия (>13,5мкед/мл), при этом имеет место более неблагоприятное и тяжелое клиническое течение ИБС.

Установлено, что гиперписулинемия у больных ИМ имеет адаптивно-компенсаторное значение, направленное на обеспечение энергетического метаболизма в миокарде в условиях его острой и/или хронической ишемии. В первый месяц после развития ИМ она выявляется у ~60% заболевших. Спустя 5-летний период наблюдения, у подавляющего большинства пациентов с компенсированным течением ИБС диагностируется латентная пшеринсулинемия, выявляемая в условиях эргометрической нагрузки. Т.е. для ишемической болезни сердца патогномонична латентная гиперинсулинемия и этот показатель, определенный в условиях стресс-теста, может служить ее диагностическим критерием. При этом у больных, перенесших инфаркт миокарда, в условиях нагрузки (гликемической и/или мышечной) продукция инсулина увеличивается до 5-Ю раз в сравнении с таковой в группе контроля, в зависимости от компенсаторных возможностей инсулинпродуцирующая функция островков Лангерганса. У больных с базальной гиперинсулинемией, которая спустя 5 лет после развития ИМ выявляется у -30% пациентов, диагностировано снижение функционального резерва инсулинпродуцирующей функции поджелудочной железы. Содержание инсулина в сыворотке крови больных ИБС зависит от клинической стадии развития заболевания. По мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности при ее относительной компенсации формируется базальная гипоинсулинемия в сочетании с гииеркортизолемией и гг/гарсоматотропинемией, которые также имеют компенсаторный характер. При развитии синдрома низкого выброса ЛЖ (снижение ФВлж <20%) и манифестации тяжелой ЗСНIV ФК по NYHA отмечено уменьшение содержания в сыворотке венозной крови инсулина, соматотропина, тиреоидных гормонов в 3-5 раз в сравнении с таковым у здоровых лиц, а гиперкортизолемия становится относительной.

По данным острых лекарственных тестов с ломиром и конкором, блокирующих кальциевые каналы и /З_гадренорецепторы, причиной инсулинорезистентности у больных ИБС является дезинтеграция функций рецепторно-трансмиттерных систем

КМЦ, которая приводит к нарушению соотношений гормонов, регулирующих метаболизм клеток и манифестации гиперинсулинемии.

.Установлена тесная взаимосвязь содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови с показателями сердечного метаболизма и различными клиническими проявлениями ИБС. Дестабилизация коронарной недостаточности и манифестация прогрессирующей стенокардии сопряжены с повышением уровня Тз в сыворотке крови. У больных с впервые возникшей стенокардии напротив, наблюдалось увеличение содержания Т₄. Повышение этих показателей в остром периоде ИМ, по данным дальнейшего проспективного наблюдения, сопряжено с нарастанием частоты летальных исходов в ближайшие 5 лет. Т.е. снижение содержания и Тз, и Т₄ при стабильных клинических проявлениях ИБС имеет явно защитный характер.

Установлено, что у больных ИБС без ИМ в анамнезе содержание СТГ в сыворотке крови положительно коррелирует с тяжестью коронарного атеросклероза и состоянием миокардиальной функции. У больных, перенесших инфаркт миокарда, повышение уровня СТГ > 2 нМ/л сопряжено с нарастанием тяжести стенозирующего коронарного атеросклероза, частотой фатальных нарушений ритма сердца и, вероятно, ведет к истощению СТ-продуцирующей функции. В этой стадии заболевания удовлетворительные показатели инотропной функции миокарда сохраняются при уровне СТГ в крови в пределах 1-2 нМ/л. Падение содержания СТГ в крови в два и более раз ниже нормы (1.03±0.07 нМ/л) как в остром, так и в отдаленном периоде ИМ является неблагоприятным прогностическим признаком для выживания больного, т.к. сопровождается дилатацией камер сердца, развитием синдрома низкой ФВлж и манифестацией ЗСН.

Впервые изучены влияние курсовой терапии дигидропиридиновыми производными антагонистов кальция (ломир, форидон, нифедишш), селективными /Зрадрено-блокаторами конкором, атенололом, ингибитором АПФ рамиприлом, цитокардиопро-текторами (фосфаденом, триметазидином) на показтели аэробного метаболизма и гормонального гомеостаза. Установлено, что курсовая терапия малыми дозами селективными jSi-адреноблокаторами конкором, атенололом, ИАПФ рамиприлом и цито-кардиопротекторами триметазидином при длительном приеме (не менее месяца), а фосфаденом в течение 10 дней, устраняют инсулинорезистентность и нормализуют содержание инсулина. Это происходит при восстановлении физиологичного соотноше-

ній кортизола, СТ, Т₃/Т₄ в сыворотке крови. Дигидропиридиновые производные антагонистов кальция короткого действия ломир, форидон, а также кардил как при однократном приеме, так и при 2-недельной курсовой терапии не оказывают подобных эффектов, но напротив, индуцируют клеточную инсулинорезистентность, особенно у больных с тяжелыми функциональными классами постинфарктной дисфункции сердца.

