Состояние органов-мишеней и качество жизни больных постинфарктной сердечной недостаточностью в процессе лечения [В]-адреноблокаторами Рубеш Ирина Петровна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современные представления о патогенезе хронической недостаточности кровообращения. 3-адреноблокаторы в лечении застойной сердечной недостаточности 13

1.1. Эволюция концепций о патогенезе хронической сердечной недостаточности 13

1.2. Инфаркт миокарда как основная причина формирования хронической недостаточности кровообращения. Ремоделирование миокарда при хронической сердечной недостаточности 15

1.3. Эффекты симпатикоадреналовой системы в концепции современной теории патогенеза хронической сердечной недостаточности 20

1.4. Эндотелиальная дисфункция при недостаточности кровообращения и ее роль в структурно-функциональном ремоделировании стратегически важных органов 27

1.5. Клинические и патогенетические аспекты использования Р-адреноблокаторов в лечении сердечной недостаточности 34

1.5.1. Классификация р-адреноблокаторов. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности карведилола 37

1.5.2. Гемодинамические эффекты р-блокаторов 44

1.5.3. Какой тип адренергической блокады предпочтителен при хронической сердечной недостаточности? Приоритеты карведилола 48

1.5.4. Органопротективные свойства Р-адреноблокаторов 50

ГЛАВА 2. Клинический материал. Методы обследования и лечения больных 53

2.1. Клиническая характеристика больных и объем наблюдений 54

2.2. Методы обследования 57

2.3. Программы лечения 66

2.4. Методы статистической обработки материала 61

ГЛАВА 3. Качество жизни и состояние стратегически важных внутренних органов у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза 69

3.1. Показатели качества жизни и клинического состояния пациентов с застойной сердечной недостаточностью 69

3.2. Параметры структурно-функционального ремоделирования миокарда при хронической недостаточности кровообращения постинфарктного генеза 72

3.3. Состояние других внутренних органов в условиях хронической сердечной недостаточности 82

3.4. Взаимосвязь параметров ремоделирования различных органов в условиях хронической декомпенсации сердечной деятельности 88

ГЛАВА 4. Динамика качества жизни и состояния стратегически важных внутренних органов у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в процессе комплексной терапии с использованием р-адреноблокаторов 93

4.1. Изменение качества жизни и клинического состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью в процессе лечения 93

4.2. Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда при постинфарктной недостаточности кровообращения в процессе комплексной терапии с использованием Р-адреноблокаторов... 99

4.3. Динамика состояния других внутренних органов у больных хронической сердечной недостаточностью в процессе терапии с включением карведилола или Р-блокаторов, используемых в реальной клинической практике 106

Обсуждение результатов 117

Выводы 131

Практические рекомендации 133

Список литературы 134

• Эволюция концепций о патогенезе хронической сердечной недостаточности
• Классификация р-адреноблокаторов. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности карведилола
• Показатели качества жизни и клинического состояния пациентов с застойной сердечной недостаточностью
• Изменение качества жизни и клинического состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью в процессе лечения

Введение к работе

Несмотря на достижения последних десятилетий в области изучения хронической сердечной недостаточности, этот синдром, по-прежнему, остается самым частым, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Более десяти лет, прошедшие с тех пор, как Е. Bonneaux et al. [53] обосновали концепцию надвигающейся эпидемии ХСН, подтвердили этот пессимистический прогноз. Сегодня проблеме декомпенсации сердечной деятельности уделяется повышенное внимание. Это обусловлено тремя основными причинами: 1) неуклонным ростом заболеваемости ХСН; 2) сохраняющейся высокой смертностью и частотой инвалидизации, несмотря на достигнутые в терапии успехи; 3) крайне высокой стоимостью лечения больных в фазе декомпенсации [11]. По данным мировой статистики, распространенность хронической недостаточности кровообращения достигла 1-2% [11, 99], а в России таких больных, по разным данным, от 8,1 до 14,5 млн. человек и более [3, 75]. Прогноз для жизни пациентов, по-прежнему, остается неблагоприятным. Так, в США за последние два с половиной десятилетия абсолютная смертность увеличилась на 135%, выживаемость в течение первого года сопоставима с таковой у онкологических больных (26-29%), а пятилетняя выживаемость не превышает 50% [76, 115]. ХСН занимает также ведущие позиции в структуре инвалидизации [14]. Обращает внимание и проблема роста затрат на лечение декомпенсации сердечной деятельности: экономический ущерб во многих государствах составляет до 1-2% бюджетных средств здравоохранения [72, 79, 140]. Таким образом очевидно, что лечебно-диагностические мероприятия при ХСН требуют существенной оптимизации.

