Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1.1. Концепция сердечно-печеночного синдрома 12
1.1.2. Распространенность сердечно-печеночного синдрома при декомпенсированной сердечной недостаточности
1.1.3. Лабораторные маркеры, варианты, предикторы и ассоциации
сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной
недостаточности 15
1.1.4. Взаимосвязи кардиогенного повреждения печени и почек при декомпенсации сердечной недостаточности 18
1.1.5. Прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности 20
1.1.6. Патофизиологические механизмы сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности 1.2. Значение фиброэластометрии в оценке плотности печени у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 24
1.3. Особенности лечения сердечно-печеночного синдрома 26
1.4. Влияние сердечно-печеночного синдрома на фармакокинетику лекарственных препаратов 28
1.5. Преимущества серелаксина при лечении острой сердечной недостаточности: эфективность, влияние на прогноз, органопротективные свойства 32
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности 36
2.2. Общеклиническое и лабораторное обследование 37
2.3. Оценка наличия сердечно-печеночного синдрома и функции почек 39
2.4 Оценка структурно-функционального состояния миокарда 40
2.5. Оценка статуса гидратации 40
2.6. Оценка плотности печени с использованием фиброэластометрии 41
2.7. Оценка краткосрочных и долгосрочных исходов 42
2.8. Оценка фармакокинетики серелаксина 42
2.9. Оценка иммуногенности серелаксина 44
2.10. Оценка безопасности серелаксина 45
2.11.Статистический анализ результатов исследования 45
ГЛАВА III. Результаты исследования
3.1. Изучение распространенности, степени выраженности, вариантов, предикторов и ассоциаций сердечно-печеночногосиндрома 47
3.1.1. Изучение распространенности и степени выраженности сердечно-печеночного синдрома 47
3.1.2. Изучение клинико-лабораторных ассоциаций сердечно-печеночного синдрома 47
3.1.3. Изучение предикторов сердечно-печеночного синдрома 54
3.1.4. Изучение вариантов сердечно-печеночного синдрома 56
3.1.5. Изучение динамики маркеров сердечно-печеночного синдрома на фоне терапии сердечной недостаточности 64
3.2. Изучение клинико-лабораторных взаимосвязей между развитием сердечно-печеночного синдрома и функцией почек при декомпенсации сердечной недостаточности 67
3.2.1. Изучение характеристик сердечно-печеночного синдрома в зависимости от наличия раннего острого повреждения почек 67
3.2.2. Изучение функции почек в зависимости от развития сердечно-печеночного синдрома 68
3.2.3. Изучение функции почек в зависимости от варианта сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности 68
3.2.4. Изучение сочетаний раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного сидрома при декомпенсации сердечной недостаточности 69
3.2.5. Изучение предикторов сочетания раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного сидрома при декомпенсации сердечной недостаточности 72
3.3. Изучение прогностического значения сердечно-печеночного синдрома 72
3.3.1. Изучение влияния сердечно-печеночного синдрома и его вариантов на прогноз пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 72
3.3.2. Изучение прогностического значения сочетанного раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного синдрома у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 74
3.3.3. Изучение предикторов исходов у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 75
3.4. Изучение ассоциаций плотности печени по данным фиброэластометрии с маркерами повреждения печени, структурно-функциональными характеристиками миокарда и показателями гемодинамики у пациентов с декомпенсацией сердечнойнедостаточности... 78
3.5. Изучение фармакокинетики, безопасности и переносимости серелаксина
3.5.1. Изучение влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику серелаксина в клинико-фармакологическом исследовании 83
3.5.2. Изучение переносимости и безопасности серелаксина 86
3.5.3 Изучение иммуногенности серелаксина 87
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов 88
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Клинические примеры 105
Список сокращений 118
Список литературы
- Распространенность сердечно-печеночного синдрома при декомпенсированной сердечной недостаточности
- Общеклиническое и лабораторное обследование
- Изучение характеристик сердечно-печеночного синдрома в зависимости от наличия раннего острого повреждения почек
- Изучение влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику серелаксина в клинико-фармакологическом исследовании
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Сердечная недостаточность (СН) представляет собой конечную стадию всех болезней сердца и одну из главных медико-социальных проблем во всем мире [РКО/ОССН, 2012; ESC, 2016]. Несмотря на значительные успехи в понимании патофизиологических механизмов и лечении стабильной хронической СН (ХСН) [ESC, 2016], декомпенсация СН (ДСН) остается ведущей причиной госпитализации и смертности пациентов [Терещенко С.Н., 2016; Фомин И.В., 2016; Gheorghiade М. 2009; Mebazaa А., 2015], что обусловливает необходимость поиска предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.
