Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы . 11
1.1 Фибрилляция предсердий и тромбоэмболические осложнения в структуре сердечно-сосудистых заболеваний . 11
1.2 Патогенез тромбообразования . 12
1.3 Дифференцированное влияние на систему свертывания крови прямых пероральных антикоагулянтов . 17
1.4 Прямые пероральные антикоагулянты и риск геморрагических осложнений при их использовании . 20
1.5 Лабораторные тесты для контроля безопасности лечения прямыми пероральными антикоагулянтами . 26
1.6 Шкалы риска прогнозирования геморрагических осложнений на фоне терапии пероральными антикоагулянтами 37
1.7 Предикторы геморрагических осложнений у пациентов с кровотечениями на терапии прямыми пероральными антикоагулянтами . 44
Глава 2. Материалы и методы исследования . 48
2.1 Общая характеристика обследованных больных . 48
2.2 Критерии включения и исключения из исследования 48
2.3 Клинико-демографические характеристика пациентов и дизайн исследования . 50
2.4 Лабораторная оценка системы гемостаза 56
2.5 Определение факторов риска геморрагических осложнений 56
2.6 Статистическая обработка данных . 59
Глава 3. Результаты . 60
3.1 Клинические характеристики пациентов . 60
3.2 Распределение пациентов по степени риска возникновения инсульта и риска развития кровотечений 63
3.3 Результаты лабораторных исследований . 67
3.4 Частота геморрагических осложнений 71
3.5 Предикторы малых геморрагических осложнений 75
Глава 4. Обсуждение . 90
Выводы . 104
Практические рекомендации . 105
Список сокращений . 106
Список литературы 109
- Прямые пероральные антикоагулянты и риск геморрагических осложнений при их использовании
- Предикторы геморрагических осложнений у пациентов с кровотечениями на терапии прямыми пероральными антикоагулянтами
- Клинико-демографические характеристика пациентов и дизайн исследования
- Предикторы малых геморрагических осложнений
Прямые пероральные антикоагулянты и риск геморрагических осложнений при их использовании
Согласно современным российским и зарубежным рекомендациям, антитромботическая терапия (АТТ) рассматривается как одно из основных направлений в лечении пациентов с ФП [22,43,84]. АВК являются на сегодняшний день наиболее распространенными препаратами, вызывающими побочные эффекты, которые требуют неотложной медицинской помощи [94]; по статистике в США регистрируется более 33000 геморрагических событий в год, требующих госпитализации в 46% случаев [19]. При назначении антикоагулянтных препаратов практикующие врачи часто больше обеспокоены риском кровотечения, а не риском инсульта, но этот подход должен быть пересмотрен. Хотя кровотечение и является проблемой, но лишь иногда требует госпитализации и переливания крови, редко заканчивается смертельным исходом или приводит к длительной нетрудоспособности. С другой стороны, инсульт, связанный с ФПНЭ, как правило, требует госпитализации, часто со смертельным исходом, часто с необходимостью длительной реабилитации.
Безопасность и эффективность дабигатрана (110 или 150 мг 2 раза в день) по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной ФП и умеренным риском инсульта изучали в многоцентровом клиническом рандомизированном исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Longerm Anticoagulation Therapy) [37]. Подбор дозы варфарина проводили с поддержанием международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне 2,0-3,0. Частота тяжелых кровотечений за год при использовании дабигатрана в дозе 150 мг значимо не отличалась (3,11%), а в дозе 110 мг была существенно ниже (2,71%), чем при приеме варфарина (3,36%). Следует отметить, что частота геморрагических инсультов на фоне терапии дабигатраном и в дозе 150 мг, и в дозе 110 мг была значимо ниже, чем при лечении варфарином (0,1; 0,12 и 0,38% соответственно; р 0,001).
