Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Определение, эпидемиология и патогенез ИБС. Стенокардия напряжения 17
1.2. Роль РААС в развитии эндотелиальной дисфункции 19
1.3. Нитраты в лечении стенокардии напряжения 26
1.4 Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении ИБС и АГ 35
1.5 Применение зофеноприла в лечении ИБС и артериальной гипертонии 38
1.6 Зофеноприл в клинических исследованиях 42
Глава 2. Материал и методы обследования больных 48
2.1. Клиническая характеристика больных и организация исследования 48
2.2. Методы исследования 51
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 53
Глава 3. Результаты исследований 55
3.1. Оценка клинической эффективности проводимой терапии у больных стенокардией II-III ФК и АГ 1-2ст. 55
3.1.1. Клиническое состояние больных (исходные данные)
3.1.2. Клиническая эффективность зофеноприла в комплексной терапии стенокардии II–III ФК в сочетании с АГ 1–2ст. 58
3.1.3. Клиническая эффективность эналаприла в комплексной терапии стенокардии II–III ФК в сочетании с АГ 1–2ст. 61
3.1.4. Динамика изучаемых клинических показателей и показателей СМАД у пациентов на фоне различных схем комплексной терапии 63
3.2. Динамика структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка в процессе лечения у больных стенокардией II–III ФК в сочетании с АГ 1–2 ст. 66
3.2.1. Исходное состояние параметров внутрисердечной гемодинамики 66
3.2.2. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных стенокардией II–III ФК и АГ 1–2 ст на фоне приема зофеноприла 67
3.2.3. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных стенокардией II–III ФК АГ 1–2 ст и на фоне приема эналаприла 68
3.2.4. Сравнительная характеристика структурно-функциональных изменений миокарда на фоне различных схем комплексной терапии 69
3.3. Функциональное состояние эндотелия у исследуемых больных на фоне проводимой терапии
3.3.1. Исходное состояние функции эндотелия 72 74
3.3.2. Изменения показателей функции эндотелия у больных стенокардией II–III ФК и АГ 1–2 ст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии
3.3.3. Изменения показателей функции эндотелия у больных стенокардией II–III ФК и АГ 1–2ст. при лечении эналаприлом в составе комплексной терапии
3.3.4. Сравнение показателей функции эндотелия на фоне различных 75 схем комплексной терапии
3.4. Оценка показателей агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных на фоне проводимой терапии 77
3.4.1. Исходное состояние агрегационной активности тромбоцитов и реологические свойства крови у больных обеих групп наблюдения 77
3.4.2. Динамика состояния агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных при использовании зофеноприла в составе комплексной терапии 79
3.4.3. Изменения агрегационной активности тромбоцитов и реологических свойств крови при использовании эналаприла в составе комплексной терапии
3.4.4. Динамика показателей агрегации тромбоцитов и реологических
свойств крови на фоне комплексной терапии в обеих группах наблюдения 83
3.5. Оценка показателей липидного спектра на фоне проводимой терапии 86
3.5.1. Исходные показатели липидного спектра в обеих группах наблюдения 86
3.5.2. Изменения показателей липидного спектра крови у больных стенокардией II–III ФК и АГ 1–2ст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии 87
3.5.3. Изменения показателей липидного спектра крови у больных Стенокардией II–III ФК и АГ 1–2ст. при лечении эналаприлом в составе комплексной терапии
3.5.4. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне различных схем комплексной терапии 89
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 92
Заключение 102
Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования 106
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении ИБС и АГ
- Статистическая обработка полученных результатов
- Клиническая эффективность эналаприла в комплексной терапии стенокардии II–III ФК в сочетании с АГ 1–2ст.
- Изменения показателей липидного спектра крови у больных стенокардией II–III ФК и АГ 1–2ст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении ИБС и АГ
В основе этого заболевания – несоответствие кровоснабжения миокарда его потребности в кислороде, когда пораженные атеросклерозом артерии не в состоянии доставить сердечной мышце нужное количество крови. ИБС может протекать в острой форме – инфаркт миокарда, когда это несоответствие возникает внезапно, вследствие разрыва атеросклеротической бляшки или в хронической – различные варианты стенокардии. При этом обтурация просвета сосуда происходит постепенно вследствие роста бляшки и симптомы появляются, прежде всего, при различных ситуациях, повышающих потребность миокарда в кислороде – стрессах, повышенной физической активности и т.д. [9, 32, 109].
