Содержание к диссертации
Введение
Глава 1: Обзор литературы
1.1. Особенности ремоделирования и морфофункциональная характеристика сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе
1.2. Роль альдостерона в развитии патологии сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе
1.3. Влияние менопаузальной гормональной терапии на уровень артериального давления и структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе.
1.4 Влияние препаратов, обладающих антиминералокортикоидным эффектом,
на сердечно-сосудистую систему.
1.5. Особенности менопаузальной гормональной терапии, содержащей
дроспиренон
1.5.1 Фармакологические свойства дроспиренона
1.5.2. Влияние менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном на артериальное давление и ремоделирование сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе
1.5.3. Влияние менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном на другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Глава 2: Материалы и методы
2.1. Методика клинического исследования и характеристика обследованных пациенток
2.2. Методы исследования
2.2.1 Методика измерения артериального давления дома
2.2.2 Методика суточного мониторирования артериального давления
2.2.3 Метод эхокардиографического исследования
2.2.4 Методика определения толщины комплекса интима - медиа сонных артерий
2.2.5 Методика определения липидного спектра и биохимического исследования сыворотки крови
2.2.6 Методика определения альдостерона в плазме крови
2.3 Характеристика клинического исследования оценки влияния менопаузальной гормональной терапии, содержащей дроспиренон, на сердечно-сосудистую систему
2.4 Материалы и методы экспериментальной части исследования
2.5 Метод статистического анализа
Глава 3: Результаты клинической части исследования .
3.1 Показатели артериального давления, измеренные в различных условиях, и структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе.
3.2 Структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе .
3.3 Уровень глюкозы и показатели липидного спектра крови у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе.
3.4 Уровень альдостерона в плазме крови у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе.
3.5.Влияние менопаузальной гормональной терапии (эстрадиола гемигидрат + дроспиренон) на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний:
3.5.1. Масса тела и выраженность абдоминального ожирения.
3.5.2. Артериальное давление.
3.5.3. Липидный спектр крови.
3.6. Влияние менопаузальной гормональной терапии (эстрадиола гемигидрат + дроспиренон) на ремоделирование сердца и сосудов у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе.
Глава 4: Результаты экспериментальной части исследования.
4.1. Влияние овариоэктомии на массу тела и распределение подкожного жира у нормотензивных и гипертензивных крыс.
4.2. Влияние овариоэктомии на показатели артериального давления у нормотензивных и гипертензивных крыс
4.3. Морфологическая характеристика сердечно-сосудистой системы нормотензивных и гипертензивных крыс в условиях овариоэктомии
4.4. Уровень альдостерона у нормотензивных и гипертензивных крыс в условиях искусственной менопаузы .
4.5. Масса тела, артериальное давление у нормотензивных и гипертензивных крыс в условиях искусственной менопаузы на фоне терапии дроспиреноном.
4.6. Влияние дроспиренона на ремоделирование сердца в условиях экспериментальной менопаузы у нормотензивных и гипертензивных крыс.
Глава 5: Обсуждение полученных результатов
Заключение
Список литературы
- Роль альдостерона в развитии патологии сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе
- Методика определения толщины комплекса интима - медиа сонных артерий
- Структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе
- Уровень альдостерона у нормотензивных и гипертензивных крыс в условиях искусственной менопаузы
Введение к работе
Актуальность. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у женщин значительно возрастает с наступлением менопаузы [Сметник В.П., 2006, Оганов Р.Г., 2012], а ведущими причинами смертности в мире за последнее десятилетие, по данным статистики Всемирной Организации Здравоохранения, остаются ишемическая болезнь сердца и острые нарушения мозгового кровообращения [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2012]. Актуальной задачей здравоохранения является изучение особенностей патогенеза поражения сердечно-сосудистой системы у женщин в условиях дефицита женских половых гормонов и разработка новых терапевтических подходов, направленных на профилактику и лечение данной патологии. В современной литературе существуют данные о наличии феномена относительного альдостеронизма у женщин с гипертонической болезнью (ГБ) в постменопаузе, что способствует нарушению структуры и функции левого желудочка (ЛЖ) [Маслова Н.П., Баранова Е.И., 2000, Подзолков В.И., 2010, KomukaiK. etal., 2010].
Альдостерон способствует повышению артериального давления (АД) посредством задержки натрия и жидкости в организме, а также стимулирует фиброзный процесс в миокарде и участвует в ремоделировании сердечно-сосудистой системы[NguyenDinhCatA., JaisserF. 2012, HeB.J., AndersonM.E., 2013]. Повышенная концентрация альдостерона у пациентов без первичного альдостеронизма, имеет положительные корреляционные связи с показателями артериального давления и структурно-функциональными параметрами левого желудочка. Некоторые авторы рассматривают альдостерон как основной фактор риска сердечно-сосудистой патологии вне зависимости от показателей артериального давления и уровня ангиотензинаII [Ritz E., Tomaschitz A., 2009].
В настоящее время существуют всего три препарата, обладающие
антиминералокортикоидным эффектом – спиронолактон, эплеренон и дроспиренон.