Существенный вклад в прогрессирование заболевания и прогноз при ДСН вносит
развитие сфункции риферических органов-мишеней. Хорошо изучены
неблагоприятные последствия острого повреждения почек (ОПП), обозначаемого термином острый кардиоренальный синдром (КРС) [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2014; Ronco С, 2009-2014]. В противоположность этому, прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома (СПС), отражающего повреждение печени при СН, изучено недостаточно. Данные о распространенности и ассоциациях СПС при ДСН в российской популяции отсутствуют. При ретроспективном анализе крупных международных клинических исследований при острой СН (ОСН) СПС наблюдался в среднем у 40% пациентов и ассоциировался с неблагоприятным прогнозом [Nikolaou М., 2013; Samsky М., 2015; Biegus J., 2016], однако предикторы развития и возможности профилактики СПС к настоящему времени остаются неопределенными. Изучение частоты, фенотипов, клинико-лабораторных ассоциаций и прогностического значения СПС при ДСН в реальной клинической практике может стать основой для разработки оптимального лечения пациентов с ОСН и сопутствующим кардиогенным повреждением печени.
Длительное течение СН сопровождается прогрессирующим развитием фиброза печени с нарушением ее синтетической функции, неблагоприятно влияющей на прогноз [Samsky М., 2013; Ford R., 2015]. Неинвазивным методом диагностики фиброза печени в клинической практике является фиброэластометрия (ФЭМ) печени, во многих случаях заменяющая выполнение биопсии [Павлов Ч.С., 2008; Морозов СВ., 2013; Castera L., 2010]. Данные о возможности применения ФЭМ в оценке кардиогенного нарушения функции печени при ДСН неоднозначны [Colli А., 2010; Hopper I., 2012; Nishi Н., 2015], в связи с чем актуально изучение диагностических возможностей ФЭМ печени в данной популяции пациентов.
Нарушение функции печени может влиять на фармакокинетику (ФК) и
фармакодинамику лекарственных средств (ЛС), метаболизирующихся в печени, а также
увеличивать вероятность развития нежелательных лекарственных реакций [Кобалава Ж.Д.,
2010; Ogawa R., 2014; Lainscak М., 2016]. Применение ЛС у пациентов с нарушением
функции печени основывается на результатах клинико-фармакологических (КФ)
исследований. Одним из инновационных препаратов лечении ОСН является
периферический вазодилататор серелаксин [Жиров И.В., 2016; Teerlink J., 2013; Tietjens J., 2016]. Серелаксин по своей структуре идентичен вырабатывающемуся в организме гормону релаксину-2, участвующему истемно-гемодинамических адаптивных зменениях организма при бременности. Как рекомбинантная молекул стственноо ормона, подобно другим терапевтическим белкам, серелаксин способен вызывать образование аутоантител и может привести к развитию реакций гиперчувствительности [ЕМА, 2014]. Учитывая возможность применения препарата при ДСН с сопутствующим СПС,
необходимо изучение ФК и безопасности серелаксина у пациентов с нарушенной функцией печени в КФ исследовании, а также оценка риска иммуногенности препарата.
Степень разработанности темы: Особенности СПС при ДСН в основном изучались
ретроспективно, и анализе данных зарубежных крупных регистров и
рандомизированных клинических исследований [van Deursen V.M., 2010, 2014; Ambrosy А.Р., 2013, 2015; Brisco M., 2013, 2015; Giallourakis С, 2013; Nikolaou M., 2013; Ford R., 2014; Laribi S., 2014; Scholfield M., 2014; Poelzl G., 2015; Tapper E.B., 2015; Vyskocilova K., 2015; Biegus J., 2016; Okada A., 2016; Samsky M.D., 2016], большинство из которых опубликовано в последние годы, что подчеркивает научную новизну темы. Важно отметить, что в России СПС изучался лишь у пациентов с ХСН [Резник Е.В., 2016; Кинзерская М.Л., 2008], оценка характеристик СПС при ДСН проводится впервые. В отечественной практике не проводилось исследования плотности печени у пациентов с ДСН, а немногочисленность и противоречивость подобных работ в зарубежной литературе [Sagir А., 2008; Colli А., 2010; Millonig G., 2010; Hopper I., 2012; Taniguchi Т., 2014; Nishi H., 2015] подтверждает необходимость дальнейшего изучения роли ФЭМ в оценке кардиогенного повреждения печени при ДСН. Учитывая неприемлемо высокую заболеваемость и смертность при ДСН и надежды, возлагаемые на инновационный препарат серелаксин для лечения данной популяции пациентов, актуально изучение его безопасности серелаксина у пациентов с ДСН и нарушениями функции печени, а также оценка риска иммуногенности препарата, в том числе ри ногократном ведении Клиническая эффективность серелаксина отечественной литературе представлена несколькими клиническими описаниями [Ковалева Г.В., 2015; Шпагина .А., 2015, 2016; Жиров И.В., 2016], с демонстрацией органопротективных эффектов и безопасности.
Цель исследования: изучить фенотипы и клинико-инструментальные ассоциации сердечно-печеночного синдрома у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности и влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасность серелаксина.
