Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Амбулаторное мониторирование артериальной жесткости и центрального артериального давления: возможности и клинические перспективы 14
1.2. Метаболический синдром как детерминанта артериальной ригидности
1.3. Влияние антигипертензивной терапии на центральное артериальное давление и артериальную ригидность. Эффекты статинов в отношении центрального артериального давления и артериальной ригидности 27
Заключение 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Критерии формирования и характеристика группы наблюдения 35
2.2. Методы исследования 39
2.2.1. Клиническое измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений 39
2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления 40
2.2.3. Аппланационная тонометрия 42
2.2.4. Лабораторные методы исследования 433
2.2.5. Определение сердечно-сосудистого риска по шкале ASCORE и сердечно-сосудистого возраста 44
2.3. Клинико-фармакологическое исследование 47
2.4.Статистический анализ 52
ГЛАВА 3. Результаты исследования 53
3.1. Сопоставление характеристик показателей суточного профиля артериального давления в плечевой артерии и аорте при параллельном неинвазивном суточном мониторировании артериального давления 53
3.2. Изучение суточного профиля центрального артериального давления, индекса прироста и скорости распространения пульсовой волны в зависимости от возраста, пола, типа двухфазного ритма систолического артериального давления в плечевой артерии и статуса артериальной ригидности 58
3.2.1. Суточный профиль центрального артериального давления, индекса прироста и скорости распространения пульсовой волны в зависимости от возраста 58
3.2.2. Суточный профиль центрального артериального давления, индекса прироста и скорости распространения пульсовой волны в зависимости от пола 62
3.2.3. Суточный профиль центрального артериального давления, индекса прироста и скорости распространения пульсовой волны при разных типах двухфазного ритма систолического артериального давления в плечевой артерии 68
3.2.4. Суточный профиль центрального артериального давления и индекса прироста у больных с нормальной и повышенной артериальной ригидностью 733
3.3. Изучение эффектов добавления розувастатина к комбинации амлодипин/лизиноприл на параметры параллельного СМАД в плечевой артерии и аорте, параметры артериальной ригидности 79
3.4. Изучение эффектов розувастатина при добавлении к комбинации амлодипин/лизиноприл на клиническое АД и метаболические показатели, 5-летний риск сердечно-сосудистых событий по шкале A-SCORE и сосудистый возраст больных АГ и МС 89
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 94
Заключение 105
Выводы 106
Практические рекомендации 108
Список использованной литературы 109
- Метаболический синдром как детерминанта артериальной ригидности
- Суточное мониторирование артериального давления
- Изучение суточного профиля центрального артериального давления, индекса прироста и скорости распространения пульсовой волны в зависимости от возраста, пола, типа двухфазного ритма систолического артериального давления в плечевой артерии и статуса артериальной ригидности
- Изучение эффектов добавления розувастатина к комбинации амлодипин/лизиноприл на параметры параллельного СМАД в плечевой артерии и аорте, параметры артериальной ригидности
Введение к работе
Актуальность проблемы
Повышенная артериальная ригидность рассматривается как важный
патофизиологический механизм формирования артериальной гипертонии (АГ) и
развития ассоциированных с ней осложнений. Пациенты, у которых АГ
сочетается с метаболическим синдромом (МС), характеризуются более быстрым
прогрессированием артериальной ригидности (Loboz-Rudnicka M., 2013), что
вносит вклад в повышение риска сердечно-сосудистых исходов. Представление
о роли артериальной ригидности как ключевом предикторе развития АГ и ее
осложнений привело к формированию концепции преждевременного
(ускоренного) сосудистого старения (Nilssen P., 2009), а также подходов к оценке сердечно-сосудистого возраста как стратегии повышения мотивации пациентов к мерам по изменению образа жизни и коррекции факторов риска, в частности, повышенного артериального давления (АД) и липидов.