Результаты крупномасштабных рандомизированных исследований —RALES,
EMPHASIS-HF — показали эффективность препаратов спиронолактона и эплеренона:
добавление антиминералокортикоидных препаратов к стандартной терапии сердечной
недостаточности приводило к уменьшению количества госпитализаций, случаев
сердечно-сосудистой и общей смертности, а также числа внезапной смерти у пациентов с
сердечной недостаточностью. В крупном клиническом исследовании ALDO-DHF
выявлено улучшение показателей диастолической функции ЛЖ у пациентов с
диастолической сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией
левого желудочка, получающих терапию спиронолактоном. Спиронолактони
эплеренонэффективно снижают артериальное давление у больных с гипертонической болезнью и рекомендованы отечественными и зарубежными специалистамив качестве комбинированной терапии при резистентной артериальной гипертензии [Баранова Е.И. с соавт., 2008;, DenolleTetal., 2016].
Дроспиренон является компонентом менопаузальной гормональной терапии (МГТ)
и единственным синтетическим прогестином, обладающим выраженной
антиминералокортикоидной активностью [Genazzani A.R. etal., 2007]. Учитывая относительное повышение уровня альдостерона у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе, при наличии вазомоторной симптоматики, возможно, целесообразно назначение МГТ, содержащей дроспиренон.
Степень разработанности темы исследования.Отечественные ученые
рассматривают менопаузу как уникальный фактор риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний [Сметник В.П. с соавт., 2010]. Основными причинами формирования
патологии сердечно-сосудистой у женщин в постменопаузе считаются утрата
кардиопротективных свойств женских половых гормонов, относительное повышение уровня андрогенов, повышение активности симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы с индукцией процессов оксидативного стресса и нарушением
функции эндотелия [Сметник В. П., 2006; Zhao Z. etal., 2014]. Одним из возможных
патогенетических механизмов поражения сердечно-сосудистой у женщин в постменопаузе
является умеренное повышение уровня альдостерона в плазме крови на фоне снижения
антиминералокортикоидного влияния прогестерона и повышения активности
симпатической нервной системы и ренин ангиотензиновой системы [Подзолков В.И. с соавт., 2010, KomukaiK. etal., 2010]. Известно, что альдостерон не только участвует в регуляции водно-солевого баланса и способствует повышению артериального давления, но и стимулирует воспалительные, фиброзные и пролиферативные процессы в миокарде, что приводит, в частности, к формированию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и нарушению его диастолической функции [Lpez-AndrsN. etal., 2011, EdelmannF. etal., 2012, HeB.J. etal, 2013].
В настоящее время доступно три препарата, обладающих антиальдостероновым эффектом – неселективный блокатор минералокортикоидных рецепторов спиронолактон, селективный антагонист альдостероновых рецепторов – эплеренон и прогестиновый компонент менопаузальной гормональной терапии - дроспиренон. Препараты спиронолактон и эплеренон показали высокую эффективность у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью - они снижают число госпитализаций, общую, сердечно-сосудистую смертность и частоту внезапной сердечной смерти [Pitt B. etal., 1999, 2003, Zannad F. etal., 2011]. В клинических и экспериментальных исследованиях показано положительное влияние антиминералокортикоидных препаратов на структурно – функциональные параметры сердца в виде улучшения диастолической функции левого желудочка, уменьшения выраженности ГЛЖ и предупреждения фиброзных процессов в миокарде [TaniguchiI. etal, 2006, SimkoF. etal, 2007, DeswalA. etal 2011, EdelmannF. et.al, 2013]. По данным LosertW. с коллегами, дроспиренон обладает более выраженной антиминералокортикоидной активностью по сравнению со спиронолактоном[LosertW. etal., 1985]. Дроспиренон применяется в комбинации с эстрадиолом с целью МГТ и является единственным синтетическим прогестином, обладающим выраженной антиминералокортикоидной и умеренной антиандрогенной активностью [Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., 2010].
В современной литературе существуют противоречивые данные о влиянии МГТ на
сердечно-сосудистую систему. Ранее считали, что МГТ увеличивает риск сердечно
сосудистых осложнений. Известные многоцентровые рандомизированные клинические
исследования WHI (Women’sHealthInitiative) и HERS
(HeartandEstrogen/progestinReplacementStudy) показали увеличение риска тромбоэмболий
легочной артерии [Hulley S. etal., 1998], венозных тромбозов, инсультов и сердечно
сосудистых событий у женщин, получающих комбинированную МГТ (эстроген +
медроксипрогестерон ацетат) [Rossouw J.E. etal.,2002]. Однако результаты
наблюдательных клинических и экспериментальных исследований выявили
положительное влияние МГТ в виде снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, уменьшения выраженности ГЛЖ и улучшения функции левого желудочка [Grodstein F. etal., 1997, 2000, Rosano G.M. etal., 2009, Mori T. etal., 2011]. Повторный анализ этих противоречивых результатов выявил наличие важных сопутствующих факторов, оказывающих влияние на эффективность МГТ. К таким факторам относятся: возраст начала приема терапии, наличие сопутствующих заболеваний, способ введения, дозировка препарата, а также вид принимаемых эстрогенов и прогестинов. Авторы пришли к выводу, что назначение МГТ женщинам без сердечно-сосудистых заболеваний и значимых атеросклеротических изменений сосудов в раннем периоде менопаузы (при наличии показаний), может снижать риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [OuyangPetal., 2006; GebbieA., 2007; HodisH.N., 2008].