В свете современной миокардиальной концепции, сердечная недостаточность характеризуется ремоделированием как миокарда, так и других стратегически важных органов и систем (головной мозг, крупные

8 сосуды, почки и система микроциркуляции), что обусловлено как перманентной гиперактивацией нейрогуморальних систем [37, 53], так и эндотелиальной дисфункцией [11, 32, 50]. А это, в свою очередь, определяет прогноз для жизни больных ХСН. В связи с этим при сердечной недостаточности первостепенное значение приобретает выявление и коррекция признаков повреждения этих органов.

В настоящее время включение {3-адреноблокаторов в состав комплексной терапии недостаточности кровообращения является облигатным [16, 60, 69], и "голосовать сердцем" пациентам уже не приходится. В частности, результаты крупных многоцентровых исследований (COPERNICUS, CAPRICORN, MERIT-HF, CIBIS-II, COMET) продемонстрировали безопасность, терапевтическую и прогностическую ценность таких (3-адреноблокаторов, как карведилол, метопролола сукцинат и бисопролол [68, 122, 123, 137, 159]. Но влияние этих препаратов на состояние эндотелиального монослоя и вовлеченных в патологический процесс внутренних органов на сегодняшний день изучено недостаточно.

Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель: в сравнительном аспекте изучить влияние карведилола и других (3-адреноблокаторов, используемых в реальной клинической практике, в составе программной терапии ХСН постинфарктного генеза на состояние стратегически важных внутренних органов, качество жизни и толерантность пациентов к физическим нагрузкам.

Задачи исследования:

1. оценить качество жизни и уровень толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с хронической декомпенсацией сердечной деятельности;

2. представить характеристику состояния стратегически важных внутренних органов (миокард, почки, головной мозг, крупные сосуды, система микроциркуляции) в условиях постинфарктной ХСН;

3) изучить функциональное состояние эндотелиального монослоя при
хронической недостаточности кровообращения;

4. исследовать влияние р-адреноблокаторов на качество жизни, толерантность к физическим нагрузкам и клиническое состояние больных сердечной недостаточностью;

5. провести сравнительную оценку органопротективных эффектов карведилола и других Р-адреноблокаторов, используемых в реальной клинической практике, в составе комплексной терапии постинфарктной недостаточности кровообращения;

6) в сравнительном аспекте представить динамику функционального
состояния эндотелиального монослоя в условиях терапии ХСН с
использованием карведилола и других р-блокаторов, используемых в реальной
клинической практике.

Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка состояния стратегически важных внутренних органов в условиях ХСН постинфарктного генеза.

При постинфарктной недостаточности кровообращения проведена сравнительная оценка влияния неселективного Р-адреноблокатора третьего поколения с периферическим вазодилатирующим и антиоксидантным действием карведилола и других Р-блокаторов, используемых в реальной клинической практике, на состояние таких внутренних органов, как почки, головной мозг, крупные сосуды, система микроциркуляции, эндотелиальный монослой.

Полученные данные позволили сформулировать концепцию, согласно которой можно обосновать необходимость органопротективной стратегии в лечении ХСН для органов-мишеней, которыми являются сердце, головной мозг, крупные сосуды, почки, система микроциркуляции, эндотелиальный монослой.

Практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине. Для

10
комплексной оценки состояния заинтересованных внутренних органов при
ХСН предложено использование простых в исполнении,

легковоспроизводимых, неинвазивных методик, в том числе дуплексное сканирование сонных артерий, исследование сосудов глазного дна, определение уровня микроальбуминурии и ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда.

Характер поражения стратегически важных внутренних органов позволяет расценивать ХСН как системную патологию, что, безусловно, требует должного внимания и коррекции.

Изучение особенностей воздействия карведилола в сравнении с другими р-блокаторами, используемыми в реальной клинической практике, на состояние стратегически важных органов, гемодинамические параметры и качество жизни больных ХСН обеспечивает индивидуальный подход в лечении. Схожие гемодинамические эффекты изучавшихся в данной работе Р-адреноблокаторов при более выраженных органопротективных свойствах, присущих карведилолу, позволяют признать его препаратом выбора для включения в комплексную терапию постинфарктной сердечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту

1) Ремоделирование сердца при синдроме постинфарктной ХСН проявляется гипертрофией миокарда левого желудочка преимущественно по эксцентрическому типу и увеличением левого предсердия, что сопровождается существенным угнетением насосной функции левого желудочка. Четырехмесячная комплексная терапия ХСН с включением р-адреноблокаторов способствует значимому обратному ремоделированию левого желудочка, более выраженному при лечении карведилолом в сравнении с р-блокаторами, реально применяемыми в клинической практике. Наряду с этим карведилол способствует существенному уменьшению полости расширенного левого предсердия.