Повышенная артериальная ригидность проявляется увеличением скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), индекса прироста (ИП), и, следовательно, центрального систолического артериального давления (САД) и пульсового давления (ПД). Амплитуда и форма центральной пульсовой волны -интегральная характеристика состояния сердца, аорты и артерий. Уровни центрального САД и ПД детерминированы сердечным выбросом, ригидностью аорты и отраженной волной. Поэтому уровни центрального САД и ПД могут существенно отличатся от таковых в плечевой артерии и по-иному реагировать на различные антигипертензивные препараты (Laurent S., 2006). Повышение центрального САД оказывает непосредственное повреждающее действие на органы-мишени. Накопленные данные указывают на более высокое прогностическое значение центрального АД по сравнению с периферическим в отношении поражения органов-мишеней и, возможно, исходов при АГ (Williams B., 2006; Vlachopoulos C., 2010).
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) в плечевой
артерии считается «золотым стандартом» измерения АД. В современных
международных и национальных рекомендациях по АГ показания для СМАД
существенно расширены (ВНОК/РМОАГ, 2010; ESH/ESC, 2013), вплоть до
обязательного использования на этапе диагностики (CHEP, 2009; NICE, 2011). В
этом контексте особое внимание привлекает суточное мониторирование
центрального АД и характеристик артериальной ригидности с использованием
технологий, позволяющих параллельно выполнять традиционное СМАД в
плечевой артерии и параметров центральной пульсовой волны. Приоритет
разработки таких систем принадлежит России (BPLab VASOTENS, ООО «Пётр
Телегин», Нижний Новгород). Данные о сопоставлении суточного профиля
периферического и центрального АД, о суточных колебаниях характеристик
артериальной ригидности (индекс прироста, СРПВ), эффектах
антигипертензивной терапии только накапливаются, что определяет
актуальность исследований в этой области.
Антигипертензивные препараты и их комбинации по-разному влияют на уровень периферического и центрального АД, что может быть важным для прогноза (Williams B., 2006; Boutouyrie P., 2011; Manisty C., 2013; Fok H., 2015). При АГ с МС перспективным представляется использование комбинации
ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) с
дигидропиридиновым антагонистом кальция (АК), которая характеризуется благоприятным метаболическим профилем и высокой эффективностью в отношении снижения центрального АД. Современными руководствами поддерживается назначение статинов с целью первичной профилактики пациентам с АГ и МС (РКО/НОА/РосОКР, 2012; ESH/ESC 2013). Несмотря на широкий спектр плейотропных эффектов статинов «помимо снижения ХС-ЛНП», данные об их влиянии на артериальную ригидность и центральное АД остаются предметом изучения.
Цель исследования: изучить суточный профиль центрального АД и характеристик артериальной ригидности в сопоставлении с традиционным суточным мониторированием артериального давления на плечевой артерии при артериальной гипертонии с метаболическим синдромом и оценить эффекты тройной комбинации амлодипина, лизиноприла и розувастатина.
Задачи исследования
У пациентов с неосложненной ранее нелеченной АГ и МС:
-
При параллельном неинвазивном мониторировании сопоставить характеристики показателей суточного профиля АД в плечевой артерии и аорте.
-
Изучить характеристики суточного профиля центрального АД, индекса прироста и скорости распространения пульсовой волны в зависимости от возраста, пола, типа двухфазного ритма САД в плечевой артерии и статуса артериальной ригидности.
-
В рандомизированном исследовании изучить эффекты розувастатина при добавлении к фиксированной комбинации амлодипин/лизиноприл на метаболические показатели, 5-летний риск сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистый возраст больных АГ с МС.
-
Изучить эффекты добавления розувастатина к фиксированной комбинации амлодипин/лизиноприл на параметры параллельного СМАД в плечевой артерии и аорте, показатели артериальной ригидности.
Научная новизна
На основании неинвазивного параллельного СМАД в плечевой артерии и аорте впервые у больных АГ с МС установлены закономерности и особенности соотношения параметров суточного профиля АД в плечевой артерии и центральной пульсовой волны в зависимости от пола, возраста, статуса артериальной ригидности и двухфазного ритма САД.