Задачи исследования:
У пациентов, госпитализированных с декомпенсацией сердечной недостаточности
-
Изучить распространенность, выраженность, предикторы и прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома.
-
Изучить клинико-лабораторные ассоциации сердечно-печеночного синдрома с кардиоренальным синдромом.
-
Изучить ассоциации плотности печени при фиброэластометрии с лабораторными показателями повреждения печени, структурно-функциональными характеристиками миокарда и гемодинамическим профилем сердечной недостаточности.
4. Изучить лияние нарушенной ункции ечени а армакокинетику,
переносимость и безопасность однократной инфузии агониста рецепторов релаксина
серелаксина 30 мкг/кг/сут в течение 24 часов у пациентов с печеночной недостаточностью.
5. Оценить иммуногенность серелаксина при однократном введении препарата
здоровым добровольцам и пациентам с нарушенной функцией печени, и при трехкратной
инфузии препарата пациентам с ХСН.
Научная новизна
Изучена распространенность, тяжесть, варианты и детерминанты развития СПС у пациентов, госпитализированных с ДСН. Установлено, что СПС встречается у 85,1% пациентов, преимущественно представлен смешанным вариантом, проявляющимся
сочетанным повышением маркеров цитолиза и холестаза, чаще носит умеренный и персистирующий характер. Установлено, что частота СПС выше при гемодинамическом профиле «мокрый, холодный », у пациентов со снижением фракции выброса (ФВ) и увеличением функционального класса СН (NYHA). Выявлено, что индекс MELD >10,4 и аспарагинаминотрасфераза (АСТ) >50 Ед/л являются независимыми предикторами смерти в течение 6 мес наряду с повышением NT-proBNP, САД <110 мм рт.ст. при поступлении и ФВ <35%.
Проанализированы ассоциации СПС с нарушением функции почек у пациентов с ДСН, выявлена ассоциация СПС только с внебольничным ОПП. Сочетание повреждения печени и внебольничного ОПП выявлено в 20,1% случаев. Независимыми факторами, увеличивающими риск сочетанного повреждения печени и почек , являются (в порядке уменьшения значимости ): исходная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73 м 2, САД <110 мм рт .ст. при поступлении , потребность в вазопрессорах, гидроперикард, ФВ <35%. Сочетание СПС и внебольничного острого повреждения почек ассоциировано с большей длительностью госпитализации и тенденцией к увеличению риска смерти в течение 6 мес.
Установлено, что у всех пациентов с ДСН определяется увеличение плотности печени по данным фиброэластометрии, в 71,9% случаев 12,5 кПа. Пациенты с плотностью печени 12,5 кПа характеризовались более длительным анамнезом ХСН, большей частотой коморбидности (хронической анемии, хронической болезни почек (ХБП), артериальной гипертонии (АГ)), IV функционального класса NYHA, тяжелой митральной и трикуспидальной регургитации, более низкой ФВ, более выраженным системным застоем. Выявлена положительная корреляция плотности печени с продольным размером правого предсердия, отрицательная – с параметрами застоя по данным биоимпедансного векторного анализа (БИВА), ФВ и относительной толщиной стенок (ОТС) ЛЖ, уровнями САД и пульсового АД при поступлении.
В открытом фармакокинетическом исследовании в параллельных группах у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев установлено, что печеночная недостаточность не влияет на ФК и профиль безопасности серелаксина.
Установлено, что терапия серелаксином не ассоциирована с выработкой антител (АТ) при однократной 24-часовой инфузии (n=49) у пациентов у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Продемонстрировано отсутствие влияния трехкратного 48-ч введения серелаксина с интервалом в 4 нед на риск иммуногенности у пациентов с ХСН (n=7).
Практическая значимость
Установлено, что СПС высоко распространен в популяции пациентов с ДСН и часто имеет стойкий характер, что следует учитывать при назначении препаратов , метаболизирующихся через печень. Выявлено, что развитие СПС ассоциировано с более тяжелым профилем ДСН, в связи с чем рутинный анализ лабораторных маркеров повреждения печени позволяет идентифицировать пациентов с боле е выраженными нарушениями гемодинамики и может определять характер терапевтического воздействия. Группу риска неблагоприятных исходов составляют пациенты с ДСН и повышением индекса MELD >10,4 и АСТ >50 Ед/л при поступлении.
Установлена высокая частота сер дечно-почечно-печеночных взаимодействий при ДСН, что указывает на общие патофизиологические механизмы кардиогенного повреждения органов и предполагает необходимость тщательного мониторирования функции почек и печени в данной популяции пациентов.
Показано, что в увеличение плотности печени по данным ФЭМ у пациентов с ДСН вносят вклад предшествующий анамнез ХСН, высокий функциональный класс NYHA, клапанные нарушения и системный застой, что целесообразно учитывать при интерпретации результатов исследования у пациентов с хроническими некар диальными заболеваниями печени.