В структуре смертности ИБС занимает первое место среди болезней кровообращения, в то время как последние лидируют в структуре смертности вообще. В развитых странах с 80-х годов прошлого века наметилась тенденция к снижению смертности от ИБС, однако, по-прежнему она остается высокой. Причем характерна значительная неравномерность ее распределения среди населения разного пола и возраста. Так среди лиц от 35 до 44 лет количество летальных исходов составляет около 100 на 100000 населения, причем соотношение между мужчинами и женщинами – 5:1. В более старшей возрастной группе от 65 до 74 лет это количество возрастает до 1600 на 100000 населения, а соотношение между заболевшими лицами разного пола постепенно выравнивается, достигая 2:1.
Прогноз для таких пациентов во многом зависит от своевременного обращения, адекватной диагностики и правильно подобранной терапии на амбулаторном этапе, предупреждающих развитие таких фатальных осложнений, как инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть.
По данным статистики в Европе ИБС и мозговой инсульт составляют 90 % всех заболеваний сердечно-сосудистой системы [32, 145], что характеризует ИБС как одно из самых часто встречающихся заболеваний.
Стенокардия (лат. – angina pectoris, устаревший синоним грудная жаба) – одна из клинических форм ИБС, заболевание, характеризующееся периодическим болевым ощущением, жжением или дискомфортом за грудиной.
Стенокардия является самой распространённой формой ИБС, встречающейся в 50% всех случаев.
Боль, как правило, разлитая, давящего характера, иррадиирует в левую руку, нижнюю челюсть, левую лопатку, подлопаточную область. Провоцирует болевой синдром обычно ситуации, повышающие потребность миокарда в кислороде – эмоциональные и физические нагрузки, прием пищи. Боль обычно кратковременная, длится не более 15 мин, купируется самостоятельно при прекращении причинного фактора или приемом короткодействующего нитрата (например, таблетки нитроглицерина под язык).
Для стенокардии характерен значительный прирост заболеваемости с возрастом, так в возрастной группе 45–54 года она составляет 2–5%, в то время как среди пожилых лиц 65–74 лет – до 20%. В развитых странах Европы каждый год появляется 20–40 тыс. новых больных стенокардией. Характерно, что только 40–50% пациентов имеют информацию о своем заболевании и получают соответствующую терапию, в то время как 50–60% заболевание неопознано и остается без лечения. Поэтому высока роль врачей первичного звена в своевременной диагностике и рациональной фармакотерапии, основанной на доказательной медицине [63, 65, 73].
В настоящее время не вызывает сомнения, что в основе стенокардии лежит недостаточность коронарного кровоснабжения, обусловленная атеросклеротическим сужением коронарных сосудов. При этом возникает несоответствие между потребностью сердечной мышцы в кислороде и доставкой крови к ней, вследствие чего развивается ишемия миокарда и происходит нарушение окислительных процессов. В сердечной мышце накапливаются такие потенциально токсичные продукты метаболизма как лактат, пируват, угольная и фосфорная кислота, ионы H+, свободные кислородные радикалы, кроме того, также происходит накопление ионов натрия и кальция, что приводит к морфологическому поврежению клетки.
Причиной ишемии в большинстве случаев является атеросклероз коронарных артерий, когда бляшки нарушают коронарный кровоток, гораздо реже к ней приводят инфекционные и инфекционно-аллергические заболевания.
Провоцирующими факторами являются, как уже говорилось, эмоциональное и физическое напряжение [7, 109].