Установлено, что во время сна выявляется меньшая, чем в период бодрствования, амплификация (величина различий между периферическим и центральным уровнем) САД и ПД. Иными словами, имеет место феномен диспропорционального снижения центрального и периферического САД и ПД с меньшим снижением центрального АД во время сна, что может свидетельствовать о сохранении повышенной нагрузки непосредственно на органы-мишени, не смотря на снижение периферического АД.
Показано, что у параметров отраженной волны (индекса прироста1) характер изменений в ночные часы по сравнению с дневными различается в зависимости от пола и выраженности двухфазного ритма САД. У женщин любого возраста отмечается более выраженная аугментация центрального САД
1 Здесь и далее под термином индекс прироста понимается индекс прироста, нормированный к частоте сердечных сокращений 75 уд/мин.
за счет отраженной волны в течение суток. У мужчин в большей степени, чем у женщин выражено ночное повышение индекса прироста. Впервые установлено, что при сопоставимой аугментации центрального САД и ПД в дневное время, дипперы характеризуются его минимальными изменениями в период сна, нон-дипперы и найт-пикеры - отчетливым повышением, при этом максимальное увеличение аугментации ночного центрального САД отмечается у найт-пикеров. Выявленные различия могут объяснять механизмы повышения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с суточным профилем типа нон-диппер и найт-пикер.
Впервые изучены эффекты фиксированной комбинации
амлодипин/лизиноприл с и без дополнительного назначения розувастатина на показатели параллельного СМАД в плечевой артерии, параметров центральной пульсовой волны и артериальной ригидности. Выявлен численно больший эффект комбинации в отношении снижения центрального, чем периферического САД. Показано, что эта комбинация эффективно снижает ночные значения центрального САД и ПД, уменьшает их аугментацию за счет отраженной волны, увеличивает различия между центральным и периферическим САД (амплификацию САД) во время сна. Дополнительное назначение розувастатина может позволить усилить эти эффекты и достичь большего снижения артериальной ригидности. Показано, что тройная комбинация приводит к достоверному снижению 5-летнего риска сердечно-сосудистых заболеваний по шкале A-SCORE и уменьшению сердечно-сосудистого возраста, безопасна в отношении параметров углеводного обмена.
Практическая значимость
Установлена целесообразность выполнения параллельного
мониторирования АД в плечевой артерии и аорте у больных АГ и МС как метода
исследования, позволяющего расширить представление о статусе артериальной
ригидности у этой категории пациентов и выявить феномен
диспропорционально меньшего снижения центрального САД во время сна относительно периферического. Обоснована целесообразность выполнения параллельного мониторирования АД в плечевой артерии и аорте с целью более полной оценки эффективности антигипертензивной терапии в виду возможности разной выраженности эффектов терапии на периферическое и центральное АД, а также для оценки динамики центрального САД и параметров артериальной ригидности в разное время суток.
Установлено, что оценка сердечно-сосудистого возраста с использованием шкалы A-SCORE легко выполнима и наглядно демонстрирует эффективность лечения, что потенциально может улучшать взаимодействие "врач-пациент" и мотивировать пациентов для длительной антигипертензивной и липид-снижающей терапии.
Обосновано применение комбинации амлодипина/лизиноприла с
розувастатином у больных АГ и МС. По сравнению с метаболический нейтральной комбинацией ИАПФ/АК тройная комбинация позволяет достичь боле эффективного снижения центрального САД и ПД, уменьшения артериальной ригидности, снизить 5-летний риск сердечно-сосудистых событий по шкале A-SCORE. Тройная комбинации ИАПФ/АК/статин безопасна в отношении характеристик углеводного обмена.
Положения, выносимые на защиту:
У пациентов с неосложненной ранее не леченной АГ и МС:
-
Качественная характеристика двухфазного ритма САД в плечевой артерии и аорте совпадает у большинства пациентов, однако имеет место уменьшение различий между периферическим и центральным АД (амплификации САД и ПД) в ночное время.
-
Для суточного профиля параметров индекса прироста, характеризующего вклад отраженной волны в центральное САД и ПД, характерно увеличение в ночное время по сравнению с дневным, и это не зависит от возраста, пола, типа суточного ритма САД. При этом пол и тип двухфазного ритма САД влияют на выраженность увеличения индекса прироста в ночные часы.
