Введение к работе
Актуальность проблемы. Бронхиальная астма(БА)
занимает своеобразное место в ряду хронических
неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ).
Распростроненность, многобразие этиологических факторов,
сложность патогенеза, полиморфиал! течения делают
проблему БА одной из важнейших проблем совремекной-
медицинсксй науки. ХНЗЛ и, в частности, БА в основе
своей этиологии в развитии патогенетической цели
достаточно наглядно отражают современные экологические
проблемы. Это в частности,' касается загрязненной
атмосферы. і
БА патогенетически имея иммунологическую и аллергическую основу, связана с такими, так называемыми, неспецифическими факторами, какими являются степень загрязненности воздуха, географическое расположение, климат, уровень солнечной радиации, а также адаптационные возможности макроорганизма [А.Д.Адо, 1961: П.К.Булатов, 1964: Б.Г.Аматунк и др.. 1980: Г.Б.Федосеев и др.. 1984; М.Э.Гершвин, 1984: M.Bazaral et al.. 1974; P.Barnes. 1983: I.Ianuszkevic et a!.. 1984; S.Meltzer et al., 1991; J.Migueres, M.Drouct. 1995; P.Pirson.1995]:
Представленная работа посвящена изучению з патогенезе БА и хронргческого астматического бронхита (ХАБ) взаимосвязи к патогенетической значимости таких биохимических изменений, какими являются лиоерация гистамина, песекисное окисление липидов (ПОЛ); антирадикальная защита организма с одной стороны, и значение этих изменений в механизме адаптации макроорганизма к болезни, с другой стороны. Несмотря на то, что обмен и механизм либерации гистамина в патогенезе БА давно находятся в центре внимания исследователей, до сих пор не потеряли свою актуальность. То обстоятельство, что гистамин, будучи одним из
важнейших аллергических медиаторов, является еще и
важным биогенным амином, регулирующим
воспалительные процессы, делают очень актуальным
определение ' патогенетической роли и взаимосвязи
гистамина в патогенезе БА, где определяющую роль играют
аллергические и воспалительные механизмы
[И.Л.Вайсфельд, 1974; 1981; Г.Б.Федосеев и др., 1984; А.Г.Чучалин, 1981; 1984; 1994; J.Migueres, 1993]: ,
Гистамин принадлежит к ряду так называемых, первичных. медиаторов (первичными называются медиаторы, которые синтезируются в гранулях тучных клеток - в биологически активной форме). Гистамин составляет главную часть содержания гранул. Известно, что механизм либерации и' первичных, и' вторігчньгх так называемых липидных факторов биогенных аминов -осуществляется двумя путями: классическим и альтернативным [И.Л.Вайсфелъд, 1976; 1977; 1981; И.С.Гущин, 1977; T.Ishizaka. 1978; 1991; J.W.Cole-man et al., 1991; P.Clementsen et al., 1989; W.Keller maim et al., 1994; J.Homolka, 1994]:
Классический механизм осуществляется оседанием IgE+антиген комплекса на IgE рецепторе тучной клетки и усилением либерации гистамина и других биогенных аминов.
Особенность альтернативного или неспецифического
механизма состоит в том, что любые процессы на клеточной
мембране,- которые стимулируют вход Са+2 в клетку,
способны усиливать, независимо от иммунологических
механизмов, либерацию медиаторов [Г.Б.Федосеев 1984;
K.E.Arfors 1981; H.W.Baenkler et al., 1987]:
В представленной работе из многочисленных биогенных
аминов выбор гисмамина как объекта исследования,
обосновывается тем фактом, что гистамин, наряду с
другими медиаторами реакции гиперчувствительности,
приводит при БА и ХАБ в бронхиальном дереве к
известным - патофизиологическим изменениям
(отек. гкпеп-.-?к"?-:ня. спазм). Вместе с тем. при контакте гистамина _ с ._ гистаминочувствительной... .субпопуляцией. лимфоцитов. вырабатывается гиста:\т:ш индуцированный фактор супрессии (ГИФС), который угнетает клеточную реакцию грптерчузетзптельности замедленного типа (ГЗТ) -никакой другой медиатор не обладает такой способностью [R.E.Rockiiru 19:.:.-.].
Гистамик, являясь основным медиатором
аллерпигеск^го ^ч.г*ления о^нов^емг^^о и^^зот очень важную роль при формировании патофизиологических изменений классического воспаления. Это еще раз подтверждает равноценное значение гистамина в патогенезе аллергической и ияфекционно-зависимой БА (ИЗБА).
Биологическое воздействие гистамина исследовано довольно досконально. Известно, 'что гистамин угнетает выработку лимфокинов из лимфоцитов и лизосомальиых ферментов Hd макрофаг, усиливает пролиферацию фибробластов. участвует в приливе эозинофилоз к воспалительному очагу [К.F.Austen 19 73; L.Nagy 1981: C.D.May 1982; У.Иг/л.їа et al.. 1993]:
Вьпнеотмечеякые и другие б;гологит:ескке свойства гистамина дают основание исследовать в патогенезе БА и ХАБ качественные стороны патогенетической роли гистамина. ставя в основу исследования взаимосвязь данного медиатора с некоторыми универсальными биохимическими процессами, действующими в патогенезе исследуемой болезни/ "
В процессе образования и усиления либерации медиаторов большое значение имеет липидяый обмен клеточной мембраны [F. L. Pearce et al.. 1982]. Известно, что вторичные медиаторы образуются только при обмене липидов, и предшественником являются фосфополиды [Н.-Р. Hartung 1986]. С этой точки зрения, при исследовании патогенеза БА и ХАБ, важное значение получает изучение свободно-радикального окисления, состояние ПОЛ, состоянрте антирадикальной защиты организма.