Синтетические прогестины, помимо прогестероновой активности, могут обладать глюкокортикоидной и агонистической андрогенной активностью, что существенно влияет на эффекты МГТ и может ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы. Согласно
данным последних рекомендаций отечественных специалистов, женщинам в
постменопаузе предпочтительно назначать низкодозированную МГТ, содержащую метаболически нейтральный синтетический прогестин [Чазова И.Е. с соавт., 2008, Григорян О.Р,, 2013]. Дроспиренон получен на основе спиронолактона и практически лишен глюкокортикоидной и агонистической андрогенной активности [Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б., 2010]. МГТ с дроспиреноном модулирует факторы риска сердечнососудистых заболеваний, способствует снижению артериального давления, уменьшению выраженности абдоминального ожирения (АО) и улучшает липидный состав крови, что делает данный гормональный препарат более подходящим для женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе [Григорян О.Р., 2013].
В последнее время не проводилось крупных клинических исследований, посвященных влиянию МГТ с дроспиреноном на сердечно-сосудистую систему, недостаточно работ выполнено с целью оценки влияния МГТ с дроспиреноном на структурно-функциональные параметры сердца и сосудов у женщин в постменопаузе. В современной научной литературе нет экспериментальных исследований по оценке влияния дроспиренона на показатели артериального давления, массу тела, структурные параметры левого желудочка и морфологию миокарда в условиях овариоэктомии.
Цель исследования. Определить влияние менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном на антропометрические показатели и структурно-функциональные параметры сердца и сосудов в условиях естественной и искусственной постменопаузы (клиники и эксперимента).
Задачи исследования:
-
Изучить структурно-функциональные параметры сердца и сосудов у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе и сопоставить их в зависимости от уровня артериального давления, измеренного в различных условиях
-
Оценить концентрацию альдостерона в плазме крови у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе.
-
Изучить влияние менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном на фоне антигипертензивной терапии телмисартаном на антропометрические показатели, артериальное давление, структурно-функциональные параметры сердца и сосудов, концентрацию альдостерона в плазме крови у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе.
-
Оценить влияние овариоэктомии на морфологические и морфометрические показатели сердца у гипертензивных и нормотензивных крыс.
-
Сопоставить морфометрические показатели сердца, уровень артериального давления, массу тела, концентрацию альдостерона в плазме крови у гипертензивных и нормотензивных крыс в условиях искусственной менопаузы.
-
Изучить влияние терапии дроспиреноном на массу тела и распределение жировой ткани, уровень артериального давления и ремоделирование сердца в условиях искусственной менопаузы у гипертензивных и нормотензивных крыс.
Научная новизна. В экспериментальном исследовании выявлены особенности
развития процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы и артериальной
гипертензии в условиях менопаузы. Установлено, что в условиях искусственной
менопаузы развиваются следующие морфологические изменения в миокарде: отмечаются
значительные дистрофические изменения в кардиомиоцитах с нарастанием
метаболических повреждений и активацией адаптивных репаративно-синтетических процессов. Определяется интерстициальный и периваскулярный склероз, максимально выраженный вокруг сосудов микроциркуляторного русла. Данные процессы не зависят от наличия артериальной гипертензии.
Продемонстрировано, что применение дроспиренона после овариоэктомии у крыс приводит к уменьшению массы тела и обратному развитию процессов ремоделирования
сердечно-сосудистой системы, а также способствует снижению артериального давления у гипертензивных животных.
Доказано, что в клинических условиях добавление менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном к антигипертензиному лечению женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением способствует более выраженному снижению артериального давления у данной категории пациентов, а также ведет к улучшению ряда антропометрических показателей.
Практическая значимость. Выявленные в эксперименте морфологические изменения сердечно-сосудистой системы, свойственные искусственной менопаузе и ассоциирующиеся у спонтанно-гипертензивных животных с высоким уровнем альдостерона, позволяют обосновать целесообразность применения препаратов, обладающих антиминералокортикоидной активностью, в клинической практике.
Доказана возможность эффективного длительного использования менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном в сочетании с антигипертензивным препаратом у пациенток с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе.
Продемонстрирована необходимость и целесообразность включения в план обследования пациенток в постменопаузе с гипертонической болезнью I-II стадии (артериальной гипертензией 1-2-й степени) в качестве обязательного компонента суточного мониторирования артериального давления и домашнего самоконтроля, поскольку только «внеофисные» показатели артериального давления коррелируют со структурно-функциональными параметрами миокарда у данной категории больных, а также в связи с тем, что динамика артериального давления на фоне совместного назначения антигипертензивной и менопаузальной гормональной терапии наблюдается в отношении значений, полученных при самоконтроле и суточном мониторировании.
Положения, выносимые на защиту
Возникновение менопаузы в условиях эксперимента способствует увеличению массы тела животных, что сопровождается развитием процессов ремоделирования сердечнососудистой системы как у нормо-, так и у гипертензивных животных. При этом повышение уровня альдостерона и артериального давления на фоне искусственной менопаузы ассоциируется с моделью спонтанной гипертензии. Применение препарата, обладающего мощным антиминералокортикоидным эффектом, способно предупреждать возникновение фиброзных изменений в миокарде левого желудочка крыс, а также вызывать обратное развитие его гипертрофии у нормо- и гипертензивных животных. У спонтанно-гипертензивных крыс дросперинон также оказывает антигипертензивное действие в условиях искусственной менопаузы.
В клинических условиях менопаузальная гормональная терапия, содержащая дроспиренон, способствует улучшению антропометрических параметров и потенцирует эффективность антигипертензивной терапии у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением.