-
Фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина в большей степени снижает центральное, чем периферическое САД и ПД, приводит к уменьшению косвенных признаков артериальной ригидности (снижению индекса прироста), при этом эффект более выражен в ночное время.
-
Комбинированное назначение розувастатина, лизиноприла и амлодипина приводит к более выраженному снижению центрального САД и ПД, снижение параметров артериальной ригидности, оцененных как по прямым (СРПВ), так и по косвенным (индекса прироста) признакам, чем та же антигипертензивная терапия без статина.
-
Сердечно-сосудистый возраст (59,1±6,7 года) больных АГ с МС достоверно превышает хронологический (53,7±4,2 года). Применение тройной комбинации ИАПФ, АК и статина приводит к существенно большему снижению сердечно-сосудистого возраста и 5-летнего риска сердечно-сосудистых событий по шкале A-SCORE, чем назначение только метаболически нейтральной антигипертензивной терапии комбинацией ИАПФ/АК.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского института РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ 15 декабря 2015 г. Материалы диссертации доложены на ХХV и XXVI Европейских конгрессах по артериальной гипертонии и сердечно-сосудистой профилактике (Афины, 2014; Милан, 2015).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включает 20 отечественных и 137 зарубежных источников, иллюстрирована 20 таблицами и 14 рисунками.
Метаболический синдром как детерминанта артериальной ригидности
Под «артериальной ригидностью» принято понимать изменение диаметра артерии в ответ на изменение АД за счет упруго-эластических свойств их стенки. Аорта, выполняющая в основном буферную функцию, обладает более высокой эластичностью по сравнению с периферическими артериями, что обеспечивает поглощение ударного объема и способствует непрерывности кровотока. Однако вместе со снижением эластического и ростом мышечного компонента от аорты к периферии, возрастает и проводящая способность артерий за счет увеличения жесткости артериальной стенки. На жесткость сосудов влияют не только структурные элементы, но и ряд регуляторных механизмов, таких как активность симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС).
Ударная волна из левого желудочка, проходя вдоль аорты, магистральных сосудов и артериального дерева, суммируется с отраженными волнами, отходящими от бифуркаций артерий, и формирует пульсовую волну (ПВ) [101]. Прогрессивное увеличение ПВ (амплификация) от центра к периферии способствует капиллярному кровотоку. Таким образом, уровень САД и ПД в аорте ниже, чем на периферических артериях. В свою очередь, отраженная волна, поддерживая диастолическое артериальное давление (ДАД) в восходящей аорте в диастолу, отвечает за коронарный кровоток. Существует ряд факторов, таких как возраст, АГ, сахарный диабет (СД), дислипидемия, курение, при которых увеличивается артериальная ригидность, за счет пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток, повышения накопления коллагена, деградации эластических волокон и дисфункции эндотелия [26, 76, 93, 124, 145]. Снижение эластических свойств артерий приводит к увеличению скорости распространения ударной ПВ, вследствие чего возрастает и скорость отраженной волны. Отраженная волна возвращается в аорту в раннюю систолу, происходит ее наложение на новую центральную ПВ. В результате происходит аугментация САД, ПД, снижение ДАД, что приводит к уменьшению коронарного кровотока, увеличению нагрузки на левый желудочек, тем самым провоцируя развитие гипертрофии и, как следствие, сердечной недостаточности [13, 47, 60, 68, 77, 96, 98]. Кроме того, повышение артериальной ригидности ассоциируется с прогрессированием микрососудистых повреждений, вызывающие почечную и церебральную дисфункцию [97, 105].