2. Хроническая недостаточность кровообращения постинфарктного генеза характеризуется поражением таких стратегически важных органов, как почки, головной мозг, крупные сосуды, система микроциркуляции и эндотелиальный монослой. При этом органопротективное влияние карведилола существенно превосходит возможности других Р-адреноблокаторов, используемых в реальной клинической практике.

3. Хроническая декомпенсация сердечной деятельности обусловливает значимое снижение качества жизни больных и толерантности их к физическим нагрузкам. Оптимизирующее влияние карведилола на качество жизни существенно превосходит возможности других Р-блокаторов, используемых в реальной клинической практике.

4. Включение изучавшихся в данном исследовании р-адреноблокаторов в состав программной терапии ХСН без артериальной гипертензии (АГ) на начальном этапе сопровождается сопоставимой умеренной депрессией гемодинамических параметров, не достигающей критических значений при соблюдении правил медленной титрации этих препаратов.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской ордена «Знак Почета» краевой клинической больницы. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Росздрава.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Росздрава, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ

12 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера» Росздрава «16» декабря 2008 года (протокол № 8).

Основные положения диссертации представлены на заседаниях Ассоциации врачей терапевтического профиля Пермского края (Пермь, 2006-2007гг.), научных сессиях ПГМА (2006-2007 гг.).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 11 научных работах, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в список рекомендованных ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила анкетирование, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала с составлением статистических таблиц и статистической обработкой результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 150 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 167 источников, из которых 89 зарубежных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 38 рисунками.

Эволюция концепций о патогенезе хронической сердечной недостаточности

Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы. Но главными причинами этого синдрома, составляющими более половины всех случаев, являются ишемическая (коронарная) болезнь сердца, артериальная гипертензия или сочетание этих заболеваний [3, 24]. При этом представительство различных нозологических форм в структуре формирования ХСН значительно отличается в зависимости от типа исследования. Так, в популяционных работах самой частой причиной развития сердечной недостаточности является артериальная гипертензия [116]. При исследовании пациентов, поступающих в стационары, на первое место в структуре причин выходит ишемическая болезнь сердца [10]. По данным Фремингемского исследования, основной причиной ХСН также является коронарная болезнь сердца, вызывающая развитие этого синдрома у 40% как мужчин, так и женщин [16]. Кроме того, отчетливая тенденция к уменьшению доли артериальной гипертензии в "чистом" виде и увеличению числа пациентов с коронарной болезнью сердца среди больных ХСН позволяет считать ИБС основной причиной сердечной недостаточности [12].

Среди проявлений ИБС наиболее частой причиной ХСН следует считать острый инфаркт миокарда. При этом клинически очерченная симптоматика сердечной недостаточности развивается у 9% пациентов в течение 3 лет после инфаркта и почти в 25% случаев - в течение 10 лет [22, 116].

Инфаркт миокарда как патологический процесс вызывает развитие комплекса геометрических и структурных изменений сердца, обозначаемого термином "ремоделирование" (М. Pfeffer, 1985) [111]. В результате перенесенного инфаркта некротизируется и теряет способность сокращаться и вносить вклад в обеспечение насосной функции сердца часть кардиомиоцитов. В ответ на это уже на самой ранней стадии включаются компенсаторные механизмы для сохранения нормального сердечного выброса. С точки зрения современной теории, основную роль в активизации компенсаторных механизмов играет гиперактивация тканевых нейрогормонов. В основном это симпатикоадреналовая система и ее эффекторы - норадреналин и адреналин и ренин-ангиотензин-альдостероновая система, действующая посредством ангиотензина-П и альдостерона, а также система натрийуретических факторов. Эта компенсаторная по своей сути реакция постепенно переходит в хроническое состояние [19]. На этом фоне для поддержания насосной функции сердца на должном уровне у оставшихся в живых кардиомиоцитов происходят изменения, приводящие к тому, что они гиперплазируются, повышают свою пейсмекерную активность, становясь электрически нестабильными, переходят в состояние гиперконтрактильности, неадекватно отвечают на внешние стимулы и потребляют огромное количество кислорода и энергии. Постепенно нарушается паритет снабжения кислородом миокарда (относительный — из-за высокого потребления или истинный - из-за поражения венечных артерий, то есть коронарная недостаточность). В условиях нарастающего гипоксического стресса часть кардиомиоцитов впадает в состояние гибернации и оглушения, перестает участвовать в сократительном процессе. Это своего рода защитная реакция, смысл которой заключается в том, чтобы сэкономить кислород, который гибернирующие клетки потребляют минимально, для поддержания функции еще работающих кардиомиоцитов (рис. 1.2).