Личный вклад автора. Автор непосредственно осуществляла отбор пациентов,
выполнение ультразвукового исследования сосудов шеи, анализ проводимых
исследований. Автором выполнена экспериментальная часть работы – уход за крысами, оперативное вмешательство – овариоэктомия, введение исследуемого препарата – дроспиренона, а также непосредственное участие в выведении животных из эксперимента, морфологическом анализе сердечно-сосудистой системы крыс.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах
Роль альдостерона в развитии патологии сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе
У женщин с гипертонической болезнью наступление менопаузального периода часто сопровождается дестабилизацией течения, нарастанием степени артериальной гипертензии (АГ) и патологическими изменениями структуры и функции сердца [Маслова Н.П., Баранова Е.И., 2000, Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2012, Taddei S., 2009]. В основе патогенеза этих изменений лежит снижение уровня женских половых гормонов. Существуют определенные особенности ремоделирования ССС у женщин в постменопаузе по сравнению с мужчинами и женщинами репродуктивного возраста. В условиях дефицита женских половых гормонов наблюдается раннее развитие гипертрофии левого желудочка и нарушение диастолической функции желудочков на фоне повышенной жесткости миокарда [Zabalgoitia M. et al.,1997, Agabiti-Rosei E. et al., 2002, Zhao Z. et al., 2014]. Данные изменения не всегда связаны с показателями артериального давления и также встречаются у здоровых женщин, достигших менопаузального периода [Schillaci G. et al., 1998, Duzenli M.A. et al., 2007].
По данным Н.П. Масловой и Е.И. Барановой, частота встречаемости гипертрофии левого желудочка значительно выше у женщин с ГБ в постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, страдающими артериальной гипертензией, и мужчинами. [Маслова Н.П., Баранова Е.И., 2000]. Анализ результатов Фремингемского исследования показывает, что у мужчин и женщин с увеличением возраста постепенно изменяется морфофункциональное состояние сердца за счет процессов гипертрофии кардиомиоцитов, апоптоза и репарации клеток миокарда. У женщин с ГБ происходит более выраженное утолщение стенок левого желудочка и нарушение его диастолической функции по сравнению с мужчинами, авторы связывают данные изменения с наличием дефицита женских половых гормонов и относительным повышением уровня андрогенов в менопаузальном периоде [Cheng S. et al., 2010]. В многоцентровом исследовании WHI отмечено, что у женщин в постменопаузе с увеличением возраста чаще выявляются электрокардиографические признаки ГЛЖ [Oberman A. et al., 2006]. В клиническом исследовании Е. Б. Прокофьевой показано, что у женщин с АГ до наступления менопаузы гипертрофия левого желудочка встречается в 50% случаев, в периоде ранней менопаузы в 53% и у больных в позднем менопаузальном периоде ГЛЖ выявлена в 73% случаев. В группе женщин с нормальным артериальным давлением наступление менопаузального периода ассоциировалось с формированием концентрического ремоделирования ЛЖ. Авторы пришли к выводу, что менопаузальный период является независимым фактором риска развития гипертрофии левого желудочка вне зависимости от наличия АГ [Прокофьева Е.Б., Автандилов А.Г., 2011].
Характерными особенностями поражения сердца у женщин в постменопаузе является тенденция к формированию концентрических вариантов ремоделирования ЛЖ вне зависимости от показателей АД [Pines A. et al.,1993, Zabalgoitia M. et al.,1997, Schillaci G. et al.,1998, Hinderliter A.L. et al.,2002, Cheng S. et al.,2010]. Данные изменения сопровождаются атерогенными сдвигами липидного спектра крови [Yousefzadeh G. et al.,2013] и атеросклеротическим поражением сонных артерий [Suttonyrrell K. et al., 1998, Ozkaya E. et al.,2011]. У здоровых женщин наступление менопаузы ассоциируется с увеличением толщины стенок ЛЖ и показателя относительной толщины стенок (ОТС) на фоне разрастания периваскулярного и интерстициального фиброза в миокарде с нарушением диастолической функции ЛЖ [Duzenli M.A. et al., 2007, Kishali N.F. 2011]. У пациенток, страдающих артериальной гипертензией, в постменопаузе отмечено формирование прогностически более неблагоприятного типа ремоделирования сердца - концентрической ГЛЖ с повышением массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), увеличением толщины его стенок и нарушением функции ЛЖ [Zabalgoitia M. et al., 1997, Harada K., 2007].
В экспериментальных работах у самок нормотензивных крыс овариоэктомия приводит к выраженному увеличению веса животных, но не оказывает значимого влияния на показатели АД [Arias-Loza P.A. et al., 2006, Bhuiyan MS. et al., 2007, Dias da Silva V.J. et al., 2009, Mori T. et al., 2011]. Макроскопический анализ сердца у нормотензивных крыс с экспериментальной менопаузой показывает увеличение массы всего сердца, ЛЖ и их индексированных показателей по отношению к тибиальной кости. При гистологическом анализе срезов миокарда определяется нарушение хода мышечных волокон, расширение интерстициальных пространств, признаки периваскулярного и интерстициального фиброза c повышенным отложением коллагена [, Lee S.D. et al., 2008, Kishali N.F. 2011]. Также выявлено увеличение количества TUNEL-положительных клеток, скопления некротических клеток и признаки активности двух главных сигнальных путей апоптоза – Fas-опосредованного и митохондриального в клетках миокарда нормотензивных крыс, подвергшихся овариоэктомии [Lee S.D. et al., 2008]. У крыс с АГ экспериментальная менопауза способствует дальнейшему повышению АД и более выраженному увеличению показателей массы сердца и ЛЖ [Pelzer T. et al., 2005, Garca M.P. et al., 2006]. Морфологический анализ показывает прогрессирование реорганизации миокарда, гипертрофию мышечных волокон, наличие участков заместительного фиброза и появление соединительной ткани в интерстиции и вокруг сосудов. Также выявляется активация процессов апоптоза кардиомиоцитов, в патогенезе которого задействованы сигнальные пути Bax и Bcl2 [Fabris B. et al., 2011].