Скорость, с которой ПВ распространяется вдоль артериального дерева, является главным маркером артериальной ригидности и «золотым стандартом» ее измерения. Наиболее распространенный способ ее определения состоит в измерении расстояния, которое ПВ преодолевает между двумя постоянными точками организма (сонная и бедренная артерии), деленное на время, необходимое для достижения этих точек с одновременным ЭКГ-мониторированием [103]. Выбранные артерии имеют преимущество для изучения артериальной ригидности ввиду их поверхностного расположения. ПВ на сонной артерии по форме и амплитуде наиболее схожа с ПВ на аорте. Хотя в формировании артериальной ригидности аорта играет ведущую роль, но ввиду ее глубокого расположения регистрация ПВ неинвазивным методом на аорте представляется не достаточно точной. Таким образом, измерение СРПВ является простой, неинвазивной, воспроизводимой методикой, что подтверждает ее значимость как независимого маркера распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и смертности как у пациентов с АГ, СД 2 типа, терминальной стадией болезни почек, так и в общей популяции в целом [38, 39, 66, 75, 78, 90, 136, 136, 148, 159]. В соответствии с последними рекомендациями Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов СРПВ является маркером субклинического поражения органов-мишеней (ПОМ) [87].
Измерение периферического АД уже давно является основной методикой оценки АГ и риска сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на существование различий между периферическим и центральным АД.
У молодых здоровых людей центральное АД ниже по сравнению с периферическим АД за счет физиологического феномена, называемого амплификация ПД. ПД распространяется от центральных, эластических артерий к меньшим, более резистентным артериям мышечного типа на периферии, в связи с чем увеличивается амплитуда ПВ. Как результат, разница между плечевым и центральным АД может составлять более 30 мм рт.ст.
С возрастом наблюдается противоположный эффект. Увеличивается жесткость центральных артерий, растет центральное САД и его уровень становится выше, чем на периферии, что обусловлено амплитудой отраженной волны. В результате, можно сделать вывод о том, что центральное АД более реалистично отражает истинную нагрузку на левый желудочек [27, 29, 96, 106, 110, 146, 153].
Суточное мониторирование артериального давления
Анализ суточных колебаний СРПВ продемонстрировал сохранение относительного постоянства показателя в дневное и ночное время не зависимо от типа суточного профиля САД на ПА (табл. 11).
Таким образом, при распределении в зависимости от типа суточного профиля САД были выявлены различия между дневными и ночными значениями ИП@ЧСС 75 уд/мин, наиболее выраженные у найт-пикеров и уменьшение этих различий для амплификации САД и ПД в этой группе пациентов. Суточные колебания СРПВ характеризовались постоянством во все временные интервалы независимо от степени ночного снижения САД.
Суточный профиль центрального артериального давления и индекса прироста у больных с нормальной и повышенной артериальной ригидностью Для распределения пациентов с целью анализа характеристик суточного профиля центрального АД и индекса прироста у больных с нормальной и повышенной артериальной ригидностью были сформированы две группы в зависимости от уровня СРПВ 10 м/с (n=51) и СРПВ 10 м/с (n=63).
При анализе клинико-демографических характеристик в зависимости от артериальной ригидности пациенты в группе с СРПВ 10 м/с характеризовались достоверно более пожилым возрастом (р 0,01), с более высоким значениями клинического САД (р 0,05) и более длительным течение АГ (р 0,05), чем пациенты с СРПВ 10 м/с. Группы были сопоставимы по уровню показателей липидного и углеводного обменов, а также креатинина сыворотки, СКФ и печеночных ферментов. Клинико-демографическая характеристика групп представлена в табл.
При анализе характеристик суточного профиля периферического и центрального АД больные с повышенной артериальной ригидностью характеризовалась достоверно более высоким уровнем ПД как на аорте, так и на ПА (p 0,05). Различия ПД были связаны с достоверно более низким ДАД (p 0,05) при сопоставимом уровне САД. Группа с повышенной артериальной ригидностью характеризовалась более высокой вариабельностью САД на ПА и аорте (p 0,05; табл. 13). Таблица 13 Характеристика показателей СМАД на ПА и аорте в группах с повышенной и нормальной артериальной ригидностью (и=114)
Примечание. p 0,05, p 0,01 - достоверность различий по сравнению с группой с нормальной артериальной ригидностью. При распределении больных по типам двухфазного ритма САД на ПА и аорте количество овер-дипперов, дипперов, нон-дипперов и найт-пикеров в группе с нормальной и повышенной артериальной ригидностью было сопоставимо (=2,4, p 0,05; табл. 13).