Повышение локального синтеза альдостерона [65] приводит к активации фибробластов и избыточной продукции межклеточного коллагенового матрикса (рис. 1.3). При этом синтез коллагена фибробластами не только увеличивается количественно, но и изменяется качественно. Происходит замена тонких, являющихся каркасом, объединяющим сокращение отдельных кардиомиоцитов в слаженную работу сердца как насоса, коллагеновых нитей I (нормального) типа в толстые, перекрученные и нарушающие слаженную работу нити коллагена III (патологического) типа [11]. При этом увеличивается расстояние между гипертрофированными и требующими большего количества кислорода кардиомиоцитами и питающими их капиллярами. Сами капилляры тоже подвергаются ремоделированию, при котором происходит гипертрофия гладкомышечных клеток, и увеличивается отношение толщины стенки сосуда к его просвету. Кроме этого, резко повышается локальный синтез норадреналина, усиливающего работу кальциевого насоса клеток миокарда, что сопровождается некрозом части кардиомиоцитов. В итоге, как шагреневая кожа, сжимается зона нормально сокращающегося миокарда, нарастают дилатация полостей сердца и истончение стенок. Этот процесс носит название "кардиомиопатии перегрузки" (A. Katz, 1990, 2000 гг) [16].

В раннем постинфарктном периоде ремоделирование левого желудочка по своей сути является важным компенсаторным механизмом, направленным на сохранение на должном уровне функции пораженного миокарда. Проблема заключается в том, что "запущенный" механизм гиперактивации нейрогормонов является процессом необратимым. Со временем кратковременная компенсаторная активация тканевых нейрогормональных систем переходит в свою противоположность - хроническую гиперактивацию, сопровождающуюся усугублением систолической и диастолической дисфункции левого желудочка [78, 93, 96]. Прогрессирующее снижение сердечного выброса в ответ на дефицит кровоснабжения органов и тканей поддерживает повышенную активность симпатического звена вегетативной нервной системы; уменьшение перфузии почек провоцирует хроническую гиперактивацию РААС; усиливается секреция антидиуретического гормона. В результате этих приспособительных реакций происходит задержка в организме воды и натрия, возрастает объем циркулирующей крови, возникает выраженная вазоконстрикция, усугубляется ишемия органов и тканей с повышением общего периферического сопротивления сосудов.

Классификация р-адреноблокаторов. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности карведилола

Согласно классификации M.R. Bristov [86] 3-блокаторы можно разделить на 3 поколения. К первому поколению относится пропранолол, внедренный в клиническую практику в 1968 г. в качестве антиангинального и гипотензивного препарата, и схожие с ним средства, которые являются неселективными в отношении рг и р2-подвидов адренорецепторов. Данные об эффективности этих препаратов у больных ХСН отсутствуют. В 1970-х годах были синтезированы Pi-селективные адреноблокаторы - препараты второго поколения. Уже первый препарат этой группы - практолол применялся для лечения сердечной недостаточности. В дальнейшем эталонами этой группы для терапии ХСН стали метопролола сукцинат и бисопролол. Дальнейшая разработка р-адреноблокаторов в 1970-1980-е годы была направлена на создание препаратов с выраженным гипотензивным действием и вазодилатационной активностью. Первым представителем третьего поколения стал лабетолол, не исследованный систематически при лечении ХСН, но продемонстрировавший улучшение функции миокарда у больных с дилатационной кардиомиопатией [118]. Другой препарат третьего поколения с благоприятным влиянием на состояние больных с ХСН — небиволол [166] обладает Р і -селективными свойствами, а его вазодилатирующие действие связано с увеличением синтеза NO. Два других р-блокатора с вазодилатирующей активностью - карведилол и буциндолол - стали предметом целого ряда исследований по лечению ХСН [123, 158].

Несмотря на общую для всех адреноблокаторов способность блокировать Р-адренергические рецепторы, эти препараты имеют и существенные отличия. В первую очередь следует упомянуть о так называемой селективности действия в отношении р-адренорецепторов разных типов. Как уже упоминалось ранее, существует 2 основных типа этих рецепторов — Рг и Рг-адренергические. Ряд р-адреноблокаторов действует в одинаковой степени на рецепторы обоих типов, их называют неселективными. Карведилол - это единственный неселективный р-блокатор, официально рекомендованный для медикаментозной терапии ХСН. Другие препараты, действующие в большей степени на Pi-рецепторы, называют селективными. Из этой подгруппы разрешены к использованию при сердечной недостаточности метопролола сукцинат и бисопролол [60]. Селективность р-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, почти всегда она уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы препарата. Более подробно вопрос о том, какое свойство р-блокаторов следует считать приоритетным — кардиоселективность или же напротив неселективность - освещен в разделе 1.5.2.