Статистическая обработка полученных результатов
Как было сказано ранее, одним из механизмов преодоления толерантности к нитропрепаратам является назначение донаторов SH-групп, которые являются кофакторами в превращении нитратов в NO. В связи с этим представляет интерес зофеноприл (зофеноприл кальций, [1(S),4(S)]-1(3-меркапто-2метил-1-оксопропил) 4-фенил-тио-L-пролин-S-бензолэфир) – SH-содержащий иАПФ, обладающий вазопротективным, кардиопротективным действиями, способностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы, влиять на тканевую сердечную РААС и обладающий антиоксидантной активностью [39, 138, 149, 152, 167]. Со времени синтеза этого препарата прошло уже более 30 лет, однако в нашей стране он появился сравнительно недавно [76]. В отличие от другого SH-содержащего иАПФ каптоприла, в молекуле зофеноприла содержится два атома серы, один из которых прочно связан с фенильным остатком, а другой образует тиоэфирную связь с бензоильным остатком. Наличием двух SH-групп обуславливается его высокая антиоксидантная активность. При гидролизе тиоэфирной связи в печени отщепляется бензоильный остаток и образуется зофеноприлат – активный метаболит зофеноприла. Зофеноприлат связывается с активным центром АПФ и тормозит его активность в течение 24ч. В экспериментальных исследованиях было показано, что зофеноприл, благодаря высвобождающейся SH-группе, обладает выраженной антиоксидантной активностью, замедляя выработку вазоконстрикторных факторов, в частности эндотелина-1, экспрессию молекул адгезии и стимулируя действие оксида азота [85]. Вследствие этого уменьшается эндотелиальная дисфункция. Так, по данным Pasini, в исследовании на группе пациентов с умеренной артериальной гипертензией зофеноприл не уступал рамиприлу по гипотензивному эффекту, но при этом достоверно уменьшал содержание окисленных метаболитов (8-изопростаны, окисленные липопротеиды низкой плотности, гидропероксиды липопротеинов низкой плотности), таким образом, усиливая эндотелий-зависимую вазодилатацию [146]. В другом исследовании зофеноприл оказался достоверно эффективнее эналаприла по снижению уровня малонового диальдегида (МДА). МДА представляет собой продукт окисления полиненасыщенных жиров активными формами кислорода и, таким образом, является маркером оксидативного стресса [55, 69, 101, 114].
Как обнаружили Napoli и соавт., окисленные ЛПНП гораздо опаснее неокисленных и проявляют большую атерогенную активность, а у больных АГ количество окисленных ЛПНП постоянно повышается. Зофеноприл после 12-недельной терапии уменьшал или нормализовал способность ЛПНП окисляться, в то время как эналаприл не влиял на этот показатель. Косвенным образом, с помощью использования конкурентного ингибитора NO-синтазы, доказано, что зофеноприл способствует синтезу оксида азота эндотелием, причем этот эффект выражен сильнее, чем у эналаприла. Зофеноприл в большей степени, чем лизиноприл и эналаприл, подавляет выработку ЭТ-1 эндотелиальными клетками [11, 39, 106, 115, 143, 158].
Другой SH-содержащий ингибитор АПФ – каптоприл является короткодействующим и по антиоксидантной активности значительно слабее зофеноприла, в частности, он не тормозит образование супероксид-аниона в нейтрофилах. Вероятно, это связано с его низкой липофильностью [3, 117, 119, 120, 127, 128]. Вообще по липофильности, индекс которой составляет 3,5, зофеноприл опережает другие иАПФ, уступая только фозиноприлу. Активный метаболит зофеноприла несколько хуже проникает в ткани, но тем не менее опережает каптоприл, лизиноприл, эналаприлат. Кроме того, в отличие от каптоприла, зофеноприл улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию. Предполагается, что есть связь между ней и содержанием супероксид-аниона [130].
Наряду с антиоксидантной активностью зофеноприл высокоизбирательно действует на тканевую сердечную РААС и активирует АТФ-зависимые калиевые каналы [53]. Активный метаболит зофеноприла – зофеноприлат улучшает ЭФ также засчет активации митоза клеток эндотелия и усиления их пролиферации, что стимулирует процессы ангиогенеза. Экспериментально подтверждена его способность тормозить апоптоз кардиомиоцитов и вызывать новообразование коронарных артерий. Зофеноприл блокирует образование коллагена и фиброз в миокарде. Доказано, что зофеноприл в отличие от рамиприла и атенолола существенно снижал концентрацию циркулирующих молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1 и Е-селектин), которые играют ключевую роль в инициации атеросклеротической бляшки [11, 103, 113, 147]. Таким образом, уникальность зофеноприла заключается в его плейотропном действии – двойном контроле РААС и уменьшении оксидативного стресса [99, 101].