Продемонстрировано, что фармакокинетические параметры серелаксина у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности сопоставимы с пациентами с нормальной функцией печени при хорошей переносимости и безопасности препарата , в связи с чем при стандартном 48-ч режиме внутривенной инфузии у пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы серелаксина не требуется.
Не получено данных об иммуногенности серелаксина. При многократном введении препарата антисерелаксиновых АТ не обнаружено, в связи с чем вероятность нейтрализации действия серелаксина при повторном его применении минимальна.
Положения, выносимые на защиту
-
Сердечно-печеночный синдром у пациентов с ДСН наблюдается в 85,1% случаев, чаще представлен смешанным вариантом (66,8%), ассоциируется с более тяжелым течением СН, более выраженными признаками гипоперфузии и системного застоя, большей частотой смерти в течение 6 мес после выписки.
-
Повреждение печени и почек при ДСН часто носит сочетанный характер (20,1%) и ассоциируется между собой, с более выраженными структурно-функиональными изменениями миокарда ЛЖ, воспалением, более высокой частотой известной ХБП, признаками гипоперфузии (низким САД и пульсовым АД пр и поступлении) и застоя (набуханием шейных вен, гепатомегалией) и характеризуется неблагоприятными прогнозом.
-
Плотность печени при ФЭМ повышена у всех пациентов, госпитализированных с ДСН. Увеличение плотности печени 12,5 кПа ассоциировано с анамнезом ХСН , коморбидностью, IV функциональным классом NYHA, низкой ФВ, клапанными нарушениями и застоем крови.
4. Печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику и профиль
безопасности серелаксина.
5. Введение серелаксина не ассоциируется с образованием анти-серелаксиновых
антител.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалицикации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических, терапевтических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии кардиологического профиля ГБУЗ ГКБ№64 ДЗМ (Москва).
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ No64 ДЗМ г. Москвы 27 октября 2016 г. Основные положения диссертации доложены на XV ежегодном Конгрессе «Сердечная недостаточность’ 2015» (Москва, 2015), XXIII Р оссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), Европейском кардиологическом конгрессе (Лондон, 2015), 53-ом Конгрессе Европейской почечной
ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Вена, 2016), Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Милан, 2015; Париж, 2016), Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Севилья, 2015; Флоренция, 2016), Всероссийских конференциях «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2015,2016), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационная кардиоангиология» (Москва, 2016), Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH (Москва, 2015, 2016).
Публикации. По результатам диссертации опубликовано 33 работы, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов , практических рекомендаций, описания двух клинических случаев и списка литературы, включающего 55 отечественных и 169 зарубежных источников. Работа содержит 51 таблицу и 38 рисунков.
Распространенность сердечно-печеночного синдрома при декомпенсированной сердечной недостаточности
Еще с середины 20 века учеными предпринимались попытки описания биохимических маркеров печеночной дисфункции при застойной СН, однако их характеристики и патофизиологические варианты стали широко изучаться относительно недавно. К 2000 гг. были сформулированы основные модели сердечно-печеночных взаимоотношений при СН. [132, 154] В зависимости от лабораторных проявлений выделяют индуцированный СН преимущественный цитолиз гепатоцитов (гепато-целлюлярный тип СПС, характеризующийся синдромом цитолиза – повышением уровня ТА) и индуцированный СН холестаз, связанный с системным застоем (холестатический тип СПС – повышение гамма 16 глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), либо смешанный вариант. Повышение уровня общего билирубина (ОБил) может ассоциироваться с обоими механизмами [132, 154, 180]. У пациентов с длительным предшествующим анамнезом СН может наблюдаться снижение синтетической функции – гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, снижение холинэстеразы (ХЭ) [180].
Установлено, что холестатический профиль СПС характерен для правожелудочковой или бивентрикулярной СН, в то время как гепатоцеллюлярный – для левожелудочковой СН [216], а также для ОСН вследствие инфаркта миокарда (ИМ), однако, представляется, что повышение ТА при ИМ может быть и вследствие кардиогенной гиперферментемии.
В небольшом проспективном исследовании у 110 пациентов с ДСН [222] изучались ассоциации между патологическими значениями печеночных показателей и параметрами эхокардиографии (ЭХО-КГ) (трикуспидальной регургитацией (ТР), систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА), ФВ ЛЖ, давлением в полости правого предсердия (ПП)). Было установлено превалирование холестатического профиля СПС [222] и его ассоциации со степенью ТР. Степень ТР была независимым предиктором повышения ГГТ (относительный риск 3.6 (95% доверительный интервал (ДИ) 1.8-7.1, p 0.001) и ЩФ (относительный риск 3.2 (95% ДИ 1.8-5.6), p 0.001), а повышение ОБил достоверно ассоциировалось с ТР (p 0.001), легочной гипертонией (p=0.002) и ФВ ЛЖ (p=0.006). При этом не получено взаимосвязей между повышением ТА и каким-либо эхокардиографическим параметром сердечной деятельности.