Еще одно понятие, накладывающее отпечаток на эффективность и переносимость р-блокаторов — так называемая внутренняя симпатомиметическая активность. Было показано, что некоторые р-адреноблокаторы способны одновременно оказывать стимулирующее влияние на С АС. Ранее это свойство Р-блокаторов рассматривали как полезное, поскольку считали, что оно "позволит нивелировать депрессивное влияние Р" блокаторов на сердечно-сосудистую систему" [43], и поэтому препаратам этой подгруппы прогнозировали большое будущее. Впоследствии оказалось, однако, что именно выраженность блокады адренергических рецепторов лежит в основе благоприятного влияния препаратов этой группы на прогноз больных, в том числе и с ХСН, наличие же внутренней симпатомиметической активности препятствует полноценной неирогуморальнои коррекции. Клинические исследования подтвердили, что р-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью заметно менее эффективны, чем без таковой, и в настоящее время они занимают очень небольшое место в использовании Р-адреноб локаторов [43]. В отношении р-блокаторов, применяющихся в лечении ХСН, эта характеристика не имеет значения. Ни один из трех рассматриваемых препаратов (ни карведилол, ни метопролол, ни бисопролол) этим свойством не обладает.

Некоторые р-блокаторы, в частности карведилол и небиволол, обладают дополнительным свойством оказывать вазодилатирующее действие. В случае с карведилол ом это достигается за счет наличия у него дополнительной осг адреноблокирующей активности.

Следующая принципиально важная характеристика Р-адреноблокаторов -это растворимость в жирах, или липофильность, которая определяет важные фармакокинетические свойства этой группы препаратов и о которой, к сожалению, врачам известно мало. Различия между преимущественно липо- и гидрофильными препаратами принципиальны и очень важны [16, 20]. Схематично это представлено на рис. 1.11. Как видно, жирорастворимые препараты, представителями которых являются метопролол и карведилол, при попадании в организм метаболизируют в печени (эффект первого прохождения), за счет чего их эффект сильно варьирует от больного к больному из-за разной активности метаболических процессов и функций печени. Они хорошо связываются с белками, проходят в органы и ткани, что определяет их важное органопротекторное действие. Этим объясняется их способность надежно блокировать процессы ремоделирования сердца и других внутренних органов. С другой стороны, они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер, что способствует появлению типичных побочных реакций со стороны ЦНС (заторможенность, депрессия, рассеивание внимания). Липофильные препараты выводятся из организма через желудочно-кишечный тракт, преимущественно в виде метаболитов.

Гидрофильные (3-блокаторы (один из наиболее ярких представителей соталол, а также популярный в России, но неэффективный в лечении ХСН атенолол) не метаболизируют в печени, не связываются с белками и выводятся из организма в неизменном виде почками. Эти препараты хуже проникают в ткани и имеют значительно меньший органопротективный эффект в сравнении с жирорастворимыми, но, с другой стороны, вызывают меньшее число побочных реакций со стороны центральной нервной системы.

Бисопролол занимает промежуточное положение, удачно сочетая все плюсы жирорастворимых и водорастворимых (3-блокаторов. Кроме того, два пути выведения из организма можно также отнести к его плюсам, так как препарат можно без опасения назначать при нарушении функций как печени, так и почек.

Показатели качества жизни и клинического состояния пациентов с застойной сердечной недостаточностью

Состояние почки и функция эндотелиального монослоя определялись по уровню микроальбуминурии (МАУ) методом иммуноферментного анализа [97, 101, 120].

Микроальбуминурией считается тот диапазон концентрации альбуминов, который не определяется обычными методиками (например, путем осаждения сульфосалициловой кислотой) - от 20 до 300 мг/л [28].

Для полуколичественной экспресс-оценки уровня альбумина в моче использовались тест-полоски "Micralest" (фирма "Roche"), с помощью которых можно определить альбуминурию, превышающую 20 мг/л. Чувствительность этой методики 95%, а специфичность - 80% (при условии обнаружения альбумина в моче выше 20 мг/л).

Для исследования использовалась первая утренняя порция мочи, причем забор мочи пациент осуществлял, не вставая с постели (поскольку доказано, что альбуминурия в ночное время суток на 30-50% меньше, чем в дневное; с другой стороны, экскреция альбуминов с мочой значительно возрастает в вертикальном положении и после физической нагрузки) [55].