В патогенезе развития и нарастания степени выраженности ГЛЖ у женщин в постменопаузе также имеет значение прибавка массы тела с перераспределением жировой ткани и развитием абдоминального типа ожирения на фоне дефицита женских половых гормонов и феномена относительной гиперандрогении [Сметник В.П., 2006, Janssen I. et al., 2010]. Е. И. Соколов с соавторами при аутопсии исследовали сердца людей, доживших до пожилого возраста и страдавших при жизни абдоминальным ожирением и ГБ. Гистологический анализ миокарда показал неравномерную гипертрофию мышечных волокон, признаки выраженного периваскулярного и интерстициального фиброза и массивные скопления жировых клеток в интерстиции миокарда. Подобные изменения могут приводить к нарушению трофики ткани, дистрофии и апоптозу КМЦ. При электронно-микроскопическом анализе отмечаются выраженные накопления липидных включений в кардиомиоцитах [Соколов Е.И. с соавт., 2005].
Анализ данных фонокардиографии и эхокардиографии (ЭХОКГ) показал наличие систолической дисфункции ЛЖ у женщин в постменопаузе. M. Kaur с соавторами исследовали показатели фонокардиографии – электромеханическую систолу, время выброса левого желудочка (ВВЛЖ) и период предизгнания (ППИ). Соотношение ППИ к ВВЛЖ имеет обратную корреляционную связь с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Отмечено достоверное увеличение времени электромеханической систолы и соотношения ПЭП/ВВЛЖ у женщин с естественной менопаузой, в группе пациенток с искусственной менопаузой выявлены более выраженные изменения данных показателей [Kaur M. et al, 2010]. ЭХОКГ исследование с использованием тканевого допплеровского анализа показало увеличение миокардиального рабочего индекса – основного показателя общей сократимости ЛЖ - у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, что доказывает наличие систолической дисфункции ЛЖ у данного контингента больных [Dzenli M.A. et al., 2007].
Таким образом, в постменопаузе происходит структурно-функциональная перестройка сердца, включающая в себя утолщение стенок ЛЖ за счет процессов гипертрофии кардиомиоцитов (КМЦ), местных воспалительных изменений и разрастания фиброзной ткани в миокарде, что является морфологической основой нарушения диастолической и систолической функций левого желудочка вне зависимости от показателей артериального давления.
Методика определения толщины комплекса интима - медиа сонных артерий
Все больные подписали информированное согласие, одобренное локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П.Павлова» Минздрава России.
Согласно рекомендациям Международного Общества по Менопаузе (2001), наличие естественной постменопаузы определялось ретроспективно через 1 год после последней менструации и подтверждалось лабораторными исследованиями - высоким уровнем ФСГ (30 мМЕ/мл) [Soules M.R. et al., 2001]. При сборе анамнеза особое внимание уделялось течению гипертонической болезни (длительности заболевания, наличию гипертонических кризов, приему антигипертензивных препаратов) и выраженности вазомоторной симптоматики климактерического синдрома.
Поскольку средний возраст наступления менопаузы у жительниц России составляет 51-52 года, в исследование включены женщины в возрасте от 48 до лет, средний возраст пациенток составил 53,9±1,2 года. Наличие артериальной гипертензии устанавливали согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Российского общества кардиологов (РКО) по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2010) [Чазова И.Е. с соавт., 2010] и рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2013) [Mancia G. et. al. 2013]. Диагноз АГ 1-й степени устанавливали при уровне систолического АД 140-159 мм. рт. ст и/или диастолического 90-99 мм. рт. ст., диагноз АГ 2-й степени - при уровне АД систолического 160-179 мм. рт. ст и/или диастолического 100-109 мм. рт. ст. Больные с АГ 3-й степени, уровень АД которых составил: систолическое 180 мм. рт. ст и выше и/или диастолическое 110 мм. рт. ст и выше, а также пациенты с осложненным течением гипертонической болезни в исследование не включались.
Измерение АД выполнялось по методу Н.С. Короткова с использованием профессионального механического анероидного тонометра (тонометр механический "OMRON 108M MC", производитель Rudolf Riester GmbH&CO, Germany) согласно правилам измерения АД [Чазова И.Е. с соавт. 2010]. В исследование включены больные с впервые выявленной гипертонической болезнью, ранее не получавшие регулярную антигипертензивную терапию. Средние показатели артериального давления на момент включения в исследование составили 154,5±5,1/94,5±1,2 мм.рт.ст. Абдоминальное ожирение определяли путем измерения окружности талии. Согласно рекомендациям экспертов Российского кардиологического общества по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр, 2009), основным признаком абдоминального ожирения для женщин является показатель: - ОТ более 80 см [Чазова с соавт., 2009]. Исходно средние показатели ОТ обследованных больных составили 102,9±3,3 см.
Определялись масса тела и рост с последующим вычислением ИМТ по формуле, утвержденной ВОЗ, где ИМТ = Масса тела (кг)/Рост (м ).