Ривароксабан использовали у пациентов с ФП неклапанной этиологии в дозе 20 мг 1 раз в сутки (или 15 мг 1 раз в сутки у больных с клиренсом креатинина 30 49 мл/мин) в крупном многоцентровом (1178 лечебных учреждений в 45 странах) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [85]. В целом совокупная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений у получавших ривароксабан и варфарин существенно не различалась. Однако при более детальном анализе структуры геморрагических осложнений оказалось, что в группе ривароксабана реже отмечались смертельные кровотечения и кровотечения в жизненно важный орган (включая внутричерепные) и чаще – большие желудочно-кишечные кровотечения. Иначе говоря, при использовании ривароксабана ожидается более редкое возникновение кровотечений с фатальными или мало обратимыми клиническими последствиями и более частое – не столь угрожающих и потенциально обратимых геморрагических осложнений.
Это подтверждается и более детальным анализом частоты кровотечений из желудочно-кишечного тракта [85]. Так, в группе ривароксабана был достоверно выше относительный риск возникновения больших и клинически значимых небольших кровотечений из различных отделов желудочно-кишечного тракта (на 61 и 26% соответственно). При этом кровотечение считалось большим при снижении уровня гемоглобина или необходимости переливания более 2 единиц крови, в то время как смертность была очень низкой, а потребность в переливании более 4 единиц крови оказалась аналогичной в группах ривароксабана и варфарина. При прогнозировании больших желудочно-кишечных кровотечений было отмечено, что они чаще возникали у мужчин, пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, лиц более старшего возраста, курящих, больных с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, имевших небольшую анемию и более низкий клиренс креатинина при включении в исследование [85].
Для приема aпиксабана 18201 пациент c ФП (средний балл CHADS2 — 2,1) был рандомизирован в двойном слепом исследовании АRISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [12]. Пациентам назначали апиксабан по 5 мг два раза в день (2,5 мг два раза в день у больных 80 лет и старше, с весом 60 кг и менее, креатинином плазмы 133 мкмоль/л и более) или варфарин (МНО — 2,0–3,0) в среднем в течение 1,8 года. Частота больших кровотечений составляла 3,09% в год при лечении варфарином против 2,13% — aпиксабаном; при этом было выявлено достоверное снижение частоты внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. Суммарная частота инсульта, системной тромбоэмболии, больших кровотечений и смертности от любой причины оказалась 4,11% в год при лечении варфарином против 3,17% в год — aпиксабаном, а общая смертность 3,94% против 3,52% соответственно. Ни один из побочных эффектов не встречался чаще у больных, принимавших aпиксабан.
Таким образом, на основании объединенных данных рандомизированных исследований ППОАК имеют благоприятный профиль риска кровотечений по сравнению с АВК. Тем не менее, эти данные противоречивы [62].
В регистр NCDR PINNACLE было включено 199503 пациентов с ФП, принимавших ППОАК или АВК в течение всего периода исследования [62]. Исходы включали геморрагический инсульт, тяжелое кровотечение (не считая внутричерепного) либо их сочетание. Для расчета использовалась модель пропорционального риска Кокса. В результате чего у 1,7% пациентов в течение периода наблюдения произошло большое кровотечение. Пациенты, включенные в анализ, получали антикоагулянты в следующем соотношении: 69,5% - варфарин, 13,9% -ривароксабан, 12,6% - дабигатран и 3,9% - апиксабан. Риск внутримозговых кровоизлияний был эквивалентен во всех группах ППОАК и группой варфарина, однако наблюдался несколько более высокий риск больших экстракраниальных кровотечений в группе ППОАК. Эти не слишком обнадеживающие данные по безопасности ППОАК, однако, не получили подтверждения в других, позднее опубликованных исследованиях [62].