По результатам post hoc анализа исследования SURVIVE (Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure) [156] у пациентов с ОСН, ФВ 30% и потребностью в вазопрессорной поддержке были выявлены достоверные ассоциации повышения уровня ЩФ с выраженностью симптомов системного застоя и повышением давления наполнения правых отделов сердца – периферическими отеками, асцитом, ТР, высокими значениями натрийуретических пептидов (НУП) и креатинина в плазме крови, в то время как повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) было связано с признаками гипоперфузии – гипотонией, тахикардией, холодными конечностями.
По данным регистра Ro-AHFS (the Romanian Acute Heart Failure Syndromes) у 489 пациентов, госпитализированных с СН, повышение ТА чаще выявляли при наличии правожелудочковой СН, кардиогенного шока или ФВ 45% [59]. Было продемонстрировано, что пациенты с более высокими уровнями АЛТ (4 квартиль) имели достоверно ниже САД, пульсовое артериальное давление (АД), электрокардиографические признаки диссинхронии, бльшие размеры ЛЖ, сниженную ФВ ЛЖ, клапанные нарушения, чаще нуждались в инотропной/вазопрессорной поддержке. В другом исследовании также были получены ассоциации повышения ТА как с право-, так и с левожелудочковой СН [185]: пациенты с повышением АСТ имели достоверно более высокие уровня ЦВД (p=0.01) и тенденцию к более низкому сердечному индексу.
Выраженность СПС при ОСН как правило умеренная и лабораторное отклонение печеночных показателей редко превышает 3 верхние границы нормы (ВГН). В исследовании SURVIVE у более чем 80% пациентов повышение ТА было в пределах 5 ВГН [156].
Для ОКПП характерно быстрое и выраженное (в 10-20 раз выше ВГН) повышение уровней ТА и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), как правило, спустя 1 -3 дней после системных гемодинамических нарушений [109]. Раннее и стремительное увеличение в сыворотке ЛДГ является отличительной чертой ОКПП, и исходное отношение АЛТ к ЛДГ 1,5 специфично для кардиогенного повреждения в отличие от гепатита другой этиологии [8, 111]. Лабораторные отклонения суммарно могут включать резкое увеличение АЛТ и АСТ, как правило, в 10 раз выше нормы, увеличение уровня ОБил в сыворотке и увеличение протромбинового времени. Показано, что как минимум 50%-ное снижение протромбиновой активности наблюдается в 79,5% и 84% пациентов ОКПП, что считается нехарактерными для вирусных гепатитов [110, 187]. Уровень ОБил как правило не превышает 4 ВГН, а ЩФ – 2 ВГН [103]. При ОКПП в случае восстановления системной гемодинамики, первые симптомы могут появиться спустя латентный период длительностью от 2 до 24 часов, пик этих изменений приходится на 1-3 день после первых клинических проявлений, с последующим возвратом к норме в течение 5-10 дней у выживших пациентов [109, 110].
Ограничены данные по динамике лабораторных маркеров повреждения печени за время госпитализации. В исследовании Pre-RELAX-AHF [206] в течение 14 дней после госпитализации не получено существенных изменений в средних значениях печеночных показателей, при этом исходно патологические уровни маркеров нормализовались на 5 сутки у 57% пациентов с повышением АЛТ и АСТ, у 70% и 28% пациентов с повышением ОБил и ЩФ, соответственно, у 25 и 52% -со снижением альбумина и общего белка, соответственно. Аналогичные данные были продемонстрированы в другом post hoc анализе исследования EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) – в подгруппе пациентов с декоменсацией СН с ФВ 40% и признаками гипергидратации не выявлено существенных трендов в изменении уровня печеночных маркеров к 7 суткам госпитализации по сравнению с уровнями при поступлении. Единственным исключением стал ОБил – на фоне лечения СН достоверно снизились как его абсолютные значения, как и частота его патологического повышения с 26 до 19% [57]. В течение 8 недель наблюдения после выписки все анализируемые показатели повреждения печени (кроме ЩФ) улучшались [57]. У пациентов, получавших инотропную поддержку в исследовании SURVIVE в течение 31 дня уровни ЩФ значимого не изменялись, в то время как уровни ТА прогрессивно снижались [156].
Общеклиническое и лабораторное обследование
Пациентов с ДСН и отклонением хотя бы одного печеночного показателя от нормальных значений рассматривали как пациентов с развитием СПС. Значимым считали значение печеночных маркеров, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в локальной лаборатории. В анализ МНО не включали 70 пациентов, получавших ОАК на момент госпитализации. Повышение маркера повреждения печени считалось транзиторным при достижении нормальных значений в динамике, в случае сохранения патологических значений к моменту выписки из стационара – повышение обозначалось как персистирующее. Патологическим считалось повышение показателя функции печени за время госпитализации при исходно нормальных значениях.