Изучение ХНЗЛ неизменно приводит к важным
экологическим проблеам: все те внешние факторы, которые
создают благоприятные условия при возникновении БА и
ХАБ:, приводят к усилению свобод но-радикальных
процессов (химизация пищи, усиление радиационного
фона, фотохимический смог и др.). 7
Роль ПОЛ и антиоксидантной активности (АОА) в патогенезе БА доказана в предыдущих работах [В. Г. Аматуни и др., 1980; 1982]. Доказаны закономерные изменения данной системы при различных степенях тяжести, разных формах БА, при разных фазах патологического процесса.
Роль системы ПОЛ-АОА в адаптационных механизмах организма значима в следующем аспекте во время патологического процесса через мембранно-рецепторный комплекс, под непрерывным воздействием агрессивных факторов адаптация клеток слизистой бронхов выражается изменением микроокружения клеток за счет секреции биогенных аминов, которая ограничивает "конфликт" при помощи клеточной инфильтрации [Г.Б.Федосеев, С.С.Жихарев и др., 1984].
Все вышеизложенное дает основание предположит наличие взаимной связи между системой ПОЛ-АОА и биогенными аминами (в особенности с гистамином) -учитывая его универсальную роль в формировании иммунологических сдвигов, имеющих определяющее значение в патогенезе Б А и ХАБ.
Цель и задачи исследования. Цель работы - изучение в клинике, эксперименте и в условиях дозированной физической нагрузки, гистамина в крови, а также показателей системы ПОЛ-АОА с целью установленргя взаимосвязи -между ними и последовательность патохимических изменений в приступе астмы, астматическом состоянии, межприступном периоде и в фазе
рем":есг~т с учет* у. -термы и тяжести течения БА. а также при Х--*- 5.
Исхпдя in г'."'::."ставятся следую л г у- .^.:ач:и:
1. Определенна колпчеетза гистамина в крови больных БА
и ХАБ (флуоресцэнтнвкый метод с ортсфталезым альдегидом по методу Шора, модификация метода С.А.Мещерякоаон).
. 2. Определение ПОЛ в мембранах эритроцитов тех же больных (ко малинову диалъдогиту в кембраннах эритроцитов в НАДФ-Н зазисимой системе в присутствии прооксидантов - Владимиров, Арчаков).
3.Определение в эритроцитах активности фермента супероксиддисмутаза (СОД) по методу Nishikimi.
4.Определение в плазме крови количества а-токоферола
(флуоресцентивный'метод Duggan).
5. Определен;!'? функции знегннего дыхания (спирография).
б.Проведение корелляционного анализа между уровнем гистамина в крови, клнноко-функцноналыгыми показателями заболевания. показателями активности ПОЛ, антиоксидантами.
7.Определение уровня гистамина и систе.мы ПОЛ-АОА у больных БА. ХАБ и в контрольной группе здоровых до и после стандартной мышечной нагрузки (велоэргометрия).
8. Изучение- в эксперименте на крысах изменения содержания гистамина при курсовом введении в брюшину пероксидпрованных ненасыщенных жігрешх кислот (НЖК).
Практическая значимость проведенных исследований. В
результате проведенных исследований были сделаны следующие практические рекомендации:
-
Коэффициенты отношения избытка гистамина в крови (в %) к избыткуПОЛ (в %) 8предлагается как показатель степени тяжести патологического процесса БА.
-
Дозированная физическая нагрузка (ДФН) предлагается как наиболее адекватная провокационная проба для. дифференциальной диагностики к ; выявлении
патофизиологических сдвигов в патогенезе Б А и ХАБ.
/ -
3. Показатель соотношения гистамина і к объему
фарсированного выдоха за одну секунду (ОФВх)
предлагается как показатель, прогнозирующий
чувствительность бронхов к ДФН (без провокационной пробы ДФН).
4. Степень бронхоспазма (ОФВ^ после ДФН, предлагается
как показатель патохимических сдвигов при БА и ХАБ.
Полученные данные, кроме того, что выявили в патогенезе БА и ХАБ определенную взаимосвязь в некоторых патохимических . сдвигах - позволили предложить практические рекомендации, которые значительно упрощают дифференциальную диагностику ХНЗЛ и помогают доступным методом (ДФН) объективно .определить степень тяжести БА и ХАБ.
Осповные положения, выдвигаемые па защиту
-
ПОЛ является одним из основных альтернативных механизмов либерацин биогенных аминов (гистамина), играющие решающую роль в патогенезе Б А и ХАБ.
-
Изменения гистамина в крови и системы ПОЛ-АОА у больных БА и ХАБ имеют четко выраженную
взаимосвязь и являются показателями, отражающие степень тяжести патологического процесса. ..._..-
-
ДФН являемся наиболее адекватной моделью биохимических сдвигов в патогенезе БА и ХАБ.
-
В механизме вс пшкновения АФУ и БФУ определяющая роль пртыг, г/:-, ьуат альтернативны:'! механизмам активации тучно клеточного аппарат:) (ПОЛ-АОА).
о. ДФН являет^ наиболее доступкоп и объективной провокационной пробой для определения степени тяжести БА и ХАБ.
Апробация работы
Диссертационная работа апробирована на заседании кафе.трьг внутренних болезнен N3 Ереза пскогм Г"сударствррног-о Медикинскг-гп Упнзесптета имени Мхитара Герани '.',"3 июня 19Р6;\
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 10 статьей.
Объем и структура диссертации