Зофеноприлат – метаболит зофеноприла, избирательно блокирует сердечный АПФ в течение более чем 24ч, несмотря на то, что период его полужизни в крови менее 5ч. Было показано, что у пациентов, принимавших зофеноприл, и через 24ч и через 36ч активность АПФ была снижена на 74 и 56% соответственно [76]. В сердце накапливается как зофеноприл, так и зофеноприлат, и если захват зофеноприла сердечной тканью примерно в полтора раза хуже, чем фозиноприла, то при сравнении их активных метаболитов липофильность зофеноприлата превышает липофильность фозиноприлата более чем в 30 раз, не говоря о других иАПФ [12].
Избирательное действие зофеноприлата на сердечную ткань и его более высокая эффективность по сравнению с другими иАПФ, такими как фозиноприл и рамиприл объясняется тем, что гидролиз зофеноприла с образованием активного метаболита может происходить в самой сердечной мышце. А действие его распространяется не только на циркулирующую и тканевую РААС, но и на внутриклеточном уровне – внутри кардиомиоцитов [16, 66, 134, 155].
Высокая распространенность ИБС и частое сочетание ее с АГ, большое количество таких фатальных осложнений как инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть диктуют выбор иАПФ, эффективного в терапии этих двух нозологий, который обладал бы органопротективными свойствами и возможной антиишемической и антитолерантной (к нитратам) активностью [12, 51, 132]. Зофеноприл представляет большой интерес как высоколипофильный, продолжительно действующий, SH-содержащий иАПФ с антиоксидантной активностью. Как и все иАПФ, он предупреждает развитие эндотелиальной дисфункции, однако только он за счет антиоксидантной активности может потенциировать эффекты NO – как экзогенного, так и эндогенного за счет нейтрализации супероксид-радикалов [1, 62]. Кроме того, зофеноприл может выступать как донатор SH-групп при терапии нитратами, которые являются кофакторами при превращении нитратов в ЭРФ [59]. Подобные эффекты продемонстрированы нами у больных ИБС и АГ [21, 22, 25].
Клиническая эффективность эналаприла в комплексной терапии стенокардии II–III ФК в сочетании с АГ 1–2ст.
Динамика клинических показателей, представленная в таблице 9, в первой группе больных, принимавших в составе комплексной терапии зофеноприл, была более выраженной, чем в контрольной группе. Межгрупповые различия носили достоверный характер (p 0,05).
Кроме того, в первой группе ни одному пациенту не потребовалось повышение дозы ИС-5-МН или назначение его ретардированной формы.
Что касается данных СМАД, то здесь по большинству показателей в обеих группах отмечалась сопоставимая положительная динамика, различия носили недостоверный характер (все р1-2 0,05). Достоверные межгрупповые различия были выявлены по динамике суточных индексов САД и ДАД, вариабельности САД и ДАД (все р1-2 0,05). Кроме того, при анализе данных суточного мониторирования ЭКГ было выявлено достоверно более выраженное снижение числа и длительности эпизодов ББИМ в первой группе наблюдения (р1-2 0,01) по сравнению со второй группой. Полученные результаты соответствуют данным выполненных нами ранее исследованиий [25].
Проведенный корреляционный анализ показал, что уровни среднесуточных САД и ДАД, частота и продолжительность эпизодов ишемии тесно связаны с состоянием эндотелия и уровнем ОАС. Так, выявлена тесная прямая связь среднесуточного САД и ЭТ-1 (r=0,42, p 0,01),среднесуточного ДАД и ЭТ-1 (r=0,38, p 0,05), а также между частотой и продолжительностью ББИМ и ЭТ-1 (соответственно r=0,56, p 0,05; r=0,54, p 0,05).
Назначение зофеноприла в дозе от 7,5 до 60 мг 1 раз в сутки позволяет контролировать уровень АД в течение 24ч, не влияя на циркадианный ритм АД. Зофеноприл потенциирует действие ИС-5-МН, уменьшая тем самым частоту и интенсивность эпизодов стенокардии, а также частоту и длительность эпизодов ББИМ, что значительно снижает риск развития осложнений (ОКС, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть) [61, 169].