Изолированное повышение маркеров синдрома цитолиза (АЛТ, АСТ) рассматривали как гепато-целлюлярный вариант СПС, изолированное повышение маркеров холестаза (ГГТ, ЩФ, ПБил и/или ОБил за счет прямой фракции) рассматривали как холестатический вариант СПС, сочетанное повышение маркеров цитолиза и холестаза, а также ОБил за счет обеих фракций обозначали как смешанный СПС.
Для оценки функционального состояния почек на основании уровня СКр рассчитывали СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Epidemiology Collaboration equation). ОПП и ХБП диагностировали согласно действующим рекомендациям [KDIGO, 2012]. Снижение исходного СКр на 26,5 мкмоль/л в течение 48 часов от госпитализации рассматривали как раннее (внебольничное) ОПП. У пациентов с повышением СКр на 26,5 мкмоль/л в течение 48 часов в ходе госпитализации диагностировали позднее (внутрибольничное) ОПП.
Всем пациентам оценивали индекс MELD, как интегральный показатель, отражающий функцию как почек, так и печени, рассчитываемый с использованием сывороточных концентраций СКр и ОБил (мг/дл). Для перерасчета мкмоль/л в мг/дл использовали коэффициенты 88,4 и 17,1 для СКр и ОБил, соответственно. У пациентов, не получающих варфарин на момент госпитализации, рассчитывали индексы [123]: MELD = 10 ((0.957 ln(СКр)) + (0.378хln(ОБил)) + (1.12 ln(МНО)) + 6.43. MELD-Na = MELD –Na–(0,025 MELD (140 – Na)) + 140. У всех пациентов рассчитывали индекс MELD-XI (не учитывающий МНО, а только уровни СКр и ОБил сыворотки) по формуле: MELD-XI = 5.11 (ln(ОБил)) + 11.76 (ln(СКр)) + 9.44.
Структурно-функциональное состояние миокарда оценивали при ЭХО-КГ, выполненной по стандартной методике на аппарате VIVID-7 (General Electric, США). Во время процедуры использовались стандартные проекции, позволяющие обеспечить регистрацию необходимых параметров при оптимальном уровне визуализации. Оценивали линейные размеры сердца: толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу, размеры левого и правого предсердий (ЛП и ПП, соответственно), КДР и конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, КДР ПЖ, клапанные нарушения (стеноз, недостаточность). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), рассчитанную по формуле Devereux R., Alonso D. (1986), индексировали по отношению к площади поверхности тела. Выбор метода оценки ФВ ЛЖ (метод Тейхольца или метод Симпсона) осуществлялся с учетом различных факторов (возможности визуализации, наличие нарушений локальной сократимости миокарда ЛЖ) в соответствии с практикой, принятой в лечебном учреждении. Всем пациентам проводилось фенотипирование СН в зависимости от значения ФВ на СН со сниженной ФВ (СНнФВ), 40-49% – СН с промежуточным значением ФВ (СНсрФВ), 50% – СН с сохранной ФВ (СНсФВ) [95].
Для оценки статуса гидратации выполняли БИВА с помощью российского серийного биоимпедансного анализатора АВС-01 «Медасс». Исследование БИВА выполнено 152 пациентам в день поступления и в день выписки. Оценивали два компонента электрического импеданса Z биологических тканей: активное сопротивление R (субстрат - внеклеточная и внутриклеточная жидкости) и реактивное сопротивление XC (субстрат – клеточные мембраны (диэлектрические перегородки между проводящими областями)) по стандартной одночастотной методике на частоте 50кГц. Величину R и Хс приводили по росту.
В исследование было включено 57 пациентов (таб. 7) без предшествующего анамнеза вирусных и алкогольного гепатитов и других первичных заболеваний печени. Из исследования были исключены пациенты с невалидными измерениями вследствие выраженного ожирения, узких межреберных промежутков, тяжелого асцита.
Изучение характеристик сердечно-печеночного синдрома в зависимости от наличия раннего острого повреждения почек
У 18 пациентов выявлено патологическое повышение печеночных показателей при исходно нормальных значениях - у 4 пациентов без СПС и у 14 пациентов с СПС: чаще наблюдалось патологическое повышение ТА (рис. 18). В половине случаев патологическое повышение наблюдалось на 2-3 сутки госпитализации, в половине - на 4-5 и в день выписки (8-10 сутки). 6,4% 6,5% 2,3% 2,1% sua 1,5% U АЛТ, п=157 АСТ,п=154 ПБил, п=239 ОБил, п=256 ГГТ, п=48 ЩФ, п=135 Рисунок 18. Частота выявления патологического повышения у пациентов с известными значениями показателя функции печени в динамике.
