Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции Решетникова Татьяна Борисовна

Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции
<
Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции
>

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Решетникова Татьяна Борисовна. Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.16 / Решетникова Татьяна Борисовна; [Место защиты: ГОУВПО "Новосибирская государственная медицинская академия"].- Новосибирск, 2005.- 269 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы. Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой редкий, но в то же время один из наиболее тяжелых дерматозов. Заболеваемость, по данным литературы, составляет 0,5-3,2 случаев на 100 тыс. населения в год, удельный вес пемфигуса среди всех дерматозов не превышает 1-1,5% (Ljubojevic S. etal., 2002).

На сегодняшний день общепризнанно, что ИАП является аутоиммунным заболеванием, при котором аутоантитела вызывают акантолиз и формирование пузырей (Joly P. et al., 1997; Nishikava Т., 1999; Amagai М., 2000). Аутоантитела относятся к Ig класса G, направлены против антигенов поверхностных структур клеток эпидермиса и выявляются в биоптатах кожи больных ИАП; они также обнаруживаются в сыворотке крови 80-85% пациентов (Satoh S. etal., 1997; Zil-likins D. et al., 1999). Эти антитела представлены всеми четырьмя подклассами IgG и присутствуют при всех клинических вариантах пемфигуса (Christo-phoridis S. et al., 2000; Sami N. et al., 2002). Титр антител коррелирует со степенью тяжести пузырчатки (Fitzpatrick R.E. et al., 1989) и может использоваться как индикатор иммунологической активности, хотя, по мнению S.N.Creswell et al. (1981), повышение титра антител при рецидиве пузырчатки отмечается лишь у 15% больных. Однако, результаты, полученные разными авторами при изучении количества иммуноглобулинов сыворотки крови неоднозначны (Машки-лейсонНА., 1981;ВирабоваА.Р., 1989).

S. Spaeth et al. (2001) при исследовании сыворотки крови больных вульгарной пузырчаткой показали, что процентное содержание иммуноглобулинов зависит от стадии процесса. Так, присутствие антител к Dsg3 подклассов иммуноглобулинов „Gl, G4, А, Е характерно для острого или хронического течения заболевания. В стадию ремиссии не обнаруживались иммуноглобулины классов А и Е (Kricheli D. et al., 2000).

На настоящий момент идентифицированы антигены двух форм пузырчатки - десмоглеины 1 и 3, которые являются белками адгезии между кератиноци-тами (Cheng S.W. et al., 2002). В то же время, неизвестно, каким образом аутоантитела индуцируют процесс акантолиза, тем более что многими исследователями убедительно показано, что одним из начальных этапов акантолитической деструкции является не повреждение десмосомо-тонофиламентного комплекса, а растворение межклеточного цементирующего вещества эпидермиса (Lenz Р. etal, 1999).

Имеются данные об увеличении количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови больных вульгарной пузырчаткой (Гребенников ВА. и др., 1990; Tappeiner G. et al., 1977). Однако, роль ЦИК в возникновении акантолиза при пузырчатке, по-видимому, преувеличена; вероятнее всего они являются следствием, а не причиной повреждения (Lawley T.J., Hall R.P., 1981).

В исследованиях А.Р. Вирабовой (1989) по изучению иммунологического статуса у больных вульгарной пузырчаткой выявлено статистически достоверное увеличение количества Т-клеток, а также активированных Т-лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов. С другой стороны, ГАЛантелеева (1991) в своей ра-

боте указывает на снижение числа Т-лимфоцитов у больных истинной (аканто-литической) пузырчаткой в период рецидива заболевания до и после проведенной терапии.

Е.В.Матушевская, Е.В.Свирщевская (1995) сообщают о снижении числа CD4+ клеток и абсолютного пролиферативного ответа на Кон А у 29 больных пузырчаткой до начала лечения. Они же и соавт. (1996) выявили, что у первичных больных пролиферативный ответ снижен значительно меньше, чем у больных с рецидивами заболевания, у которых нарушен баланс между субпопуляциями Т-клегок, что выражается в значительном увеличении количества CD8+-лимфоцитов и, соответственно, в уменьшении отношения CD4+/CD8+ по сравнению с нормой.

Е.В.Матушевская (1997) в своих исследованиях указывает, что при вульгарной пузырчатке активирована субпопуляция Тп2 (Т-хелперов 2 типа) и снижена активность ТЫ, которые в норме контролируют экспансию Th2 на ауто-антигены (Свирщевская Е.В. и др., 2002; Herd М., 2000). Под действием интер-лейкинов, продуцируемых Т-хелперами 2 типа (Murphy J.E. et al., 2000; Wakugawa M. et al., 2000), активированные В-лимфоциты переключаются на синтез иммуноглобулинов G4 субкласса. Сообщается также о снижении продукции ИЛ-1 (Грандо С.А., 1989; Матушевская Е.В., 1996), что может, в свою очередь, быть причиной некоторого снижения продукции ИЛ-2 у больных вульгарной пузырчаткой (Blitstein-Willinger Е., 1985), так как ИЛ-1р\ секрети-руемый макрофагами, активирует Т-хелперы и стимулирует продукцию ИЛ-2 (BholK.C.etal.,2001).