При сравнении амплификации САД и ПД, ИП@ЧСС75 уд/мин у пациентов с нормальной и повышенной артериальной ригидностью достоверных различий показателей не выявлено (табл. 14).
Таким образом, при анализе характеристик суточного профиля периферического и центрального АД у больных с нормальной и повышенной артериальной ригидностью получены достоверно более высокие значения периферического и центрального ПД, более низкий уровень ДАД у лиц с СРПВ 10 м/с при сопоставимом уровне САД. Различий при сравнении амплификации САД и ПД, ИП@ЧСС 75 уд/мин выявлено не было. 3.3. Изучение эффектов добавления розувастатина к комбинации амлодипин/лизиноприл на параметры параллельного СМАД в плечевой артерии и аорте, параметры артериальной ригидности
При параллельном СМАД в группах, выделенных в зависимости от добавления розувастатина к терапии фиксированной комбинации амлодипин/лизиноприл, выявлено, что лечение ИАПФ и АК сопровождалось снижением среднесуточного, дневного и ночного центрального и периферического АД, при этом эффект препарата в отношении центрального САД и ПД численно больше, чем в отношении периферического, особенно в ночное время. Назначение розувастатина сопровождалось тенденцией к более выраженному снижению центрального САД и ПД, и особенно в ночные часы.
Степень ночного снижения АД и распределение больных в зависимости от типа двухфазного ритма САД на ПА были сопоставимы. Выявлена тенденция к увеличению среднего значения СИ САД для ПА и уменьшению среднего значения СИ ДАД для ПА в обеих группах (табл.17).
Изменения суточного профиля подтверждают выраженный эффект комбинации амлодипин/лизиноприл в отношении ночного АД (р 0,05 для изменения пропорции дипперов и нон-дипперов; табл.16).
Тенденция к более выраженному антигипертензивному эффекту при добавлении розувастатина в сравнении с группой без статина сохранялась и для центрального АД. Так, в отношении среднесуточного САД снижение составило -15,5±2,1 мм рт.ст., тогда как в группе без розувастатина – 13,4±2,6 мм рт.ст., в дневные часы – -16,4±3,1 и -14,8±1,8 мм рт.ст. соответственно, в ночные – -17,1±2,7 и -15,3±2,0 мм рт.ст. соответственно. Также в отношении среднесуточного уровня ПД в группе с розувастатином составило -11,4±2,3 и в группе без статина – -10,4±3,0 мм рт.ст., в отношении дневных значений ПД -11,0±2,1 и -8,8±1,9 мм рт.ст. соответственно, для ночных – -12,0±3,1 и -10,3±1,7 мм рт.ст. соответственно (табл. 17)
Изучение суточного профиля центрального артериального давления, индекса прироста и скорости распространения пульсовой волны в зависимости от возраста, пола, типа двухфазного ритма систолического артериального давления в плечевой артерии и статуса артериальной ригидности
В связи с отсутствием различий при распределении больных по типам двухфазного ритма САД при сопоставлении абсолютных величин периферического и центрального САД как более воспроизводимых параметров был проанализирован феномен амплификации и аугментации в дневное и ночное время.
Полученные данные в проведенном нами исследовании продемонстрировали, что выявленное достоверное снижение амплификации САД и ПД в ночное время свидетельствует о меньшем снижении центрального САД в ночное время по сравнению с периферическим. В свою очередь, ИП@ЧСС75 уд/мин (показатель, дающий возможность нивелировать влияние различий ЧСС в период бодрствования и сна на характеристики отраженной волны) в ночное время выше, чем в дневное. Вероятно, этим объясняется механизм повышения АД в ночное время ввиду преобладания в нашей группе пациентов с нарушенным двухфазным ритмом САД и ночной гипертонией. В связи с чем, можно говорить о том, что рост в ночное время ИП является одним из компонентов повышения сердечнососудистого риска. Не исключено, что это является следствием более редкой ЧСС в ночное время. Использование нормированных к ЧСС показателей позволило исключить влияние этого фактора. Помимо этого, нельзя исключить влияние положения тела на уровень аугментации [138, 150]. Однако данные посвященные этому вопросу, противоречивы, ранние исследования демонстрировали повышение аугментации и снижение амплификации при горизонтальном положении тела. В свою очередь, в недавно опубликованном исследовании было продемонстрировано, что положение тела не оказывает достоверного влияния на ИП [160]. Данная работа была выполнена при разовых измерениях в группе молодых здоровых людей, что, безусловно, не может отражать полной картины в популяции в целом, а эти данные не могут автоматические переноситься на больных АГ. Представляет особый интерес изучение данного вопроса в группе высокого риска. Учитывая ограниченность данных на сегодняшний день, выявленные закономерности требует подтверждения в более крупных исследованиях.