Не у всех пациентов уровни маркеров повреждения печени достигли нормальных значений к моменту выписки из стационара. Проанализирована частота нормализации показателей функции печени с исходно патологическими значениями. Выявлено, что повышение АЛТ и ACT чаще было транзиторным с нормализацией уровня в динамике, в то время как повышение ОБил и маркеров холестаза чаще было персистирующим (рис. 19). 72% 73,7% 54,5% 60% ПБш і ОБил ГГТ ЩФ
Изучение клинико-лабораторных взаимосвязей между развитием сердечно-печеночного синдрома и функцией почек при декомпенсации сердечной недостаточности Раннее и позднее ОПП было диагностировано у 60 (18,6%) и 59 (18,3%) пациентов соответственно. При анализе взаимосвязей СПС с нарушением функции почек, не обнаружено ассоциаций СПС с поздним (развившимся в стационаре) ОПП и анамнезом ХБП. СПС достоверно чаще выявляли у пациентов с ранним ОПП по сравнению с пациентами без раннего ОПП (93,3 и 83,2%, р 0,05) (таб. 31). Таблица 31. Частота СПС в зависимости от нарушения функции почек. Параметр Частота СПС, п (%) р,х2 ХБП Без ХБП 168 (84,8) 106 (84,1) 0,7 ОПП Без ОПП 177 (83,9) 97 (86,5) 0,4 Раннее ОПП Без раннего ОПП 218 (83,2) 56 (93,3) 0,05, 3,9 Позднее ОПП Без позднего ОПП 225 (85,6) 49 (83,1) 0,6 СКФ при поступлении 60 мл/мин/1,73 м 60 мл/мин/1,73 м 184 (83,6) 90 (88,2) 0,3
Изучение характеристик сердечно-печеночного синдрома в зависимости от наличия раннего острого повреждения почек
При раннем ОПП наблюдались более высокие уровни всех лабораторных маркеров повреждения печени, однако статистически значимые различия в группах с и без раннего ОПП получены лишь для увеличения (выше ВГН) АЛТ, ACT, ОБил и MHO (таб. 32). Таблица 32.
При изучении функционального состояния почек выявлены более высокие уровни СКр при поступлении у пациентов с повышением АЛТ (146±68 и 114±34 мкмоль/л, p 0,001) и АСТ (140±68 и 116±36 мкмоль/л, p 0,01). Распространенность раннего ОПП была выше у пациентов с повышением АЛТ (36 и 15,4%, 2=11,8, p 0,001), АСТ (45,5 и 14,4%, 2=24,2, p 0,001), общего билирубина (23,2 и 12,1%, 2=6,3, p 0,01), МНО (26,9 и 15,3%, 2=4,6, p 0,05). Частота раннего ОПП не зависела от предшествующего анамнеза кардиального фиброза печени.
Изучение функции почек в зависимости от варианта сердечно печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности При анализе взаимосвязей различных вариантов СПС с нарушением функции почек установлена более высокая частота как раннего, так и позднего ОПП при смешанном варианте СПС (рис. 20). Частота раннего и позднего вариантов ОПП у пациентов со смешанным и холестатическим сердечно-печеночным синдромом Изучение сочетаний раннего острого повреждения почек и сердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности
Среди пациентов с развитием СПС и/или раннего ОПП (п=278) изолированный СПС выявлен у 218 (78,4%) пациентов, у 56 пациентов (20,1%) наблюдалось сочетание раннего ОПП и СПС, в то время как изолированное раннее ОПП наблюдалось лишь у 4 (1,5%) (рис. 21).
У пациентов с сочетанным ранним ОПП и СПС по сравнению с изолированным СПС наблюдались более выраженные лабораторные признаки повреждения печени и почек (таб. 33), более низкие значения САД (130±18 и 138±19 мм рт.ст., р 0,01) и пульсового АД (48,5±16,1 и 55,7±14,7 мм рт.ст., р 0,01) при поступлении, более выраженные изменения системной гемодинамики (гипоперфузии и застоя) (рис. 22). Пациенты с сочетанием ОПП и СПС чаще нуждались в терапии вазопрессорами (17,9 и 6,3%, р 0,01). Таблица 33. Лабораторные параметры у пациентов с изолированным и сочетанным нарушением функции почек и печени
Изучение влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику серелаксина в клинико-фармакологическом исследовании
Как и в ранее опубликованных исследованиях [156], в данной работе у большинства пациентов наблюдалось умеренное повышение печеночных показателей, не превышающее 3 ВГН.