Практическая значимость. Изучен аспект участия эндокринной системы в патогенезе ишемической болезни сердца, давший новые теоретические и клинические представления об ИБС. Суть их состоит в том, что ишемия миокарда приводит к специфическим изменениям инсулинпродуцирующей, гипофизарной, надпочечнико-вой и тиреоидной функций. Выявленные изменения связаны с адаптацией эндокринной системы к новым возможностям миокардиального метаболизма. Развитие коронарной недостаточности как на макро-, так и на микроциркуляторном уровне становится пусковым механизмом серьезных метаболических нарушений, состоящих в постепенном снижении уровня потребления юіслорода в >1,7-2,1 раза. Это приводит к активации менее продуктивного анаэробного пути синтеза АТФ в миокарде с повышенной потребностью в глюкозе и инсулине. Установлен механизм гиперинсу-линемии/инсулинорезистентности у больных ИБС, показана ее роль в патогенезе заболевания на разных его стадиях развития, а также возможности и пути ее коррекции. Доказано, что гиперинсулинемию/инсулинорезистентность — латентную либо явную — необходимо и возможно своевременно диагностировать и корректировать современными фармакологическими кардиопротекторами: периферическими вазодилататорами (ингибитором АПФ рамиприлом), антиишемическими цитокардио-протекторами (фосфоденом, предукталом), селективными (3,-адреноблокаторами атенололом, конкором. Вместе с тем установлено, что однократный прием и длительная терапия используемых в кардиологии антиишемических вазодилятаторов и препаратов цитопротекторного действия неоднозначно влияет на эндокринную функцию, что должно учитываться при их назначении больным ИБС с учетом стадии, клинических особенностей и тяжести проявлений заболевания, а так же при создании новых препаратов и внедрении их в клиническую практику. Предложены диагностический тест выявления гиперинсулинемии и новые методы гормональной оценки функционального компенсаторного резерва миокарда и диагностики ИБС по

уровню инсулина в сыворотке крови. Установленные взаимосвязи нейро-гормональ-ной активации с характером поражения венечного кровообращения, а также состоянием инотропной функции сердца, позволяют определять научно-обоснованную тактику терапии и реабилитации больных, перенесших ИМ, с учетом защиты и сохранения основных обменных процессов в организме больного.

Внедрение результатов исследования:

Подана заявка на изобретение, получена приоритетная справка [№ 2001109482 от 09.04.01]. Изданы методические рекомендации регионального уровня. Полученные результаты используются в в практике лечебной и научной работы НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в лекционном материале при обучении курсантов факультета последипломного образования Сибирского медицинского университета г.Томска, а также Красноярска, Иркутска, Кемерово, Тюмени, в Областном медицинском центре "Чернобыль".

Основные положения, выносимые на защиту

1. Перестройка гормонального гомеостаза начинается задолго до клинической манифестации ИБС. Она яатяется реакцией адаптации эндокринной системы на снижение потребления миокардом кислорода вследствие структурного ремоделирования клеточных мембран кардиомиоцитов и сосудов метаболического (микроциркуляторного) уровня. Гиперинсулинемия отражает изменение характера миокардиального метаболизма по ишемическому типу. Длительное время оставаясь латентной, гиперинсулинемия манифестирует в условиях повышения потребности в энергии, которые превосходят возможности энергообразующих систем миокарда.

2. Следствием тяжелого стенозирующего атеросклероза и/или развития ИМ является редуцирование коронарного кровотока и изменение структуры и площади дееспособного миокарда. Это ведет к снижению потребления миокардом кислорода в >2 раза и окончательному ремоделированию аэробного миокардиального метаболизма. Течение ИБС, тяжесть осложнений острого ИМ, выживание и дальнейший прогноз для больного зависит от степени адаптации миокарда к гипоксии, способности его клеточных мембран акцептировать инсулин при повышении в нем потребности, а также мощности инсулинпродуцирующей функции, обеспечивающей компенсаторную гиперинсулинемию.