В нашем исследовании средняя масса тела составила 81,7±2,9 кг, ИМТ – 30,1±0,9 кг/м. Производилось измерение толщины подкожно-жирового слоя с помощью специального механического прибора – калипера. Кожная складка бралась между подвздошной костью (на 2-3 см выше) и нижним краем грудины, мягко отодвигалась вместе с подкожным жиром от мышц (указательным и большим пальцами левой руки). Концы калипера, расположенного перпендикулярно к поверхности тела, накладывали между основанием и вершиной складки и медленно надавливали пальцем правой руки на платформу калипера до появления характерного щелчка, полученное значение в окошке ползунка принималось за толщину подкожно-жировой складки. Для женщин в возрасте 46-55 лет толщина слоя более 27 мм считается избыточной. В нашей работе средняя толщина подкожно-жировой складки составила 36,4±1,9 мм.
«Домашнее» измерение артериального давления «Домашнее» измерение АД проводилось согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2010) [Чазова И.Е. с соавт., 2010]. Также использовали рекомендации Европейского общества по артериальной гипертензии по самоконтролю артериального давления в домашних условиях [Parati G. et al, 2008]. Все пациентки были обучены методике измерения артериального давления в домашних условиях. Измерения производились 2 раза в сутки – утром, в течение 1 часа после пробуждения до приема антигипертензивных препаратов, и вечером, перед сном. Измерения выполняли в течение 4 рабочих дней, данные первого дня в расчет не принимались. Повышенным считали АД: систолическое 135 мм.рт.ст и /или диастолическое 85 мм.рт.ст. За нормальные показатели принимались цифры АД менее 135/85 мм.рт.ст [Чазова И.Е. с соавт., 2010, Parati G. et al, 2008].
«Домашнее» измерение АД проводили с помощью электронного тонометра (Omron R2, производитель Rudolf Riester GmbH&CO, Германия) с размером манжеты 13,5 на 21,5 (ширина и длина), фиксирующейся на запястье. За 1 час до измерения исключали употребление кофе, крепкого чая. Исследование выполняли в положении сидя, ноги не перекрещены, состояние расслабленное, рука, на которой измерялось АД, согнута, расположена на уровне сердца так, чтобы большой палец был направлен вверх. Манжету тонометра помещали на запястье на 1-1,5 см выше запястного сгиба. Исследование проводили после 5-минутного отдыха, в расчет брали средние значения из 3-х измерений с интервалом 1-2 минуты. Все данные аккуратно записывали в дневник. Исследование проводили перед началом терапии, через 1 месяц и через 6 месяцев лечения. Обрабатывали усредненные показатели АД, отдельно утренние и вечерние показатели и вариабельность АД, рассчитанную как разность показателей утреннего и вечернего АД.
Структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе
Исходно концентрация альдостерона в плазме крови в исследуемой группе составила 142±3 пг/мл, в контрольной группе 153±7 пг/мл. Через шесть месяцев терапии отмечено достоверное повышение КАП в группе пациенток, получающих МГТ +телмисартан (n=33): исходно 142±3 пг/мл, через 6 месяцев 197±5 пг/мл (p0,001). В группе сравнения (n=30), достоверно значимого изменения уровня АС плазмы крови не выявлено: исходно 153±7 пг/мл, через 6 месяцев 150±7 пг/мл (НД).
Липидный спектр крови
Исходно у всех больных (n=63) выявлены различные атерогенные изменения липидного спектра крови. В исследуемой группе пациенток, получающих менопаузальную гормональную терапию и телмисартан, выявлено достоверное снижение концентрации ОХС: исходно 6,1±0,13 ммоль/л, через 6 месяцев 5,55±0,13 ммоль/л (p0,01) за счет фракции ХС ЛПНП: исходно 3,91±0,11 ммоль/л, через 6 месяцев 3,42±0,1 ммоль/л (p0,01); и уменьшение КоА: исходно 3,68±0,17, через 6 месяцев 3,55±0,19 (p0,05). Показатели ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП существенно не изменились, статистически значимого повышения уровня триглицеридов не наблюдали (см. табл.).
В группе сравнения значимых изменений показателей липидного спектра крови не выявлено (см. табл.).
Переносимость МГТ в целом была хорошая. У большинства пациенток побочных эффектов не наблюдалось, больные отметили улучшение общего самочувствия в виде уменьшения климактерических расстройств (приливов, потливости, сердцебиения), улучшение состояния кожи, повышение настроения и работоспособности, стабилизацию АД. У одной пациентки на фоне гормональной терапии появились умеренные кровянистые выделения из влагалища, отеки стоп и кистей, нагрубание сосков, что потребовало отмены лечения и исключения больной из исследования. Побочных эффектов в группе больных, получающих телмисартан, не выявлено.
Нормальные значения исследуемых биохимических показателей составили: АСТ от 10 Е/л до 42 Е/л, АЛТ от 10 Е/л до 40 Е/л, калий от 3,5 до 5,2 ммоль/л. Исходно и на фоне терапии АЛТ, АСТ оставались в пределах нормальных значений и составили: в группе пациентов, получающих МГТ, соответственно АЛТ 22±5 Е/л и 21±5 Е/л, АСТ 16±5 Е/л и 17±4 Е/л, в группе пациентов, получающих телмисартан, АЛТ 23±5 Е/л и 22±5 Е/л; АсТ 18±4 Е/л и 18±5 Е/л. Повышения уровня калия в группе пациентов, получающих МГТ не наблюдали (исходно 4,2±0,3 ммоль/л; на фоне терапии 4,2±0,2 ммоль/л). Экспериментальная часть Влияние овариоэктомии на массу тела и распределение подкожного жира у нормотензивных и гипертензивных крыс
В эксперимент были отобраны 48 самок крыс – 24 гипертензивные линии SHR и 24 нормотензивные линии Wistar в возрасте 12-13 недель с исходным весом 190±15 г. Животные получали стандартное питание, включающее в себя комбикорм и овощи со свободным доступом к пище и воде. После оперативного вмешательства все крысы были разделены на 4 группы – ложнооперированные крысы линии Wistar ( n=8), крысы с овариоэктомией линии Wistar ( n=8), ложнооперированные крысы линии SHR ( n=8), крысы с овариоэктомией линии SHR ( n=8).