Таким образом, степень выявленных изменений в различных популяциях иммунокомпетентных клеток и при различных вариантах.течения пемфигуса, по данным разных авторов, неодинакова. Кроме того, нарушения иммунитета, по некоторым данным, наблюдаются не у всех больных, а лишь в определенном проценте случаев.

Летальность при ИАП до внедрения в терапевтическую практику глюко-кортикостероидов составляла 100%. Введение в терапию пузырчатки G.W.Thorn с соавт. (1950) кортикостероидов позволило снизить смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии (Wang B.Y. et al., 1999). Различные комбинированные методики, в первую очередь, сочетание глюкокортикоидов с цитостатиками, позволяют несколько снизить курсовую дозу гормональных препаратов, однако количество осложнений и летальных исходов продолжает оставаться высоким (Becker L.R. et al., 1998; Scully С, ChaUacombe SJ., 2002).

Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и, прежде всего, преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений и, в первую очередь, инфекционных (Akhtar S.J., Hasan M.U., 1998).

Развитие инфекционных процессов, осложняющее течение основного заболевания при аутоиммунных состояниях, является в настоящее время основанием для применения иммуномодуляторов (Лусс Л.В. и др., 2000). Назначение иммуномодуляторов наиболее целесообразно при лечении аутоиммунного процесса иммунодепрессивными препаратами (Манько В.М. и др. 2002). Эффект терапии при указанной патологии, по мнению большинства исследователей, зависит от своевременного и адекватного назначения комплексного лечения с учетом патогенеза болезни, в котором несомненная роль принадлежит состоянию иммунитета (Лазарева Д. Н., Алехин Е. К., 1985).

Изложенное выше, легло в основу настоящей работы, определив ее цели и задачи.

Цель исследования: выявить вклад иммунопатологических процессов в патогенез истинной пузырчатки и разработать патогенетически обоснованные комплексные методы лечения.

Задачи исследования:

  1. Изучить состояние иммунной системы и активности воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой при впервые развившемся процессе и рецидиве заболевания.

  2. Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной терапии кортикостероидами на различных этапах лечения.

  3. Определить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной кор-тикостероидной терапии в комплексе с различными по механизму действия иммуномодуляторами на различных этапах лечения.

  1. Провести сравнительный анализ воздействия различных иммуномодуляторов на состояние иммунной системы, активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от длительности течения патологического процесса.

  2. Изучить клиническое течение истинной акантолитической пузырчатки, частоту развития осложнений и рецидивов при применении глюкокортикосте-роидов в сочетании с различными по механизму действия иммуномодуляторами.

  3. Оценить клинико-патогенетическую обоснованность применения различных иммуномодуляторов у больных истинной акантолитической пузырчатой в зависимости от стадии заболевания.

Научная новизна.

Впервые при комплексном иммунологическом исследовании пациентов с истинной акантолитической пузырчаткой, выявлены иммунологические признаки недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активизация процессов воспаления и аутоиммунной деструкции, проявляющиеся в большей степени у больных с рецидивом заболевания. Под влиянием кортикостероидной терапии, несмотря на ее клиническую эффективность, на

всех этапах лечения выраженность иммунологических нарушений продолжает нарастать.

Впервые показано, что включение полиоксидония в комплексную терапию истинной акантолитической пузырчатки на стационарном этапе лечения у больных с впервые развившимся заболеванием приводит к существенному повышению активности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы за счет повышения уровня CD 4+, стимуляции синтеза иммуноглобулина Ig М и основных противовоспалительных цитокинов.

Впервые установлено, что под влиянием полиоксидония у больньж истинной акантолитической пузырчаткой обеих групп происходит снижение показателей активности аутоиммунной деструкции по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию кортикостероидами, степень выраженности которой обратно коррелирует с давностью развития данного дерматоза.

Впервые выявлено, что включение в терапию истинной акантолитической пузырчатки глутоксима на стационарном этапе оказывает стимулирующее влияние на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижает выраженность аутоиммунной деструкции тканей и активность воспалительного процесса, вне зависимости от длительности течения патологического процесса, по сравнению с больными, получавшими только традиционную гормональную терапию. В то же время, наибольший иммуномодулирующий эффект глутоксима проявляется к концу стационарного этапа лечения.

Впервые показано, что применение глутоксима у больньж истинной акантолитической пузырчаткой приводит к выраженной активации Т-хелперного звена иммунной системы, а также снижению активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больньж, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, в отличие от полиоксидония, который оказывает более выраженный иммуномодулирующий эффект у больньж с впервые развившимся процессом.