В апреле 2016 года был опубликован анализ базы данных страховых компаний Truven Marketscan (n=29338), где оценивалась распространенность госпитализаций по любыми причинам, в т. ч. вследствие больших кровотечений, среди пациентов, получающих апиксабан (n=2402), ривароксабан (n=10050), дабигатран (n=4173) и варфарин (n=12713) [72]. В работе проводилось сравнение времени от назначения препарата до возникновения первого кровотечения, повлекшего госпитализацию, с использованием модели пропорционального риска Кокса, а также продолжительность пребывания в стационаре. Из 29338 пациентов 2402 принимали апиксабан, 10050 - ривароксабан, 4173 - дабигатран и 12713 варфарин. Случаев больших кровотечений, повлекших госпитализацию, было больше на ривароксабане (4,35 на 100 пациенто-лет), дабигатране (3,29 на 100 пациенто-лет) или варфарине (4,37 на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами на апиксабане (2,38 на 100 пациенто-лет). После корректировки исходных клинических и демографических характеристик, по сравнению с группой апиксабана, группы ривароксабана (ОР: 2,06, 95% ДИ: 1.19-3.57) и варфарина (ОР: 1,80; 95% ДИ: 1.04-3.11) имели выше риск больших кровотечений, повлекших госпитализацию. Аналогичным образом, по сравнению с группой апиксабана (среднее время пребывания 2,6 дня), обе группы ривароксабана (среднее время пребывания: 3,5 дня, ОР: 1,25, 95% ДИ: 1.01-1.54) и варфарина (среднее время пребывания: 3,8 дня; ОР: 1,24, 95% ДИ: 1.01-1.53) имели более длинный срок госпитализации.
В Новой Зеландии было проведено обсервационное ретроспективное исследование [95], куда были включены пациенты, получавшие ППОАК. Было проанализировано 67 историй болезни пациентов, принимавших дабигатран и ривароксабан, с июля 2011 по июль 2012 года и выявлено, что кровотечения на дабигатране возникали приблизительно в 25% случаев из-за назначения дабигатрана при МНО, не снизившимся до 2,0 на момент назначения препарата или неправильным отбором пациентов в связи с наличием у них тяжелой почечной недостаточности и использованием высоких доз препарата у пациентов старше 80 [95]. В этом исследовании у 32 пациентов, принимавших варфарин и переведенных на прием ППОАК, не произошло ни одного большого кровотечения в переходный период.
Возраст старше 75 лет увеличивает риск развития ишемического инсульта и одновременно большого кровотечения у пациентов с ФП [61]. В исследовании RELY эффективность дабигатрана в дозе 150 мг х 2 раза в сутки у больных в возрасте 75 лет и старше, а также младше 75 лет существенно не различалась, но препарат вызывал больше кровотечений в старшей возрастной группе. Поэтому пациентам старше 75 лет считается целесообразным назначать дабигатран в дозе 110 мг х 2 раза в сутки. Ривароксабан и aпиксабан демонстрировали сходную способность вызывать большие кровотечения как в группе у пациентов 75 лет и старше, так и в группе моложе 75 лет [12,68,87].
Предикторы геморрагических осложнений у пациентов с кровотечениями на терапии прямыми пероральными антикоагулянтами
Факторы риска развития кровотечений можно разделить на 2 группы: факторы, связанные с особенностями больного, и факторы, связанные с особенностями терапии [7].
Факторы риска первой группы: возраст (старше 65 и 75 лет), женский пол, сахарный диабет (СД), онкологическое заболевание (в том числе наличие метастазов), артериальная гипертензия (артериальное давление систолическое 180 мм рт.ст., диастолическое 100 мм рт.ст.), нарушение функции печени, выраженная патология почек, повышение уровня креатинина, анемия, кровотечение в анамнезе, предшествующий инсульт или внутричерепное кровоизлияние, наличие заболеваний с высоким риском кровотечения (пептическая язва желудка), нарушения гемостаза (коагулопатии, тромбоцитопения, в т.ч. генетические), прием некоторых препаратов (нестероидные противовоспалительные средства, дезагреганты, антибиотики, амиодарон, статины, фибраты), недавний инфаркт миокарда, снижение величины гематокрита 30%, нерегулярный контроль МНО и повышение МНО 3,0, уровень МНО до лечения 1,2, «большое» кровотечение в анамнезе на фоне приема варфарина при МНО в терапевтическом интервале, личностные характеристики (низкая комплаентность пациента), образ жизни (частые падения, злоупотребление алкоголем) [7,64].
Вторая группа — это качество контроля терапии, интенсивность гипокоагуляции, продолжительность и сроки от начала приема антикоагулянтов [7].