Через 8 недель наблюдения, у крыс с овариоэктомией выявлена значимая прибавка в весе, более выраженная у нормотензивных крыс линии Wistar. Показатели массы тела составили: нормотензивные крысы с овариоэктомией: исходно 187,6±15 г, через 2 месяца 339±15г (p05), нормотензивные ложнооперированные: исходно 194±14 г, через 2 месяца 224±15 г (p05); гипертензивные крысы с овариоэктомией: исходно 194±14 г, через 2 месяца 271±15г (p05), гипертензивные ложнооперированные: исходно 193±14 г через 2 месяца 227±15 г (p0,05).
Также были отмечены особенности распределения жировой ткани у крыс, подвергшихся овариоэктомии, - у гипертензивных и нормотензивных животных отложение подкожного жира происходило преимущественно в области живота, а висцерального жира в большом сальнике и брыжейке, у ложнооперированных крыс подкожный жир был распределен равномерно.
Таким образом, в условиях экспериментальной постменопаузы происходит увеличение массы тела у гипертензивных и нормотензивных животных с отложением жира по абдоминальному типу. Прибавка в весе более выражена у нормотензивных крыс линии Wistar (крысы линии Wistar с овэ 339±15г, крысы линии SHR с овэ 271±15г, p0,05).
Артериальное давление и частоту сердечных сокращений (ЧСС) определяли прямым способом в сонной артерии по окончании эксперимента. В группе нормотензивных крыс показатели АД находились в пределах нормальных значений: крысы лини Wistar л/о 106,3±6,2/88,2±8 мм. рт. ст, : крысы лини Wistar с овариоэктомией 121,7±6,2/89,5±8 мм. рт. ст.(НД). В группе гипертензивных животных показатели как систолического так и диастолического АД были достоверно выше у крыс с овариоэктомией по сравнению с ложнооперированными животными: САД - крысы линии SHR л/о 175,9±3,4 мм. рт. ст, крысы линии SHR с овэ 208,4±6 мм. рт. ст. (p0,05); ДАД -крысы линии SHR л/о 137±8 мм. рт. ст., крысы линии SHR с овэ 167±6 мм. рт. ст. (p0,05). Достоверно значимых изменений частоты сердечных сокращений
Достоверно значимых изменений показателей частоты сердечных сокращений между группами ложнооперированных животных и с овариоэктомией не выявлено (см. табл.).
Таким образом, в условиях экспериментальной постменопаузы происходит повышение как систолического так и диастолического АД у гипертензивных животных. Овариоэктомия не влияет на артериальное давление у нормотензивных крыс.
Уровень альдостерона у нормотензивных и гипертензивных крыс в условиях искусственной менопаузы
Точные механизмы и сигнальные пути профиброзного влияния АС до конца не изучены. Альдостерон, взаимодействуя с МР, повышает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как эндотелин 1, трансформирующий фактор роста и ингибитор активатора плазминогена, участвующих в ремоделировании миокарда [Messaoudi S. 2011]. С помощью NADPH оксидазы АС влияет на кальций/кальмодулин протеин киназа II опосредованный сигнальный путь и повышает экспрессию матриксной металлопротеиназы 9 (ММП) на кардиомиоцитах [He B.J. et al., 2011]. M.K. Rude с соавторами показали повышение активности матриксных металлопротеиназ (ММП2 и ММП9) посредством протеин киназы С, активных форм кислорода и активацией внеклеточных сигнал регулируемых киназ на культуре зрелых кардиомиоцитов крыс [Rude M.K. et al., 2005]. Матриксные металлопротеиназы участвуют в развитии фиброзного процесса, повышении жесткости миокарда и развитии диастолической дисфункции левого желудочка [Chiao Y.A. et al., 2012] и их уровень пропорционально повышается в зависимости от тяжести нарушения ДФЛЖ [Martos R. et al., 2007]. Также, посредством МР, расположенных на клетках миокарда, альдостерон способствует пролиферации фибробластов в миофибробласты и повышению продукции коллагена I и III типов [Xie Y., 2013].