Количество альбумина в моче оценивалось соотнесением цвета тест-полоски с прилагаемой цветовой шкалой. В случае, если интенсивность окрашивания тест-полоски превышала уровень на шкале, соответствующий 100 мг/л, образец мочи смешивался с водой с пропорции 1 : 2, а полученный при этом результат определялся уменьшением втрое. Уровень МАУ определялся как среднее из двух последовательных измерений в течение 2 суток.

Группа практически здоровых по уровню МАУ представлена 25 лицами (табл. 2.4). Функциональное состояние эндотелиального монослоя оценивалось также по ристомицин-кофакторной активности фактора Вшлебранда (FW), определявшейся микроскопическим методом в модификации Л.П. Папаян (1982 г.) [52]. В основе метода лежит ристомицин-индуцированная агрегация донорских тромбоцитов в исследуемой бестромбоцитарной плазме, выявляемая на предметном стекле феноменом "снежной бури" с последующим построением стандартной кривой на билогарифмической бумаге с использованием ряда разведений донорской плазмы и определением в процентах уровня FW.

Исследование уровня FW проводилось у больных в утренние часы, натощак, в условиях основного обмена. Кровь забирали из локтевой вены силиконированной иглой с широким просветом без шприца (самотеком) в пластиковую пробирку с цитратом. Кровь центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 10 минут. Плазму, находящуюся в надосадке, без взмучивания, отбирали с помощью полуавтоматической пипетки с пластиковым наконечником, переносили в другую пробирку и повторно центрифугировали при 4000 оборотах в минуту в течение 20 минут с целью получения бедной тромбоцитами плазмы, которая замораживалась при температуре -28С до 1-3 месяцев с последующим определением ристомицин-кофакторной активности FW [7].

Для сравнения полученных данных использован уровень FW у 50 практически здоровых [48] (табл. 2.4). 2.3. Программы лечения

Пациентам, соответствовавшим критериям включения в исследование, прводилось лабораторно-инструментальное исследование, включавшее эхокардиографию, дуплексное сканирование общих сонных артерий, исследование глазного дна, определение уровней микроальбуминурии и фактора Виллебранда, а также оценивались толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни по описанным выше методикам. В случае, если имел место прием р-блокаторов, обследование проводилось на 5-й день после отмены препарата. В течение 4 месяцев пациенты амбулаторно получали в составе базисного лечения ХСН и ИБС {3-адреноблокаторы. В основной группе (п=30) р-блокатор был представлен неселективным, с периферическим вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилолом (фирма "Макиз-фарма", Россия), одобренным Российскими национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2003, 2007 гг.). Доза карведилола титровалась пошагово с 6,25 мг в сутки до максимально переносимой дозы, составившей 12,5-50 мг в сутки (43,11±1,84 мг в сутки) при двукратном приеме. Группа сравнения (п=30) сформирована методом случайной выборки пациентов, получавших в реальной клинической практике по назначению лечащего врача селективный р-блокатор метопролола тартрат (эгилок ретард) в средней дозировке 124,17±6,94 мг в сутки (50-200 мг) при двукратном приеме.

Терапия ХСН (ингибиторы АПФ, диуретики, верошпирон, по показаниям сердечные гликозиды) и ИБС (нитраты, аспирин) в группах наблюдения была сопоставима (табл. 2.4). Ингибиторы АПФ были представлены эналаприлом или фозиноприлом, диуретики (помимо верошпирона) - гидрохлортиазидом и фуросемидом в виде моно- или комбинированной терапии. Сердечные гликозиды - дигоксин - принимали пациенты с низкой фракцией выброса ( 25%). Нитраты использовались по показаниям. При этом дозы препаратов не превышали рекомендованные средние терапевтические.

Статистический анализ материала проведен при помощи программных пакетов "Statistica 6.0", "Biostat". Полученные в результате исследования фактические данные в виде качественных и количественных признаков регистрировались и составили компьютерную базу данных. При обработке материала использованы преимущественно непараметрические методы, такие как парный критерий Уилкоксона, критерий Манна-Уитни, регрессионный анализ с определением ранговой корреляции Спирмена [23, 25, 39]. В качестве теста для средних при сравнении полученных данных с показателями практически здоровых использовался однофакторный дисперсионный анализ. Оценка подобия изучаемых групп по частоте встречаемости признака проводилась с использованием точного критерия Фишера и %2, в частности сравнение качественной характеристики базисной терапии ХСН и ИБС. Эффективность лечения (3-блокатором изучалась при помощи парного критерия Уилкоксона. При сравнении двух независимых выборок, основной группы и группы сравнения, между собой использовался критерий Манна-Уитни.