Одним из направлений в изучении ИБС и АГ становится поражение органов-мишеней, в частности сердца. При этом данные заболевания оказывают синергический эффект в развитии ремоделирования миокарда ЛЖ и его гипертрофии [86]. Нашей задачей являлось оценить функцию миокарда левого желудочка до и на фоне лечения зофеноприлом по сравнению с эналаприлом в составе комплексной терапии.
Параметры центральной гемодинамики исходно оценивались у 80 больных с ИБС II–III ФК и АГ 1–2 ст. Средние показатели центральной гемодинамики у пациентов обеих групп наблюдения приведены в таблице №11. Таблица 11.
В первой группе наблюдения исходно отмечались нарушения структурных показателей миокарда. Размер ЛП, КДР и ИКДО были увеличены (3,6±0,2 см, 5,9±0,2 см, 110,3±6,8 мл/м2), в то время как КСР и ИКСО находились на верхней границе нормы (4,5±0,1см, 43,5±3,7 мл/м2). Фракция выброса ЛЖ не выходила за рамки нормальных значений и составила 53,5±4,2%. ОПСС было повышено до 1490,4±62,9 дин с см-5, был увеличен также ИММЛЖ – 137,8±6,7 г/м2. Отмечалось снижение показателя E/A до 0,85±0,09, которое указывает на наличие диастолической дисфункции (1 типа) миокарда левого желудочка у пациентов.
К окончанию курса 6-ти месячной терапии у больных 1 гр. наблюдения было получено улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики (таблица №12). Таблица 12.
У всех больных контрольной группы исходно отмечались нарушения структурных показателей миокарда. Размер ЛП, КДР и ИКДО были увеличены (3,5±0,1 см, 5,9±0,2 см, 108,1±6,1 мл/м2), в то время как КСР и ИКСО находились на верхней границе нормы (4,5±0,2 см, 42,8±3,4 мл/м2). Фракция выброса не была ниже критической и составила 54,3±3,8%. ОПСС было повышено до 1487,7±65,6 дин с см-5, был увеличен также ИММЛЖ 136,1±5,8 г/м2. Отмечалось снижение показателя E/A до 0,83±0,08, которое говорит о диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у пациентов. В ходе лечения у пациентов контрольной группы также, как и в первой группе, улучшились структурно-функциональные показатели миокарда и параметры центральной гемодинамики (таблица №13).
Анализ полученных показателей в обеих группах показал, что ремоделирование исследуемых отделов сердца и нормализация других показателей центральной гемодинамики были более выражены в первой группе, где произошло более значительное уменьшение показателей ИММЛЖ, ОПСС и E/A как показателя диастолической дисфункции (р1-2 0,05). В то же время межгрупповые различия по таким показателям, как ЛП, КДР, КСР, ИКДО, ИКСО оказались недостоверными (р1-2 0,05).
Изменения показателей липидного спектра крови у больных стенокардией II–III ФК и АГ 1–2ст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии
Все больные в зависимости от схемы лечения были распределены на 2 группы наблюдения. В первую группу вошли 40 больных, принимавших зофеноприл в составе комплексной терапии. Вторая, контрольная группа, также включала 40 пациентов, которые получали эналаприл в составе комплексной терапии.
Оценка эффективности проведенной терапии проводилась на основании динамики основных клинических симптомов, изменения ФК стенокардии, изменения количества принимаемых по потребности таблеток нитроглицерина. Дважды в начале и в конце исследования оценивалась толерантность к физической нагрузке с помощью пробы с 6-минутной ходьбой, а также тредмил-теста. Уровень качества жизни определялся с помощью Сиэтлского опросника.