Аналогично ранее опубликованным работам [59, 156, 216], нами также продемонстрированы ассоциации развития СПС с показателями гемодинамики (застоя и гипоперфузии) у пациентов с ДСН, потребностью во введении вазопрессоров и инотропов, структурными нарушениями миокарда. Установлено, что частота СПС увеличивается со снижением ФВ и увеличением ФК СН (NYHA). В ранее опубликованных работах также было установлено, что патологические значения печеночных маркеров отражают тяжесть СН и ассоциируются с более низкими значениями ФВ и более высоким ФК NYHA, а наиболее высокая частота повышения лабораторных маркеров повреждения печени наблюдается у пациентов с кардиогенным шоком [216]. В нашей работе у пациентов с СНнФВ в 90,1% случаев развивался СПС, при этом достоверно чаще наблюдалось повышение АЛТ и АСТ, ПБ и ОБ и МНО, в то время как патологические значения маркеров холестаза (ЩФ и ГГТ) не отличалось от пациентов с ФВ 40%. Полностью согласуются с ранее полученными данными [216] и выявленные нами ассоциации СПС с высоким ФК NYHA, более высокими уровнями NT-proBNP, клиническими симптомами застоя. При этом нами впервые продемонстрировано, что у пациентов с СПС отмечается более выраженный застой, оцененный с использованием БИВА. Таким образом, результаты выполненного нами и другими авторами исследований свидетельствуют, что патологические значения лабораторных маркеров повреждения печени являются суррогатными маркерами тяжести ДСН и выраженности гемодинамических нарушений.
Целый ряд исследований был посвящен определению факторов, ассоциированных с развитием СПС [68, 112], однако не опубликовано работ, установивших предикторы развития СПС. Ответ на вопрос, какой из компонентов (застой или гипоперфузия) вносит более весомый вклад в развитие кардиогенного повреждения печени при ДСН может послужить основанием для целенаправленного терапевтического воздействия. В данной работе на основании многофакторного регрессионного анализа исследованы детерминанты развития СПС, при этом существенным результатом является выявленное более выраженное влияние на развитие СПС тяжелой ТР и дилатации ПЖ (отражающих венозный застой) по сравнению с тахикардией и ФВ ЛЖ (отражающих, соответственно, гипоперфузию), наличием постоянной ФП, гидроторакса и асцита. Таким образом, нами установлено, что ведущим фактором развития СПС является правожелудочковая СН.
В настоящем исследовании впервые выделены отдельные лабораторные фенотипы СПС на основании совокупной оценки повышения маркеров цитолиза и холестаза, в то время как в ранее опубликованных исследованиях проводилась лишь изолированная оценка ассоциаций повышения маркеров цитолиза и холестаза изолированно с профилем СН, параметрами гемодинамики и клинико-лабораторными показателями. В данной работе у пациентов с ДСН смешанный вариант СПС превалировал (66,8%) над холестатическим. Изолированный гепато-целлюлярный вариант был представлен единичным случаем, что полностью согласуется с ведущей концепцией «двойного удара» в развитии ОКПП [98, 181], предполагающей обязательное наличие венозного застоя и предшествующего анамнеза ХСН для развития ишемического повреждения печени и появления синдрома цитолиза. В нашем исследовании смешанный вариант СПС характеризовался более выраженным повышением печеночных маркеров, ассоциациями с более высокими уровнями N T-proBNP и признаками гипоперфузии (низким САД, пульсовым АД, ФВ) и более частым наличием тяжелой МР. Как и в отношении риска развития СПС в целом, тяжелая ТР было независимым предиктором развития и смешанного, и холестатического вариантов СПС по сравнению с пациентами без СПС.
В данной работе установлена высокая частота персистирующего повышения лабораторных маркеров повреждения печени. Эти данные согласуются с нашим предположением о роли хронической застойной гепатопатии в высокой частоте и характеристиках СПС в представленной работе. В то же время, в противоположность другим работам, в динамике нами продемонстрировано достоверное снижение печеночных показателей в исследуемой популяции в целом, и в подгруппе пациентов с СПС, в то время как в ретроспективном анализе исследования EVEREST [57] – у 2061 пациентов, госпитализированных с СН, с ФВ40% и признаками гипергидратации, частота повышения и средние значения показателей функции печени существенно не изменялась к 7 суткам госпитализации или дню выписки, за исключением ОБил. Аналогично, за 14 суток госпитализации не выявлено значимой динамики уровня печеночных маркеров в исследовании Pre-RELAX-AHF у 234 пациентов с ОСН [206]. Авторами установлено, что к 5 суткам госпитализации нормализация уровня АЛТ, АСТ, ОБил, ЩФ наблюдалась у 57, 57, 70 и 28% пациентов, соответственно. В нашей работе частота нормализации значений составила для АЛТ - 55,5 %, АСТ - 67,4%, ПБил - 38%, ОБил - 45,5%, ГГТ – 26,3% и ЩФ – 40% случаев. В целом, представленные данные сопоставимы с результатами Van Deursen et al. [206], за исключением ОБил, что может быть связано с существенно более низкими исходными значениями ОБил в исследовании Pre-RELAX-AHF по сравнению с нашим исследованием (10 (7;17) и 24 (16;35,2) мкмоль/л). Высокая частота персистирующего СПС указывает, что стандартная терапия ДСН не приводит к полному регрессу органного повреждения и вероятно имеет ограниченные эффекты по восстановлению имеющихся гемодинамических и нейрогормональных нарушений, что диктует важность поиска новых терапевтических средств с органопротективными свойствами.