Корреляционные взаимоотношения характеризовал коэффициент Спирмена, который допустимо использовать, когда связь признаков нелинейная, отсутствует нормальность распределения.

Нулевая гипотеза отклонялась, и различия между выборками считались статистическими достоверными при значении альфа-ошибки менее 0,05. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде М±т, где М - среднее, т - стандартная ошибка среднего.

Изменение качества жизни и клинического состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью в процессе лечения

Корреляционный анализ не выявил влияния на динамику состояния изучаемых органов таких параметров, как исходная тяжесть ХСН (ФК), давность заболевания, количество перенесенных инфарктов миокарда, а также пол и возраст пациентов ни в основной группе, ни в группе сравнения.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что включение р-адреноблокаторов в состав комплексной терапии постинфарктной ХСН способствует обратному ремоделированию таких органов и систем, как миокард (глава 4.2), головной мозг, почки, крупные артерии, система микроциркуляции и эндотелиальный монослой. При этом органопротективные возможности карведилола значимо превосходят таковые у метопролола тартрат, использовавшегося в реальной клинической практике, что, вероятно, обусловлено наличием у первого препарата возможностей р2- и аг адреноблокады, а также его дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами.

Для иллюстрации особенностей влияния карведилола и метопролола тартрат, использовавшегося в реальной клинической практике, в составе комплексной терапии на состояние стратегически важных внутренних органов и качество жизни пациентов с постинфарктной ХСН приводим два клинические примера.

Больной О., 59 лет. Клинический диагноз: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз (февраль 2006). Сопутствующие заболевания: ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит, вне обострения. Осложнение основного заболевания: ХСН III ФК.

При поступлении в клинику жалобы на одышку при незначительной физической нагрузке (ходьба на расстояние 100 м, подъем на 1 этаж), быструю утомляемость.

До 2006 года пациент чувствовал себя удовлетворительно. Началом кардиологического анамнеза стал перенесенный крупноочаговый передне-латеральный инфаркт миокарда в феврале 2006 г., клинически проявлявшийся приступом удушья и симптоматикой острой левожелудочковой недостаточности по типу интерстициального отека легких. После инфаркта появилось прогрессирующее снижение толерантности к физическим нагрузкам в виде одышки, соответствовавшей II, а затем III функциональному классу ХСН по NYHA. С февраля 2006 г. больной постоянно принимал капотен 25 мг в сутки и аспирин 125 мг в сутки.

Объективные данные на 14.03.2007. Общее состояние средней степени тяжести. Рост 180 см, масса тела 88 кг, ИМТ 27,2 кг/м2. Акроцианоз. Пастозность стоп и голеней. Пульс 82 удара в минуту, симметричный, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения, форма и величина без патологических особенностей. АД - 130/75 мм рт. ст. Границы относительной тупости сердца: правая - на 1 см кнаружи от правого края грудины, левая - по левой срединно-ключичной линии в 5-м межреберье, верхняя - по краю III ребра. При аускультации ритм правильный, двухчленный, тоны сердца глухие, ослабление 1 тона на верхушке. В легких выслушивается жесткое дыхание. Печень по правой срединно-ключичной линии по краю реберной дуги. Тяжесть ХСН в соответствии с ШОКС - 3 балла. Расстояние, пройденное пациентом при выполнении б-минутного теста, составило 175 м. Количество баллов согласно Миннесотскому опроснику качества жизни. (MLHFQ) - 30.

Общий анализ крови от 15.03.2007: эритроциты 4,8 10 /л, гемоглобин 146 г/л, лейкоциты 6,2 109/л, СОЭ 12 мм/час. Биохимический анализ крови от 15.03.08: глюкоза 5,0 ммоль/л, общий белок 70 г/л, креатинин 81 мкмоль/л, билирубин 8,2 мкмоль/л, АсАТ 13,2 ед/л, АлАТ 15,8 ед/л. В общем анализе мочи от 15.03.08: плотность 1019, белка нет, осадок не изменен. На ЭКГ от 15.03.08: ритм синусный, правильный, с частотой 84-86 в минуту. Рубцовые изменения на передне-боковой стенке левого желудочка. Признаки гипертрофии левого желудочка.

УЗИ сердца от 17.03.07: КА 3,7 см, ЛП 5,0 см, КСР 5,5 см, КДР 6,4 см, МЖП 1,3 см, ЗСЛЖ 1,3 см, КСО 147,4 см3, КДО 208,5 см3, ММЛЖ 397,41 г, ИММ ЛЖ 197,05 г/м2, ПЖ 2,5 см, УО ЛЖ 61,1 см3. Систолическая функция левого желудочка снижена - ФВ 29,3%. Гипокинезия передней, боковой стенок, верхушки левого желудочка.