В большинстве исследований возраст признается значимым фактором риска. Согласно расчетам D. Keeling, частота развития тяжелых и смертельных кровотечений у больных старше 68 лет составляет соответственно 3,2 и 0,64% в год, а у больных моложе 40 лет — 0,6 и 0,12% [65]. Частота развития геморрагического инсульта у лиц старше 84 лет в среднем в 2,5 раза выше, чем у больных в возрасте 70-74 лет [35]. Причин для такого влияния может быть несколько. В связи с большим числом сопутствующих заболеваний, пожилые люди вынуждены одновременно принимать большое количество лекарственных препаратов, что значительно повышает риск лекарственных взаимодействий. Кроме того, у пожилых людей нередко встречаются нарушения памяти и снижение интеллектуальных способностей, препятствующие адекватному контролю за терапией. У пожилых больных выше риск падений, чаще встречаются онкологические заболевания, амилоидоз, ишемический колит, дивертикулез и другие заболевания, повышающие риск кровотечений. Прототипом для данной диссертационной работы послужило ретроспективное сравнительное исследование оценки риска больших кровотечений у пациентов с ФП, получающих терапию апиксабаном, дабигатраном, ривароксабаном или варфарином [72].
При проведении данного ретроспективного исследования когорты учитывали кровотечения на антикоагулянтах, потребовавшие госпитализации в течение всего срока приема препарата и/или в течение 30 дней после последнего дня выдачи последнего рецепта. Были выбраны пациенты, начавшие принимать варфарин (n=16761, 35,81%), апиксабан (n=6747, 14,42%), ривароксабан (n=17860, 38,16%), и дабигатран (n=5435, 11,61%).
Полученные данные указывали на то, что среди пациентов, получающих ППОАК, прием ривароксабана сопровождался значительно более высоким риском больших кровотечений по сравнению с терапией апиксабаном. Терапия дабигатраном по частоте зафиксированных больших кровотечений достоверно не отличалась от терапии апиксабаном [72].
Конечно же, здесь стоит отметить, что главным недостатком ретроспективных исследований является низкое качество учета тромбоэмболических и геморрагических событий, отсутствие полноценных выписок из стационаров, невозможность уточнить у пациентов, что именно с ними происходило. Вне всяких сомнений, для ответа на вопрос о безопасности новых пероральных антикоагулянтов, особенно при необходимости их сопоставления, необходимы проспективные сравнительные (“heado-head”) исследования.
Таким образом, в настоящее время не существует рекомендаций по лабораторному контролю влияния ППОАК на систему гемостаза у группы пациентов, принимающих данные препараты. Также особый интерес представляет поиск предикторов геморрагических событий у пациентов, принимающих ППОАК. В доступной литературе практически отсутствуют наблюдательные исследования по данному вопросу: все ограничивается субанализами крупных клинических исследований. Для удобства использования в клинической практике необходим поиск предикторов геморрагических событий, которые могли бы помочь при ведении пациентов с ФПНЭ, принимающих дабигатран, ривароксабан или апиксабан, что и послужило основной идеей данной поисковой работы.
Клинико-демографические характеристика пациентов и дизайн исследования
Пациенты были разделены на группы сравнения в зависимости от механизма действия антикоагулянта (таблица 6): первая группа (n=49; 41,88%) получала прямой ингибитор тромбина (дабигатран), вторая (n=68; 58,12%) – ингибиторы Ха фактора (ривароксабан или апиксабан).
В группе дабигатрана было 20 мужчин (40,8%) и 29 женщин (59,2%), средний возраст составил 66±8,1 лет. 3 человека были старше 75 лет.
В группу ингибиторов Ха фактора (ривароксабан или апиксабан) вошли 21 мужчина (31,3%) и 47 женщин (68,7%), средний возраст составил 70±10,0 лет. 8 человек (27,6%) были старше 75 лет.
На первом этапе исследования всем пациентам было проведено стандартное обследование с изучением анамнеза жизни и заболевания. Клинические характеристики включали: возраст, пол, ИМТ; общий и биохимический анализы крови (холестерин, ЛПНП-хс, АСТ, АЛТ, креатинин), расширенное исследование свертывающей системы крови, определение уровня тропонина I. Забор крови для лабораторных исследований проводился из локтевой вены натощак, через 12-14 от последнего приема пищи. Общий и биохимический анализы крови проводились в лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Кровь для расширенного анализа крови на свертываемость и тропонин I забирали в пробирки с консервантом и в день взятия анализа отправляли в лабораторию «Литех».
Всем пациентам было проведено суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, Эхо-КГ (эхокардиография), и при наличии показаний – эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Также оценивали риск развития инсульта и геморрагических событий, расчет СКФ и клиренса креатинина.
Оценка риска развития инсульта и тромбоэмболических осложнений
При расчете риска использовалась оценочная шкала CHA2DS2-VASC (таблица 7). Полученные результаты были представлены в баллах от 0 до 10. Показанием к назначению препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Российского кардиологического общества (2012 г.), было наличие у пациентов 1 и более баллов.
Клиренс креатинина рассчитывался по формуле Кокрофта-Голта, скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD и CKD-EPI.
Клиренс креатинина оценивался по формуле Кокрофта-Голта (мл/мин).
Для мужчин:
еС=1,23х(140-возраст)хвес-уровень креатинина (мг/дл)-Ю,0113
Для женщин:
еС=1,05х(140-возраст)хвес-уровень креатинина (мг/дл)-Ю,0113
Расчет скорости клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 м2) проводился по формулам MDRD (MDRD - Modification Diet on Renal Desease Study) и CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
MDRD для мужчин:
еСКФ = 186 x (креатинин х 0,0113) -1,154 х возраст -0,203
MDRD для женщин:
еСКФ = 0,742 х 186 х (креатинин х 0,0113) -1,154 х возраст0,203
CKD-EPI для белых женщин с уровнем креатинина 0,7 :
еСКФ = 144 (0.993)3Раст креатинин/0.7)-0328
CKD-EPI для белых женщин с уровнем креатинина 0,7:
еСКФ = 144 (0.993)3PacT KpeaTHHHH/0.7)-1.21 CKD-EPI для белых мужчин с уровнем креатинина 0,9:
еСКФ = 141 (0.993)возраст креатинин/0.9)-0.412
CKD-EPI для белых мужчин с уровнем креатинина 0,9:
еСКФ = 141 (0.993)возраст креатинин/0.9)-1.21
Всем пациентам исходно проводилась регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях. Для исключения патологии клапанов и выявления значимого снижения фракции выброса ( 40%) проводилась ЭхоКГ. С целью выявления латентно протекающей пароксизмальной формы фибрилляции предсердий проводилось 24-часовое суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Для исключения эрозивно-язвенных изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) большинству проводилась ЭГДС (при наличии жалоб со стороны ЖКТ, а также наличии патологии желудка и 12-перстной кишки в анамнезе).
Инструментальные исследования выполнялись на базе отделения функциональной диагностики и отделения лучевой диагностики УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Всем пациентам назначение ППОАК проводилось в соответствии с инструкцией. По механизму действия принимаемого препарата пациенты были поделены на 2 группы – группа прямого ингибитора тромбина (дабигатрана) в количестве 49 человек, группа ингибиторов Ха фактора (ривароксабана и апиксабана) в количестве 68 человек. Распределение пациентов по принимаемому препарату и дозе отображены в таблице 8.
Предикторы малых геморрагических осложнений
Особый интерес представляет поиск исходных предикторов малых геморрагических событий у пациентов, принимающих ППОАК. При проведении факторного анализа данных в группах пациентов с состоявшимися малыми кровотечениями и без кровотечений достоверных различий в клинических характеристиках выявлено не было (таблица 24).
Лабораторные предикторы малых кровотечений в группах прямого ингибитора тромбина и ингибиторов Ха фактора
При проведении факторного анализа данных в группах пациентов в зависимости от наличия малых геморрагических осложнений, обе группы по показателям почечной функции были сопоставимы, вне зависимости от способа расчета (таблица 25).
Достоверной зависимости частоты развития малых кровотечений от уровня тропонина I и снижения уровня гемоглобина выявлено не было (таблица 26).
Основные показатели стандартной коагулограммы в группах пациентов с кровотечениями и без были сопоставимы (таблица 27).
Среди данных расширенного исследования системы гемостаза достоверных различий показателей в группах с геморрагическими событиями и без таковых не было выявлено, за исключением уровня фактора Виллебранда: у пациентов, получающих дабигатран была отмечена достоверная тенденция к увеличению частоты малых геморрагических событий в случае снижения уровня фактора Виллебранда в крови (65±21,2% и 118,5±28,8% соответственно, р=0,02) (рисунок 12).
Это выглядит логичным, т.к. данный гликопротеин играет центральную роль в гемостазе, обеспечивая прочную связь тромбоцитов с субэндотелием сосудов и являясь переносчиком одного их важнейших факторов свертывания - фактора VIII.
Также отмечалась недостоверная тенденция к увеличению частоты геморрагических событий у пациентов с повышенным уровнем протеина S (104±17,4% и 96±16,9% соответственно, p=0,07), который представляет собой кофактор протеина С и усиливает его антикоагулянтное и профибринолитическое действие (рисунок 13).
При исследовании по группам в зависимости от получаемого препарата, эта закономерность сохранилась только в группе ингибиторов Ха фактора (104±18,6% и 94±17,0%, р=0,07) (рисунок 14).
Также у пациентов с кровотечениями, получавших дабигатран, исходно была отмечена более высокая концентрация уровня фибриногена крови (7±2,4 г/л и 4±0,6 г/л, р=0,02) (рисунок 15), а также более высокий ИМТ (29±5,8 кг/м2 vs. 36±12,6 кг/м2; р=0,05) (рисунок 16).
Предсказательная значимость шкал HAS-BLED и ATRIA для малых геморрагических событий на терапии различными классами прямых пероральных антикоагулянтов
При оценке количества баллов по шкалам CHA2DS2-VASc, HAS-BLED и ATRIA в группах пациентов с малыми кровотечениями и без достоверной зависимости частоты развития кровотечений от количества баллов выявлено не было (таблица 29).
Нами была проведена попытка оценки предсказательной значимости шкал HAS-BLED и ATRIA. При проведении факторного анализа у пациентов с малыми кровотечениями и у пациентов без геморрагических осложнений достоверных различий в клинических характеристиках пациентов (которые используются для расчета риска кровотечений по шкале HAS-BLED и ATRIA) выявлено не было (таблицы 30,31).
Таким образом, при попытке оценки предсказательной значимости шкал HAS-BLED и ATRIA достоверной зависимости частоты развития малых кровотечений от количества баллов по шкалам HAS-BLED и ATRIA среди всех пациентов выявлено не было (таблица 32). Отсюда можно сделать вывод, что на основании клинических характеристик сложно предсказать у кого из пациентов, получающих класс ППОАК, произойдет даже малое кровотечение.
При анализе прогностической значимости шкал по группам мы выявили достоверное (р 0,05) увеличение частоты кровотечений у пациентов с бльшим числом баллов по шкале HAS-BLED в группе пациентов, получавших прямой ингибитор тромбина дабигатран (рисунок 17).
На фоне приема ингибиторов Ха фактора (ривароксабан и апиксабан) аналогичной предсказательной тенденции шкалы HAS-BLED выявлено не было. Шкала ATRIA для препаратов обоих классов предсказательной ценностью для малых кровотечений не обладала (рисунок 18). Таким образом, можно сделать осторожный вывод о том, что, возможно, разработанная и валидизированная на антагонистах витамина К шкала HAS-BLED обладает большей предсказательной ценностью именно для пациентов, получающих терапию прямым ингибитором тромбина дабигатраном, но существенно менее информативна и предсказательна при использовании ингибиторов Ха фактора.
Сниженные дозы препарата в группе дабигатрана (110 мг х 2 раза/сутки) получали 17 человек (34,7%). Назначение пониженной дозы препарата было в связи с присутствием таких факторов, как возраст 75 лет и старше, наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения, одновременный прием ингибиторов Р-гликопротеина, а также при умеренном снижении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). В группе ингибиторов Ха фактора сниженные дозы препаратов (ривароксабан 15мг/сут и апиксабан 5 мг/сут соответственно) получали 9 и 16 человек (36,8%). Назначение сниженной дозы препарата было в связи с возрастом более 80 лет, уровнем креатинина 1,5 мг/дл (рисунок 19).