Отмечена выраженная положительная динамика в клиническом состоянии пациентов: уменьшилась слабость, головная боль и головокружение, возросла толерантность к физической нагрузке, повысилось качество жизни. Однако индивидуальная доза ИС-5-МН на 1-й неделе была увеличена в связи с недостаточным антиангинальным эффектом препаратов во второй группе (получавшей эналаприл): 8-ми пациентам была назначена его ретардная форма в дозе 50 мг/сут, с последующим переходом при стабилизации состояния на обычную форму ИС-5-МН (20-40 мг). В то же время ни один из пациентов первой (получавшей зофеноприл) группы не нуждался в увеличении дозы нитрата (ИС-5-МН) или в переходе на его ретардную форму (ИС-5-МН-ретард). К концу наблюдения в первой группе произошло выраженное снижение числа приступов стенокардии и принимаемых по потребности короткодействующих нитратов на 68,7% и 66,7% соответственно, в контрольной группе - на 42,8% и 58,3% соответственно. Таким образом, клинические эффекты в первой группе были более выражены, чем в контрольной группе. Межгрупповые различия носили достоверный характер (p1-2 0,05).
По данным теста с 6-минутной ходьбой в обеих группах достоверно увеличилось расстояние, проходимое пациентами, по данным тредмил-теста возросла толерантность к физической нагрузке и увеличилось время его проведения. Качество жизни, отражающее самооценку больных, достоверно улучшилось в обеих группах.
У всех больных было отмечено снижение уровня АД до нормальных значений, достижение целевых значений АД.
К концу исследования у пациентов первой группы наблюдения достоверно уменьшились средние значения САД за день, ночь и сутки на 14,9%, 19,3% и 15,4% и средние значения ДАД – на 17,9%, 20,1% и 18,2% соответственно. Как следствие, достоверно уменьшилась нагрузка давлением и снизились индексы времени гипертензии для САД и ДАД на 50,2% и 40,9%. Полученная нами динамика показателей АД не противоречит данным других авторов [1, 134, 147].
У пациентов контрольной группы к концу исследования также достоверно уменьшились средние значения САД за день, ночь и сутки на 14,1%, 16,9% и 15,7% и средние значения ДАД – на 20,2%, 17% и 19,1% соответственно. Как следствие, уменьшилась нагрузка давлением и снизились индексы времени гипертензии для САД и ДАД на 49,3% и 37,2%.
При межгрупповом сравнении были получены достоверные (p 0,05) изменения после лечения больных стенокардией II–III ФК и АГ 1–2ст как при применении зофеноприла, так и эналаприла: было отмечено значительное уменьшение частоты и интенсивности загрудинных болей, головной боли, головокружения, повышение толерантности к физической нагрузке и работоспособности, улучшение сна и качества жизни. Причем по всем клиническим показателям зофеноприл оказался эффективнее эналаприла. Динамика показателей оказалась более выраженной в первой группе и межгрупповые различия носили достоверный характер (р1-2 0,05). Кроме того, в этой группе, принимавшей зофеноприл, ни одному пациенту не потребовалось повышение дозы ИС-5-МН или назначение его ретардированной формы.
Что касается данных СМАД, то здесь в обеих группах по большинству показателей отмечалась сопоставимая положительная динамика и межгрупповые различия носили недостоверный характер (все р1-2 0,05). Достоверные межгрупповые различия были выявлены по динамике суточного индекса САД и ДАД, вариабельности САД и ДАД (р 0,05), не вызывая значительного снижения ночного ДАД, что может ухудшить прогноз. Полученные результаты свидетельствуют о более значимом влиянии зофеноприла в составе комплексной терапии на нормализацию суточного ритма АД. В то же время при анализе данных суточного мониторирования ЭКГ было выявлено достоверно более выраженное снижение числа и длительности эпизодов ББИМ в первой группе наблюдения (р1-2 0,05).
Таким образом, при сравнении результатов, полученных при использовании двух вышеперечисленных схем терапии клинический эффект достигнут в обеих группах, однако он более выраженный в первой группе, по сравнению с контрольной. Эти результаты согласуются с ранее проведенными нами исследованиями [24, 27].
Назначение зофеноприла в дозе от 7,5 до 60мг 1 раз в сутки позволяет контролировать уровень АД в течение 24ч, не влияя на циркадный ритм АД. Кроме того, зофеноприл потенциирует действие ИС-5-МН, уменьшая тем самым частоту и интенсивность эпизодов стенокардии, а также частоту и длительность эпизодов ББИМ, что значительно снижает риск развития осложнений (ОКС, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть) [66].