3. Инсулин, кортизол, СТГ, Тз, Т₄ являются основными регуляторами жизнедеятельности кардиомиоцитов, в том числе рецепторного аппарата клеточных мембран. От характера соотношений этих гормонов зависит чувствительность клеток к инсулину и, далее, эффективность миокардиального метаболизма, инотропная функция сердца и клиническое течение ИБС. Застойная сердечная недостаточность вследствие тяжелой ишемии миокарда становится итогом декомпенсации возможностей

энергообразующих систем кардиомиоцитов и инсулинпродуцирующей функции с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

4. По данным острых лекарственных тестов с конкором и ломиром, блокада pV адренорецепторов и потенциал-зависимых кальциевых каналов, влияющих перекрестно на плотность а- и (Зг-адренорецепторов, приводит к нарушению рецепторно-трансмиттерных систем кардиомиоцитов, неблагоприятному изменению соотношений кортизола, тиреоидных гормонов, соматотропина и нарастанию инсулинорезистентности, которая компенсируется гиперинсулинемией.

5. Продолжительный регулярный прием ингибитора АПФ рамиприла, селективных ft-адреноблокатора конкора, цитокардипротекторов фосфодена, предуктала нормализует соотношения инсулина, кортизола, СТГ, Тз, Tt и, тем самым, восстанавливает клеточную чувствительность к инсулину, способствуя тем самым улучшению показателей миокардиального метаболизма, а также снижению нагрузки на инсулинпродуцирующую функцию поджелудочной железы и другие составляющие эндокринной системы.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на научных форумах

Международного уровня

На I съезде кардиологов Казахстана: «Вопросы кардиологии». — А-Ата 1991; I Конгресс кардиологов Центральной Азии - Бишкек, 16-18 сентября 1993 г; Международная Конференция «Психологические проблемы в кардиологии» —Москва, 15-16 мая 1993; «2" International symposium on heart failure - mechanisms and management». — Geneva 16-20 May 1993; Всероссийский симпозиум с международным участием «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми и заболеваниями». — Москва 1995; International symposium on Imrnunorehabilitation «Neuro-endocrine Activation in Stress-ergometry test and Post-infarction prognosis: Rational Rehabilitation Strategy». —Turkey 6-10 May 1996; Conferinta a doua Stintifica a Cardiologilor «Actualitati in Diagnosticul si Tratamentul Bolilar Cardiovasculare». — Republica Moldovia 11-12 octombrie 1996; Всероссийский симпозиум с международным участием «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми и заболеваниями». — Москва май 1997; «I^st International Congress Coronary Artery Desease». — Praga 1997; Коференция с международным участием «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии». — Новосибирск 1997; Научная конференции с международным участием «БИОАНТИОКСИДАНТЫ». — Москва 18-20 ноября 1998; «3^rd International Congress on Coronary Artery Disease From Prevention to Intervention". — Lyon, France October 2-5, 2000; Научно-практическая конференция с международным участием , посвященная 15-ти летию Чернобыльской катастрофы. — Томск, 22 июня 2001.

Российского уровня: Научная Сессия собрания СО РАМН и Ассамблеи кардиологов СНГ «Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии» - Томск, 1993; Научная республиканская конференция «Питание в профилактике заболеваний населения Севера».— Красноярск 1995;

регионального уровня: «Сибирская конференция кардиологов» — Красноярск, 27-28 ноября,1993; Юбилейная конференции «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов».— Томск1994; Конференция «Актуальные проблемы реабилита-

ции больных с сердечно-сосудистым!! заболеваниями».— Красноярск 18-20мая 1994; Региональная конференция «Новое - в практику кардиологии». — Тюмень 1995; Сибирская краниологическая конференция «Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний». — Новосибирск 25-26 сентября 1996; Сибирская крадиологаческая конференция «Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний». — Новосибирск 25-26 сентября 1996; Научно-практич. Конференция «Современные аспекты оценки действия малых доз радиации на организм человека» — Томск 11-12 апреля 1996; Конференция «Вторичная профилактика ИБС: достижения и перспективы». — Тюмень 1997; Конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения ИБС». — Кемерово 1998; Региональная конференция «Эпидемиология основных неинфекционных заболеваний на Севере и в Сибири». — Красноярск, 1998; Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний». — Тюмень 28 октября 1998; Региональная научно-практическая конференция "Организация мед. обслуживания, особенности диагностики, лечения и реабилитации людей, подвергшихся воздействию радиации". — Томск 1999; Региональная конференция «150-тилетие со дня рожд. Ак.И.П.Павлова». — Томск 25-26 ноября 1999; заседании Ученого совета НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (28 марта 2002г.)

Публикации: По теме диссертации опубликовано 79 работ. Из них 6 статей в сборниках, 6 в центральной печати. Подана заявка на изобретение (получена приоритетная справка) и 2 статьи в центральную печать. Изданы методігческие рекомендации регионального уровня.

Объем и структура диссертации: Диссертация написана на 401 листах. Состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, двух глав собственных результатов исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и 1 приложения. Список литературы включает 598 работ; из них 248 отечественных и 350 зарубежных авторов. Диссертация содержит 76 таблиц и 43 рисунка и 1 схему.