Следует отметить, что большинство проводимых экспериментальных работ, оценивающих влияние альдостерона на сердечно-сосудистую систему, выполнено при сочетании сочетанного введения АС и солевого раствора, поскольку повышение уровня одного альдостерона недостаточно для развития ремоделирования миокарда [Messaoudi S. 2011]. Существует трансгенная линия крыс с повышенной экспрессией альдостерон-синтетазы (CYP11B2), которая представляет собой модель для изучения влияния умеренного альдостеронизма на ССС [He B.J., Anderson M.E., 2013]. Особенностями данной модели животных является повышение концентрации АС непосредственно в сердце в 1,7 раз без увеличения уровня циркулирующего в крови гормона [Garnier A. et al., 2004, He B.J., Anderson M.E., 2013). A. Garnier с соавторами выявили, что у крыс с повышенной экспрессией альдостерон - синтазы (крысы линии AS) развивается дисфункция коронарных артерий. M.L. Ambroisine с соавторами показали, что дисфункция коронарных артерий у данной линии крыс происходит за счет снижения экспрессии кальций - активированных калиевых каналов (BKAa) гладкомышечных клеток сосудов и нарушения процессов BKAa-опосредованной, эндотелий – зависимой вазодилатации [Ambroisine M.L. et al., 2007]. У нормотензивных грызунов линии AS повышение концентрации АС в сердце приблизительно в 2 раза не оказывает патологического влияния на структуру и функцию сердца. При сочетании повышенного уровня АС и гипертензии - крысы линии AS-Ren – происходило более выраженное нарастание гипертрофии ЛЖ, интерстициального и периваскулярного фиброза [Azibani F. et al, 2012]. F. Azibani с соавторами показали, что данные изменения в условиях гиперальдостеронизма связаны с индукцией местных воспалительных реакций, повышенной продукцией профиброзных цитокинов и блокадой факторов, препятствующих фиброзу [Azibani F. et al, 2012]. У гипертензивных крыс линии AS-Ren выявлено, что АС повышает уровень моноцитарного хемоаттрактантного фактора 1 (MCP-1) и стимулирует инфильтрацию фиброзных изменений макрофагами (CD68+), которые начинают синтезировать остеопонтин и галектин-3, что приводит к увеличению продукции коллагена I и III типов. С другой стороны, АС ингибирует экспрессию мозгового натрийуретического пептида (BNP) и костного морфогенетического протеина 4 (BMP 4) – факторов, препятствующих фиброзу миокарда [Azibani F. et al., 2012]. В своей последующей работе F. Azibani с соавторами выявили, что умеренное повышение АС влияет на экспрессию предсердного натрийуретического пептида у гипертензивных крыс линии AS-Ren без изменения показателей АД и ингибирует экспрессию эмбриональных генов, регулирующих тяжелые цепи бета- миозина, что приводит к увеличению выраженности гипертрофии миокарда [Azibani F. et al., 2012]. Введение эплеренона полностью или частично нивелировало данные эффекты.
Таким образом, феномен относительного альдостеронизма у женщин с АО в постменопаузе в сочетании с АГ способствует более выраженным изменениям структуры и функции сердца. Препараты с антиминералокортикоидной активностью полностью или частично нивелируют АС – индуцированное повреждение ткани миокарда [Azibani F. et al, 2012] и способствуют регрессии гипертрофии левого желудочка и улучшению ДФЛЖ в условиях артериальной гипертензии [Taniguchi I., 2006; Watson L.E. et al., 2013].
Учитывая наличие относительного повышенного уровня альдостерона в постменопаузе, положительное влияние антиминералокортикоидных препаратов на ССС, одной из задач нашего исследования было оценить влияние менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном (синтетическим прогестином с антиминералокортикоидной активностью) на показатели АД, выраженность абдоминального ожирения и структурно-функциональные параметры ССС у женщин с гипертонической болезнью и АО в постменопаузе. Для уточнения морфологической картины миокарда в условиях дефицита женских половых гормонов и влияние дроспиренона на структурные параметры сердца была выполнена экспериментальная часть работы.
Синтетические прогестероны, входящие в состав менопаузальной гормональной терапии, оказывают воздействие на ССС и влияют на кардиопротективные свойства эстрогенов. Эстрогены модулируют эффекты прогестерона путем изменения активности и количества прогестероновых рецепторов [Kararigas G. et al., 2010]. Эффекты комбинированной МГТ на сердечно-сосудистую систему, сильно варьируют в зависимости от вида синтетического прогестина. Дроспиренон обладает антиальдостероновой и антиандрогенной активностью, имеет очень низкую чувствительность к глюкокортикоидным рецепторам и лишен какой-либо эстрогенной и агонистической андрогенной активности [Krattenmacher R. 2000; Prez-Lpez F.R., 2008]. В связи с данным фармакологическим профилем, дроспиренон не влияет на кардиопротективные свойства эстрогенов на ССС. В проведенных небольших клинических и экспериментальных исследованиях с использованием МГТ с дроспиреноном в постменопаузе, описано положительное влияние данной формы МГТ на факторы риска сердечнососудистых заболеваний, а также на структурно-функциональные параметры ССС [Адашева Т.В., 2009, White W.B. et.al, 2005, Archer D.F.et al., 2005].
В данном диссертационном исследовании МГТ с дроспиреноном способствовала дополнительному снижению АД, уменьшению массы тела и выраженности абдоминального ожирения, улучшению показателей липидного спектра крови (снижение ХС ЛПНП), более выраженному улучшению диастолической функции ЛЖ и замедлению прогрессирования атеросклеротических процессов в сонных артериях.
Результаты измерения артериального давления в различных условиях -«офисное» АД, «домашний» самоконтроль и СМАД - показали значимое дополнительное снижение систолического и диастолического АД у женщин, получавших МГТ с дроспиреноном. В экспериментальной части работы у гипертензивных крыс с овариоэктомией введение дроспиренона привело к снижению степени АГ. По данным литературы, дроспиренон влияет на уровень АД посредством нескольких механизмов. Помимо мочегонного и натрийуретического эффекта, дроспиренон способствует увеличению продукции оксида азота, улучшению функции эндотелия и вазодилатации.