Дуплексное сканирование сонных артерий от 17.03.07 выявило наличие мелких пристеночных атеросклеротических бляшек в области бифуркации сонных артерий с обеих сторон. ТИМ ОСА 1,15 мм.

При исследовании глазного дна методом обратной офтальмоскопии от 17.03.07: OU - диски зрительных нервов бледно-розовые, очерчены. Артерии сужены, извиты, вены полнокровны. Соотношение диаметров артерий и вен глазного дна 1:3. Очаговых изменений на глазном дне не выявлено. Уровень МАУ в утренней порции мочи от 17.03.07 составил 100 мг/л. Фактор Виллебранда от 17.03.07: 104%. Проводилось лечение карведилолом в дозе 50 мг в сутки, капотеном 25 мг в сутки, верошпироном 100 мг в сутки, гипотиазидом 25 мг в сутки, дигоксином 0,25 мг в сутки, аспирином 125 мг в сутки. По прошествии 4 месяцев комплексной терапии состояние пациента улучшилось. Повысилась толерантность к физическим нагрузкам. Тяжесть ХСН 16.07.2007 года соответствовала II ФК NYHA. Общее состояние средней степени тяжести. Масса тела снизилась до 86 кг, ИМТ - 26,54 кг/м2. ЧСС 70 в минуту. АД 120/70 мм рт. ст. Тяжесть ХСН согласно ШОКС - 2 балла. Расстояние, пройденное пациентом при выполнении 6-минутного теста, возросло до 305 м. Количество баллов согласно Миннесотскому опроснику качества жизни (MLHFQ) — 21. Другие объективные данные соответствовали таковым от 14.03.2007. УЗИ сердца от 17.07.07: КА 3,1 см, ЛП 4,5 см, КСР 5,4 см, КДР 6,2 см, МЖП 1,1 см, ЗСЛЖ 1,0 см, КСО 141,3 см3, КДО 193,9 см3, ММЛЖ 285,7 г, ИММ ЛЖ 143,24 г/м2, ПЖ 2,1 см, УО ЛЖ 52,7 см3. Систолическая функция левого желудочка снижена - ФВ 27,2%. Сохраняется гипокинезия передней, боковой стенок, верхушки левого желудочка. Дуплексное сканирование сонных артерий от 17.07.07: ТИМ ОСА 1,0 мм. В остальном — без динамики в сравнении с результатами дуплексного сканирования сонных артерий от 17.03.07. При исследовании глазного дна методом обратной офтальмоскопии от 17.07.07: OU - диски зрительных нервов бледно-розовые, очерчены. Артерии сужены, вены несколько расширены. Соотношение диаметров артерий и вен глазного дна 1:2.

Похожие диссертации на Состояние органов-мишеней и качество жизни больных постинфарктной сердечной недостаточностью в процессе лечения [В]-адреноблокаторами

Особенности суточного профиля артериального давления, состояние органов-мишеней и качество жизни у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска на фоне комбинированной антигипертензивной терапМалышева, Екатерина Вадимовна

Изменения некоторых клинико-лабораторных показателей у больных хронической почечной недостаточностью в процессе лечения гемодиализом в процессе лечения гемодиализом и рекомбинантным человеческим эритропоэтиномАли Яхья Абдулла Аль-Шауш

Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и их динамика в процессе леченияДронова Александра Владимировна

Диагностика и лечение легочной гипертензии и гормонального дисбаланса у больных хронической почечной недостаточностью в процессе гемодиализаСошина, Людмила Федоровна

Клиническое значение интрагастрального инфузионного теста в оценке состояния мукоцеллюлярного барьера желудка в процессе лечения у больных язвенной болезньюАргунова, Ирина Аркадьевна

Взаимоотношение функционального состояния центральной гемодинамики и гипофизарно-тиреоидной системы при диффузном токсическом зобе в процессе его леченияЗагашвили, Игорь Владимирович

Структурно-функциональное состояние артериальной стенки и показатели окислительного стресса у больных с различным сердечно-сосудистым риском и их динамика в процессе лечения ИАПФ и статинамиПлисюк, Алина Геннадьевна

Состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких в процессе антигипертензивной терапииПавлов, Сергей Валентинович

Динамика состояния органов-мишеней у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузеКопелев, Александр Александрович

Влияние фиксированной комбинации валсартана с амлодипином на состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениямиРеут Юлия Сергеевна