Впервые установлено, что включение полиоксидония в традиционную поддерживающую терапию у больньж истинной акантолитической пузырчаткой вне зависимости от длительности течения заболевания, повышает активность Т-супрессоров, снижает выраженность деструктивных процессов и аутоиммунных реакций. У пациентов, поступивших в стационар с впервые выявленной патологией, отмечается значительное снижение активности воспалительного процесса за счет повышения уровней противовоспалительных цитокинов.

Впервые выявлено, что включение глутоксима в курс традиционной поддерживающей терапии к концу года лечения приводит к нормализации показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, повышению фактора местной защиты (slgA) и уровня противоспалительного цитокина (интер-лейкина-4), что обеспечивает снижение уровней ато пическо го и аутоиммунного компонентов в патогенезе истинной акантолитической пузырчатки. Степень выраженности данньж эффектов существенно выше у больньж, поступивших в стационар с рецидивом заболевания.

Практическая значимость.

Разработаны и внедрены в практику комплексные методы лечения пемфигуса, включающие, наряду с глюкокортикостероидными гормонами применение иммуномодуляторов (полиоксидоний и глутоксим). Показано, что использование данных препаратов позволяет ускорить процесс эпителизации, сократить длительность приема максимальной дозы гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, принятых пациентом, что в целом, приводит к сокращению количества осложнений от кортикостероидной терапии, как на этапе стационарного лечения, так и в период поддерживающей кортикостероидной терапии. Кроме того, применение иммуномодуляторов позволило увеличить длительность ремиссии и способствовало нормализации иммунорегуля-торных механизмов.

Положения, выносимые назащиту.

1. Истинная акантолитическая пузырчатка сопровождается развитием
комбинированного иммунодефицита, активизацией процессов воспаления и ау
тоиммунной деструкции, вне зависимости от длительности развития заболева
ния и применения глюкокортикоидов.

  1. Применение традиционной кортикостероидной терапии у больных истинной акантолитической пузырчаткой, не смотря на клиническую эффективность, приводит к усугублению недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и развитию соматических и инфекционных осложнений.

  2. Включение полиоксидония в комплексную терапию истинной акантолитической пузырчатки на всех этапах лечения приводит к нормализации показателей иммунологической реактивности у больных с впервые развившимся дерматозом.

  3. Применение глутоксима на стационарном и амбулаторном этапах исследования, на фоне восстановления показателей иммунной системы, оказывает наибольшее влияние на активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных, поступивших в стационар с рецидивом пузырчатки.

  4. Включение в традиционную терапию на всех этапах лечения иммуномодуляторов способствует ускорению эпителизации эрозий, позволяет сократить длительность приема максимальной дозировки гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, что сокращает количество как инфекционных, так и соматических осложнений стероидной терапии, а также удлиняет время ремиссии.

Внедрение результатов.

Результаты исследования внедрены в практику здравоохранения в ГУЗ Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер, Муниципальный кожно-венерологический диспансер № 1 г. Новосибирска, областных кожно-венерологических диспансерах г. Томска, г. Иркутска, г, Улан-Удэ, г. Читы, Республиканском кожно-венерологическом диспансере Республики Хакасия, а также в учебный процесс на кафедре патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии и кафедрах дерматовенерологии Новосибирской государственной медицинской академии, Сибирского государственного меди-

цинского университета и Иркутского государственного медицинского университета.

Апробация материалов исследования.

Основные положения диссертации были представлены на научно - практических конференциях дерматовенерологов «Актуальные проблемы дерматовенерологии» (г. Новосибирск 1996, 1997, 1998, 2000, 2004); научной сессии посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии (г. Новосибирск, 2000); региональной научно-практической конференции «Проблемы дерматовенерологии и косметологии на рубеже XXI века» (г. Владивосток, 2001); заседаниях областного научно-практического общества дерматовенерологов (г. Новосибирск, 2001, 2003, 2004); XI научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Новосибирск, 2001); конференции посвященной 110-летию кафедры дерматовенерологии СГМУ «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Томск, 2002); Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2003); научно-практической конференции посвященной 60-летию кафедры дерматовенерологии КрасГМА «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Красноярск, 2003); XX, XXI и XXII Всемирных конгрессах дерматологов (Париж, 2002, Барселона, 2003, Флоренция, 2004); совместном заседании кафедр патофизиологии, дерматовенерологии, биологической химии, ЦНИЛ Новосибирской государственной медицинской академии 20 ноября 2004.

Публикации: По теме диссертации опубликовано_37 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Материалы диссертации изложены на 262 страницах, содер-жат_39_таблиц и_1 _рисунок. Список литературы включае;М49_ отечественных и 279 иностранных источников.

Похожие диссертации на Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции