Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
Глава 3. Характеристика социальных, общесоматических и репродуктивных факторов, влияющих на развитие заболеваний предстательной железы 59
Глава 4. Морфо-функциональный анализ изменений в половых железах мужчин при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы 66
Глава 5. Исследование гормонального статуса и уровня простатспецифического антигена сыворотки крови у пациентов с заболеваниями предстательной железы 85
Обсуждение 96
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Список литературы 106
- Материалы и методы исследования
- Характеристика социальных, общесоматических и репродуктивных факторов, влияющих на развитие заболеваний предстательной железы
- Морфо-функциональный анализ изменений в половых железах мужчин при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы
- Исследование гормонального статуса и уровня простатспецифического антигена сыворотки крови у пациентов с заболеваниями предстательной железы
Введение к работе
Актуальность проблемы
Доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы в настоящее время являются важнейшими проблемами современной урологии.
Доброкачественная- гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее частых заболеваний у мужчин, начиная с 40-50 лет. No vara и соавт. (2007), подвергнув анализу большой объем литературных источников, указывают, что ДГПЖ встречается у 60% мужчин в возрасте 60 лет и старше, а к 90-летнему возрасту примерно у 90% мужчин имеются морфологические изменения, свойственные для ДГПЖ. При аутопсии гистологические признаки доброкачественной гиперплазии выявляются более чем у 40% мужчин в возрасте 50-60 лет, у 70% мужчин 70 лет и у 90% - в возрасте старше 80 лет. Однако за последние 20-30 лет наблюдается значительное омоложение больных с заболеваниями простаты.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о тенденции к увеличению средней продолжительности жизни. В настоящее время предполагаемая средняя продолжительность жизни мужчины в Европе и Северной Америке составляет 72 года. Динамика роста такова, что с 1980 по 2050 г. население в возрасте более 65 лет должно удвоиться и достигнуть 15% от всей человеческой популяции. Таким образом, практически каждый мужчина при достижении определенного возраста будет иметь гистологически выявляемую ДГПЖ, и что самое важное, 50% из них будут иметь «симптомы нижних мочевых путей». По различным оценкам, к 80-летнему возрасту каждый 4-й мужчина будет нуждаться в лечении по поводу гиперплазии предстательной, железы (Ries L.A.G. et al., 2007).
В России практически отсутствует эпидемиологическая информация о
ДГПЖ: не проведено ни одного методологически приемлемого
эпидемиологического (популяционного) исследования. Очень
приблизительные цифры можно получить лишь путем экстраполяции
5 известных зарубежных данных на интересующую популяцию, с учетом возрастных категорий. Основываясь на данных исследования Olmsted County и учитывая возрастное распределение, можно предположить, что по состоянию на 1999 г. число пациентов с ДГПЖ, нуждающихся в каком-либо лечении было равно 39,5% всех мужчин старше 50 лет. Однако, с учетом обширности и многонациональное нашей страны, следует ожидать, что заболеваемость ДГПЖ в различных регионах России будет существенно отличаться от расчетной (Алексеев Б.Я. с соавт., 2006). Об этом же свидетельствуют материалы зарубежных эпидемиологических исследований. По данным К. Oishi с соавт. (1997) имеются существенные различия в распространенности ДГПЖ не только в различных регионах мира, но даже среди европейских стран. Так, число больных ДГПЖ в возрастных группах 50-59; 60-69 и 70-79 лет в Голландии составляет 26, 30 и 36%, а во Франции 8, 14 и 27% соответственно. Все это диктует необходимость проведения собственных эпидемиологических исследований.
ДГПЖ является не только серьезной медицинской, но и большой социальной проблемой. Прогрессирующий характер течения, постепенное усугубление «симптомов нижних мочевых путей» приводят к частым осложнениям, а также, что наиболее важно, отрицательно сказываются на качестве жизни пациентов. В связи с этим не вызывает сомнения важность раннего выявления клинически значимых форм гиперплазии предстательной железы и своевременного назначения адекватного лечения. До начала 90-х годов XX века оперативные вмешательства были основными в лечении ДГПЖ. Однако по мере изучения этиологии и патогенеза этой патологии появились новые эффективные лекарственные средства, в т.ч. ингибиторы 5а-редуктазы. Медикаментозная терапия фактически стала самым широко распространенным методом лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты. В результате ее применения существенно снизилось количество оперативных вмешательств по поводу гиперплазии простаты.
Однако необходимо иметь в виду, что эффективность и безопасность целого ряда альтернативных методов, призванных заменить традиционные виды оперативного лечения (открытая аденомэктомия, трансуретральная резекция), в настоящее время не может считаться доказанной. А при назначении медикаментозной терапии необходимо учитывать, что она может быть весьма продолжительной, а нередко и пожизненной. В связи с этим чрезвычайно важно иметь представление о межорганных взаимоотношениях в мужской половой системе при развитии данной патологии.
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает одно из первых мест среди онкологической патологии у мужчин в развитых странах и в настоящее время заболеваемость РПЖ продолжает постоянно увеличиваться (Parker S. L. et al., 1996; Трапезников Н.Н. с соавт., 2001; и др.). Это наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль в популяции мужчин западного мира и вторая ведущая причина смерти при онкопатологии (Parker S. L. et al., 1997; Переверзев А.С. с соавт., 2004). РПЖ - это болезнь второй половины жизни мужчин. Заболеваемость РПЖ с возрастом постепенно повышается: от 10% среди мужчин пятой декады жизни до 70% в восьмой декаде. Он редко наблюдается у мужчин моложе 40 лет. Вот почему данный вид онкопатологии имеет большое значение в большинстве развитых стран, где население стареет. В целом количество заболевших в мире с конца 70-х к началу 90-х увеличилось почти в 2 раза (Biasi F. et al., 1996, 2005). Предполагается, что в последующие 30 лет заболеваемость раком предстательной железы увеличится вдвое в связи со старением общества (Tomatis L., 1990; Muir C.S. et al. 1991; Crawford E.D. et al., 2007).
В России РПЖ также является широко распространенным заболеванием с высокими показателями смертности, темпами роста заболеваемости и смертности. Наблюдается тенденция к выходу этого заболевания на лидирующее место в структуре онкоурологической заболеваемости, так только в период с 1989 г. по 1997 г. число впервые выявленных таких больных в России увеличилось на 66% (Трапезников Н.Н
7 с соавт., 1997; Велиев Е.И., 2001). Более того, в последнее десятилетие многие авторы отмечают резкое увеличение числа больных в возрасте 40-50 лет (Gronberg Н., 2003; Hsing A.W. et al., 2006). Весьма существенно, что рост смертности в России от РПЖ в последние два десятилетия XX века значительно опережал рост заболеваемости (Тиктинский О.Л с соавт., 1997).
Анализ динамики заболеваемости раком предстательной железы в России за 1989-1997 гг. показал, что прирост впервые выявленных больных происходил преимущественно за счет повышения риска заболеть (49,9%) вследствие неблагоприятных экологических и других условий жизни населения и в меньшей степени был связан с изменением его численности и возрастной структуры (15,8%) (Трапезников Н.Н., 2001). По величине прироста рак предстательной железы занимает -2-е место (темп прироста 31.4%), уступив первое место лишь меланоме кожи.
Известно, что РПЖ отличается сравнительно медленным ростом и бессимптомным течением вплоть до поздних стадий, что обусловливает значительный процент (до 50%) больных III — IV стадии среди первично выявленных (Biasi F. et al., 1996; Parker S.L. et al., 1997; Tenke P. et al., 2007), и соответственно высокую летальность при этой патологии. В России более 60% пациентов при первичном обращении к врачу уже имеют отдаленные метастазы, чаще в кости, и прогноз заболевания у таких больных весьма малоутешителен. Распространенность процесса существенно ограничивает эффективность оперативного и лучевого методов лечения и требует проведения адъювантной и неоадъювантной системной терапии. Поэтому очевидна необходимость разработки и совершенствования методов ранней диагностики РПЖ.
Ранняя диагностика очень важна, т.к. лечение больных в ранних стадиях РПЖ обеспечивает пятилетнюю выживаемость в 60-90% случаев, а также является экономически эффективным (Лопаткин Н.А. с соавт., 1999). Однако низкий уровень общего медицинского самообразования населения и
8 состояние онкоурологическои помощи в нашей стране не позволяют широко реализоваться скрининговым программам.
В настоящее время существуют определенные стандарты в лечении больных с различными стадиями РПЖ. Однако на сегодняшний день вопрос выбора терапии для конкретного пациента не утратил актуальности. В большинстве случаев в зависимости от стадии процесса и степени дифференцировки опухоли больным назначается гормональная терапия и выполняется кастрация. Вместе с тем для выбора оптимального метода лечения больных РПЖ необходимо четко представлять агрессивность дальнейшего поведения этого заболевания, что зависит как от гистологического строения опухоли, так и от наличия в ней гормональных рецепторов. Определить гормональную зависимость можно разными методами - определением цитоплазматических рецепторов половых стероидов в опухоли, имммуногистохимическим методом, но они дороги и не могут быть использованы в качестве рутинного метода лабораторной диагностики РПЖ. Поэтому поиски косвенных критериев зависимости опухоли от гормонального статуса организма позволят разработать патогенетически обоснованный путь гормонотерапии РПЖ.
Цель и задачи исследования
Целью данной работы явилось изучение механизмов межорганных эндокринных взаимоотношений в репродуктивной системе мужчин при опухолевых и опухолеподобных заболеваниях предстательной железы и оценика структуры факторов риска их развития.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
Выяснить структуру факторов риска развития опухолевых и опухолеподобных заболеваниях предстательной железы
Описать структурно-функциональные изменения в мужских гонадах при изучаемых пролиферативных заболеваниях предстательной железы.
Определить взаимосвязь между уровнем сывороточного тестостерона и изменениями в органах мужской половой системы при исследуемой патологии предстательной железы.
Определить значимость изучения мембранных рецепторов в клетках предстательной железы в диагностике и лечении её пролиферативных заболеваний.
Научная новизна
Впервые описаны качественные и количественные структурные изменения сперматогенного эпителия в зависимости от степени дифференцировки РПЖ, дана оценка состояния клеток Лейдига, как основных продуцентов стероидов в тестикулах в зависимости от наличия или отсутствия рецепторов к половым стероидам в ткани предстательной железы, обсуждены патогенетические механизмы действия андрогенов в плане развития РПЖ и патогенетическая связь между состоянием процессов в тестикулах и онкогенезом в предстательной железе.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005); IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005); IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005); Международной научно-практической конференции «Дни науки 2005» (Днепропетровск, 2005); I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 2005); III Международной научно-практической конференции «Динамика научных достижений — 2006» (Днепропетровск, 2006); Междисциплинарном- симпозиуме «Хроническая
10 тазовая боль» (Н.Новгород, 2008); IV Всероссийском конгрессе «Мужское здоровье» (Москва, 2008).
Первичная апробация работы проведена на расширенном межкафедральном заседании кафедр патологической анатомии и патологической физиологии Нижегородской государственной медицинской академии (протокол №6 от 17.12.2008 г.).
Практическая значимость работы
Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, касаются непосредственно урологической практики и заключаются в более детальном подходе к сбору анамнеза с оценкой репродуктивного статуса, обязательном изучении операционного материала* ПЖ с использованием иммуногистохимических методик для оценки степени пролиферативной активности эпителиальных клеток и экспрессии андрогеновых рецепторов, а также учете полученных морфологических данных при назначении антиандрогенной терапии.
Положения, выдвигаемые на защиту
Сывороточный тестостерон определяет уровень пролиферации и функциональной активности интерстициальных гормонпродуцирующих клеток в яичке, что обеспечивает поддержание сперматогенеза на высоких показателях в случаях узловой гиперплазии предстательной железы и высокодифференцированной аденокарциномы.
Низкодифференцированная карцинома предстательной железы сопровождается дискоординацией межорганных взаимодействий в системе органов мужской половой системы.
Материалы и методы исследования
Морфологические исследования биоптатов и операционного материала ПЖ производились с помощью стандартных методик (парафиновая заливка материала с последующей окраской срезов гематоксилин-эозином). При ДГПЖ определяли ее форму (железистая, фиброзно-мышечная или смешанная) и наличие простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) различной степени. При РПЖ определяли степени степень дифференцировки по Глисону.
Светооптическая микроскопия- проводилась в гистологических препаратах предстательной железы, приготовленных после 72-96-часовой фиксации в 10% забуференном водном растворе нейтрального формалина. Материал обезвоживали в спиртах возрастающей крепости и заключали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Leica RM 2125. После депарафинизации срезы окрашивали гематоксилином с докрашиванием эозином. Просмотр гистологических препаратов осуществляли на микроскопе Leica DMLS, микрофотографирование проводилось фотоаппаратом Nicon Е 5000 на этом же микроскопе.
В зависимости от преобладающего вида пролиферирующей ткани при ДГПЖ различают железистую, фиброзно-мышечную (называемую также фиброзной или мышечной) и смешанную формы узловой гиперплазии. Чаще всего встречается железистая форма, при которой железистая ткань обычно представлена ацинарными структурами, окруженными фиброваскулярной стромой, часто с примесью гладких мышечных клеток. Эпителий обычно высокий призматический, в кистозно расширенных железах — кубический, со светлой цитоплазмой, мономорфными округлыми базально расположенными ядрами. Под ним можно видеть слой базальных клеток с более или менее уплощенными или овоидными ядрами. Во внутриацинарных папиллярных структурах эпителиальные клетки иногда имеют угловатые ядра. Узлы из фиброзно-мышечной ткани могут залегать как в самой ткани ПЖ, так и в зонах железистой гиперплазии. При наличии множественных узлов гиперплазии они могут иметь разное строение. Окружающая ткань ПЖ оттесняется и сдавливается узлами гиперплазии с развитием атрофии паренхимы органа. При этом деформированные мелкие ацинусы с базофильным эпителием могут приобретать сходство с мелкоацинарной аденокарциномой.
Термин «простатическая интраэпителиальная неоплазия» ввели D.G. Bostwick и М.К. Brawer в 1989 г. Морфологическая картина ПИН представляет собой архитектурно доброкачественные простатические ацинусы и протоки, выстланные цитологически атипическим эпителием без анатомического распространения за пределы базальной мембраны. Микроскопические исследования обнаруживают ацинусы, выстланные 4-6 рядами хаотично расположенных полиморфных секреторных клеток, имеющих большие округлые просветленные ядра с неравномерным распределением хроматина и парахроматиновыми просветлениями, с неправильными очертаниями ядерной мембраны, а также с увеличением количества и гиперхроматозом ядрышек. Базальные клетки прерывистыми рядами лежат на базальной мембране, однако отходят от нее, совсем не связаны с ней и расположены хаотично, а также полиморфны.
Выделяют 3 степени дисплазии простатического эпителия, при этом 2-я и 3-я степени объединены в понятие высокой степени, которую большинство исследователей считают наиболее вероятным предвестником рака простаты. Частота и распространенность ПИН увеличиваются с возрастом пациента. При аутопсийных исследованиях простат от пожилых мужчин установлено, что распространенность ПИН в ПЖ с раком увеличивалась с возрастом и предшествовала развитию карцином более чем на 5 лет. Подобное исследование у молодых мужчин в возрасте 20-30 лет выявило, что ПИН предшествует развитию карциномы на 10 лет. Частота обнаружения и объем ПИН высокой степени с возрастом увеличивается. ПИН низкой степени бывает трудно отличить от нормальных и гиперпластических желез, клинического значения не имеет и потому в практических гистологических заключениях о ее наличии умалчивают. ПИН высокой степени характеризуется клеточной пролиферацией в уже имеющихся протоках и ацинусах с цитологическими изменениями, мимикрирующими в рак, в том числе увеличением ядер и ядрышек. При ПИН существует инверсия нормальной ориентации пролиферации эпителия от базальной к люминальной поверхности. Описано 4 основных варианта ПИН высокой степени: пучковый (59% случаев), микропапиллярный (34,4%), крибриформный (6,2%) и плоский (0,5%): Между вариантами нет клинических отличий, и определение того или иного варианта не влияет на частоту выявления РПЖ в последующих биопсиях простаты. Степень дифференциации РПЖ определяется в зависимости от способности клеток к образованию железистых структур. Хорошо дифференцированные опухоли представлены простыми мелкими или крупными железами или папиллярными структурами. В умеренно дифференцированных опухолях выявляются криброзные структуры или сливающиеся между собой железы. Малодифференцированные раки содержат небольшое количество железистых структур или они неправильно сформированы. Опухоли, не содержащие железистых структур, следует относить к недифференцированному РПЖ. По данным разных исследователей частота той или иной степени дифференцировки аденокарциномы колеблется в широких пределах: высокодифференцированные - от 8,2% до 62,5%; умеренно-дифференцированные - от 9,4% до 50,8%; низкодифференцированные - от 20,9% до 35,0% (Pfizenmaier N. et al., 1980; Тиктинский О.Л. с соавт., 1997; Медведев В.Л. с соавт., 2003; и др.). Редкие виды карциномы встречаются в 1-4% случаев. В выявлении степени злокачественности карцином наибольшее распространение получила система определения степени дифференцировки, предложенная D.F. Gleason (1966) и официально признанная в 1974 г. Раковые клетки могут иметь различную степень анаплазии, и они обозначаются либо как основные, имеющие первостепенное значение, либо раковые изменения занимают меньшую площадь, в соответствии с чем рассматриваются как второстепенные. Суммирование степеней «основных» и I «второстепенных» опухолевых поражений в итоге дает сумму Глисона, которая колеблется в диапазоне от 2 (1+1) до 10 (5+5). Подсчет шкалы Глисона при наличии в препарате однообразных и однотипных изменений суммируется простым удвоением показателя степени их дифференцировки [2]. В прогностическом плане гистологическая оценка дифференцировки ! опухолевых биоптатов по шкале Глисона, оцениваемая по 5-балльной системе, оказалась наиболее информативной. Один балл означает наиболее I высокую степень дифференциации, а 5 - низкую.
Характеристика социальных, общесоматических и репродуктивных факторов, влияющих на развитие заболеваний предстательной железы
Данные таблицы свидетельствуют о том, что у большинства пациентов с ДГПЖ имеет место сохраненный сперматогенез, что сопровождается соответствующей толщиной эпителиального пласта и полноценной дифференцировкой клеток сперматогенного эпителия с образованием зрелых гамет, которые располагаются в просвете семенного канальца. Использовать в. качестве контроля пациентов, страдающих патологией других органов по этическим соображениям не представлялось возможным, поэтому в качестве морфологического контроля использовались образцы ткани яичек мужчин разных возрастов, умерших от разных причин, в том числе насильственной смертью, и не имеющих патологии предстательной железы (по данным анамнеза, макроскопических характеристик - небольшой объем ПЖ, эластическая ее консистенция, морфологические доказательства отсутствия гиперплазии или малигнизации). Исследовано 139 образцов ткани яичек и их придатков в возрастных группах, соответствующих исследуемым группам. Данные морфологического исследования ткани яичек и их придатков мужчин контрольной группы показал, что сперматогенез в группах пожилых мужчин является редуцированным или отсутствует в высоком проценте случаев, что расценивается рядом авторов как возрастные изменения (McLachlan R.I. et al., 1998; Артифексов СБ. с соавт., 2000; и др.). Данные представлены в таблице 6.
Эффективность сперматогенеза определяется не только на основании количественных показателей, но и анализа качества образованных гамет. В наших исследованиях проводилось исследование структуры сперматозоидов из яичка и хвоста его придатка из расчета на 100 клеток в мазках, окрашенных эозином и нигрозином. Данные сравнительной оценки наиболее явных признаков аномалии представлены в таблице 7.
Как видно из представленной таблицы у пациентов с ДГПЖ эффективность сперматогенеза сопровождается высоким качеством половых клеток, учитывая возрастные особенности. В то же время видно, что качественные показатели клеткок, взятых из хвоста придатка яичка падают, за исключением показателя незрелости сперматозоидов (количество цитоплазматических капель снижается почти вдвое), что связано с полноценно протекающими процессами созревания гамет, происходящими в; придатке яичка (Landelie J., 1995). В то же время увеличивается количество структурно измененных гамет с грубыми нарушениями строения головки (ядра) и хвоста (митохондриальной спирали). Для выяснения причин этого факта нами было предпринято изучение, во-первых, признаков задержки образованных гамет в яичке, а во-вторых, структурных особенностей стенки придатка яичка, отвечающей за поступательное продвижение гамет по его каналу, в ходе которого происходит не только созревание гамет, но и приобретение необходимых свойств, обеспечивающих оплодотворяющую способность, клеток (увеличение количества ферментов, нарастание их активности и т.д.).
Морфометрическое исследование образцов ткани яичек выявило различное соотношение канальцев с активной фазой сперматогенеза и пустых канальцев. Так, у пациентов с ДГПЖ, имеющих активно идущий процесс образования гамет, это соотношение выглядит как 8,5/1, тогда как у мужчин контрольной группы это соотношение составляет 5,1/1. Сравнивая эти показатели с морфологией яичек молодых мужчин, оказалось, что с возрастом увеличивается количество канальцев, в просвете которых имеются зрелые сперматозоиды. Так, у молодых мужчин в возрасте до 30 лет соотношение канальцев с активным сперматогенезом и наличием в просвете гамет и пустых канальцев составляет 2,5/1.
Данные морфологического и морфометрического изучения мышечной оболочки придатка яичка представлены в таблице 8. Как видно из данной таблицы с возрастом независимо от заболевания происходит прогрессивное утолщение средней оболочки придатка яичка за счет разрастания фиброзных волокон, что, естественно, приводит к снижению эластичности мышечного слоя, обеспечивающей пассаж гамет по каналу придатка. Таким образом, сперматозоиды, образуясь в яичке, задерживают свое движение и переполняют просвет канальца яичка. Сравнивая соотношения между заполненными и пустыми канальцами в яичках пациентов с ДГПЖ и мужчин контрольной группы можно сделать заключение, что более высокий процент заполненных гаметами канальцев при ДГПЖ обеспечивается более активной продукцией сперматозоидов половыми железами мужчин с ДГПЖ. Это подтверждается и количественными исследованиями образцов ткани яичек на предмет определения удельной концентрации всех видов клеток сперматогенного эпителия (таблица 9).
Морфо-функциональный анализ изменений в половых железах мужчин при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы
Следующим важным моментом исследования является соотношение уровней тестостерона в сыворотке крови с нозологической формой заболевания в предстательной железе. Наши исследования показали, что высокий уровень тестостерона наблюдается как при ДГПЖ, так и при РПЖ в целом по группам в 82% и 51% соответственно, что не является достоверным увеличением этого показателя в сравнении с возрастными нормами в популяции (р 0,05). В то же время анализ показателей сывороточного тестостерона в группе пациентов с ДГПЖ показал, что больше половины обследуемых пациентов имеют этот показатель на высоких цифрах - верхняя граница нормы и выше. При этом следует отметить что высокий уровень. тестостерона имеет место у пациентов с железистой формой ДГПЖ (в.87%) и смешанной формой ДГПЖ (в 54%), тогда как фиброзно-мышечная гиперплазия предстательной железы сопряжена с показателями тестостерона, соответствующими границам нормы или несколько сниженными (в 77%). Доказательством влияния уровней сывороточного тестостерона на процессы пролиферации являются данные исследования индекса пролиферации методом иммуногистохимического выявления экспрессии PCNA, которые свидетельствуют о достоверном соответствии уровней сывороточного тестостерона и активности пролиферативных изменений в органе. Так, при железистой и смешанной формах ДГПЖ экспрессия PCNA выявлялась в 100% клеток с высокой степенью активности - 87±21% и 64±13% соответственно, а при фиброзно-мышечной форме в железах выявлялась низкая экспрессия- этого рецептора, едва достигавшая 30% (24±5%). Изучение андрогеновых рецепторов на мембранах железистых клеток предстательной железы показало, что андроген-позитивные эпителиальные клетки встречаются у пациентов с ДГПЖ в 81,3%, причем при железистом варианте этой, патологии андроген-позитивный статус встречается в 96,5% случаев, при смешанной форме - в 91,6%. Фиброзно-мышечный вариант 101 гиперплазии сопровождается значительно более низким процентом андроген-позитивных клеток (39,4%) и экспрессия рецепторов андрогенов выражена значительно ниже; Эти изменения гормонального профиля пациентов сопряжены с соотвествующими изменениями в мужских гонадах. Так, при железистой форме гиперплазии, при наличии высоких показателей сывороточного тестостерона в яичках имеет место гиперплазия стромальных клеток Лёйдига, о чем свидетельствует увеличение диаметра островков и количества гормон-продуцирующих клеток в них, причем это увеличение имеет достоверные значения в сравнении с соответствующим возрастным; контролем. Кроме того, анализируя структурные особенности клеток Лейдига, следует отметить признаки их функциональной активности, о чем свидетельствует увеличение количества эозин-позитивных гранул в их цитоплазме, что, по данным ряда авторов (Kuller L.H. etal., 1978; Lamb J.C. et al., 1993; и др.), является признаком увеличения синтеза гормона. Смешанная форма гиперплазия в части случаев (36%) также сопровождается увеличением, количества клеток Лейдига и их активности, но эти показатели не являются высоко достоверными. Это связано с мозаичностью структуры предстательной железы и различным представительством железистого компонента в смешанной форме гиперплазии. При фиброзно-железистом варианте ДГПЖ эпителиальных клеток с андроген-позитивным статусом меньше в сравнении с железистой формой, что также сопряжено с различным представительством фиброзных, мышечных и железистых элементов в железе. В целом по группе увеличение числа клеток Лейдига и диаметра островков является не достоверным, но применительно только к подгруппе с антиген-позитивным статусом изменения интерстициальных клеток имеют показания сравнимые с таковыми при железистой форме ДїїИЖ, составляя по количеству клеток Лейдига 12,0±3\2\. а по диаметру островков 42, Г±0,8 мкм. Изучая характер сперматогенеза в данной группе мужчин, следует отметить, что в 79;1% случаев-независимо от возрастных групп имел место сохраненный сперматогенез, характеризующийся- отсутствием признаков редукции сперматогенного эпителия, столь характерной для старших возрастных групп в контроле, выраженной дифференцировкой слоев и наличием высокого уровня морфологически полноценных форм сперматозоидов, сравнимого с таковыми показателями у мужчин среднего и молодого возраста (Артифексов С.Б с соавт., 1999). Таким образом, на основании проведенных исследований и сопоставлений, следует сделать вывод, что высокий уровень тестостерона обеспечивается гиперплазией интерстициальных клеток Лейдига в мужских тестикулах и повышенной их функциональной активностью, что сопровождается выраженными пролиферативными процессами в предстательной железе и сохранением сперматогенеза в яичках вне зависимости от возрастной принадлежности пациента, причем эти процессы не зависят от степени дисплазии в предстательной железе.
Анализируя группу пациентов, страдающих раком предстательной железы следует сказать, что при наличии высокодифференцированной аденокарциномы, наблюдаемой у 87 пациентов (индекс Глисона менее 6) прослеживаются те же межорганные взаимоотношения, как и при ДГПЖ, т.е. в большинстве случаев (68%) имеет место повышение уровня тестостерона до средней величины 46,8±3,7 нмоль/л. При этом маркер пролиферации PCNA присутствовал в эпителиальных клетках большей части опухолей с высокой степенью экспрессии. В этих же случаях имел место высокий уровень андроген-позитивных клеток. При этом в яичках в 73% случаев имела место пролиферация клеток Лейдига и в 81,6% случаев сохраненный сперматогенез, в остальных 18,4% случаев имела место частичная (14,9%) или полная (3,5%) редукция сперматогенного эпителия? с нарушением процессов дифференцировки клеток базальных слоев, о чем свидетельствует снижение абсолютного числа клеток конечных этапов сперматогенеза, особенно выраженное в старшей возрастной группе. Это связано с влиянием опухоли на организма в целом и на процессы гаметогенеза в частности (Пальцев М.А. с соавт., 2005). В группе мужчин, страдающих карциномой предстательной железы низкой степени дифференцировки (индекс Глисона 6 и более) нами не получено соответствия между уровнем тестостерона, андроген-рецепторами в опухолевых клетках и изменениями в сперматогенезе и количественных показателях клеток Лейдига. Так, уровни сывороточного тестостерона были на высоких цифрах только у 5 (10,7%) пациентов возрастной группы 60-69 лет, тогда как у других этот показатель не выходил за границы возрастной нормы.
Исследование гормонального статуса и уровня простатспецифического антигена сыворотки крови у пациентов с заболеваниями предстательной железы
; Эти изменения гормонального профиля пациентов сопряжены с соотвествующими изменениями в мужских гонадах. Так, при железистой форме гиперплазии, при наличии высоких показателей сывороточного тестостерона в яичках имеет место гиперплазия стромальных клеток Лёйдига, о чем свидетельствует увеличение диаметра островков и количества гормон-продуцирующих клеток в них, причем это увеличение имеет достоверные значения в сравнении с соответствующим возрастным; контролем. Кроме того, анализируя структурные особенности клеток Лейдига, следует отметить признаки их функциональной активности, о чем свидетельствует увеличение количества эозин-позитивных гранул в их цитоплазме, что, по данным ряда авторов (Kuller L.H. etal., 1978; Lamb J.C. et al., 1993; и др.), является признаком увеличения синтеза гормона. Смешанная форма гиперплазия в части случаев (36%) также сопровождается увеличением, количества клеток Лейдига и их активности, но эти показатели не являются высоко достоверными. Это связано с мозаичностью структуры предстательной железы и различным представительством железистого компонента в смешанной форме гиперплазии. При фиброзно-железистом варианте ДГПЖ эпителиальных клеток с андроген-позитивным статусом меньше в сравнении с железистой формой, что также сопряжено с различным представительством фиброзных, мышечных и железистых элементов в железе. В целом по группе увеличение числа клеток Лейдига и диаметра островков является не достоверным, но применительно только к подгруппе с антиген-позитивным статусом изменения интерстициальных клеток имеют показания сравнимые с таковыми при железистой форме ДїїИЖ, составляя по количеству клеток Лейдига 12,0±3\2\. а по диаметру островков 42, Г±0,8 мкм. Изучая характер сперматогенеза в данной группе мужчин, следует отметить, что в 79;1% случаев-независимо от возрастных групп имел место сохраненный сперматогенез, характеризующийся- отсутствием признаков редукции сперматогенного эпителия, столь характерной для старших возрастных групп в контроле, выраженной дифференцировкой слоев и наличием высокого уровня морфологически полноценных форм сперматозоидов, сравнимого с таковыми показателями у мужчин среднего и молодого возраста (Артифексов С.Б с соавт., 1999). Таким образом, на основании проведенных исследований и сопоставлений, следует сделать вывод, что высокий уровень тестостерона обеспечивается гиперплазией интерстициальных клеток Лейдига в мужских тестикулах и повышенной их функциональной активностью, что сопровождается выраженными пролиферативными процессами в предстательной железе и сохранением сперматогенеза в яичках вне зависимости от возрастной принадлежности пациента, причем эти процессы не зависят от степени дисплазии в предстательной железе.
Анализируя группу пациентов, страдающих раком предстательной железы следует сказать, что при наличии высокодифференцированной аденокарциномы, наблюдаемой у 87 пациентов (индекс Глисона менее 6) прослеживаются те же межорганные взаимоотношения, как и при ДГПЖ, т.е. в большинстве случаев (68%) имеет место повышение уровня тестостерона до средней величины 46,8±3,7 нмоль/л. При этом маркер пролиферации PCNA присутствовал в эпителиальных клетках большей части опухолей с высокой степенью экспрессии. В этих же случаях имел место высокий уровень андроген-позитивных клеток. При этом в яичках в 73% случаев имела место пролиферация клеток Лейдига и в 81,6% случаев сохраненный сперматогенез, в остальных 18,4% случаев имела место частичная (14,9%) или полная (3,5%) редукция сперматогенного эпителия? с нарушением процессов дифференцировки клеток базальных слоев, о чем свидетельствует снижение абсолютного числа клеток конечных этапов сперматогенеза, особенно выраженное в старшей возрастной группе. Это связано с влиянием опухоли на организма в целом и на процессы гаметогенеза в частности (Пальцев М.А. с соавт., 2005). В группе мужчин, страдающих карциномой предстательной железы низкой степени дифференцировки (индекс Глисона 6 и более) нами не получено соответствия между уровнем тестостерона, андроген-рецепторами в опухолевых клетках и изменениями в сперматогенезе и количественных показателях клеток Лейдига. Так, уровни сывороточного тестостерона были на высоких цифрах только у 5 (10,7%) пациентов возрастной группы 60-69 лет, тогда как у других этот показатель не выходил за границы возрастной нормы. Количество андроген-негативных опухолей наблюдалось в 47,5%, тогда как в группе высокодифференцированного РПЖ (индекс Глисона менее 6) андроген негативные опухоли встречались лишь в 26,7% случаев. Гиперплазия клеток Лейдига в яичках имелась лишь у половины пациентов (43 из 80), а полноценный сперматогенез наблюдался лишь у 21,3% пациентов. В то же время маркер пролиферации опухолевых клеток с высокой степенью экспрессии особенно в инфильтративном компоненте опухоли выявлялся в 80,3% опухолей. В группе высоко-дифференцированного РПЖ этот показатель составил 75,6%. Таким образом, на основании поведенных исследований в группе пациентов с РПЖ можно заключить, что межорганные взаимоотношения в органах половой системы мужчин схожи с таковыми при ДГПЖ только при наличии в предстательной железе высокодифференцированной аденокарциномы, тогда как низкодифференцированный рак сопровождается дискоординированностью в системе патогенетических связей - «клетки Лейдига-тестостерон-рецепторы андрогенов-пролиферация».