Наше исследование подтверждает тенденции, полученные при первых попытках мониторирования непрямых маркеров артериальной ригидности, таких как интервалы QKD (QRS-Korotkoff Diastolic pressure delay) [48, 49, 50, 51, 52, 53, 75, 89] и PTТ (Pulse Transit Time), которые демонстрировали повышение артериальной ригидности в ночное время, несмотря на ночное снижение АД и ЧСС, учитывая, что артериальная ригидность является АД-зависимым показателем. Однако нельзя отрицать, что это является следствием физиологического состояния сосудистого тонуса за счет изменения регуляции сердечно-сосудистой системы в ночное время.
В нашем исследовании результаты получены с использованием СМАД, являются актуальными для всех возрастов и не зависят от пола и суточного профиля САД.
Так, в разных возрастных группах, сбалансированных по полу, при сопоставимом уровне САД во всех временных интервалах с возрастом наблюдается повышение периферического и центрального ПД, ИП@75ЧСС уд/мин и СРПВ. В свою очередь, при анализе в зависимости от пола выявлено, что женщины характеризовались большим ночным снижением периферического и центрального САД, более высоким нормированным ИП центрального ПД во всех временных периодах и его меньшим приростом в ночное время по сравнению с дневным во всех возрастных группах. Выявленные не зависимые от возраста межполовые различия характеристик центральной ПВ, несомненно, требуют дальнейшего изучения их прогностического значения. При распределении в зависимости от типа суточного профиля САД выявленные различия между дневными и ночными значениями амплификации и аугментации САД у пациентов с СИ САД 0% косвенно свидетельствуют о более высокой артериальной ригидности у пациентов с недостаточным снижением АД и ночной гипертонией, что может вносить вклад в повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с таким суточным профилем АД. Учитывая различия амплификации в дневное и ночное время и сопоставимость качественных характеристик двухфазного ритма, не исключено, что анализ амплификации является более информативным параметром для характеристики двухфазного ритма центрального давления.
При анализе СРПВ у больных АГ с МС двухфазных суточных колебаний выявлено не было, что указывает на отсутствие у данной группы различий в аортальной ригидности в течение суток. Схожие данные были получены в исследовании, выполненном с участием 142 нормотоников и 661 пациентов с АГ; с использованием такого же прибора для СМАД было выявлено снижение уровня СРПВ в ночное время, однако при нормировании показателя достоверные суточные изменения не выявлены [104]. Недавно опубликованные рекомендации по измерению артериальной ригидности демонстрируют, что СРПВ, зарегистрированная точечным методом, имеет ограниченную значимость для оценки СРПВ в аорте [143].
Изучение эффектов добавления розувастатина к комбинации амлодипин/лизиноприл на параметры параллельного СМАД в плечевой артерии и аорте, параметры артериальной ригидности
Использованная в исследовании фиксированная комбинация дигидропиридинового АК амлодипина и ИАПФ лизиноприла представляется обоснованным выбором для больных данной категории, поскольку оба компонента не метаболизируются в печени. Эффективность и безопасность этих препаратов была неоднократно продемонстрирована в российской популяции, в том числе у больных этой категории [5, 23]. СМАД — важнейший метод оценки эффективности и безопасности антигипертензивной терапии [18, 44]. Возможность мониторирования не только уровня АД в ПА, но и параметров центральной ПВ открывает новые возможности в изучении эффектов антигипертензивных препаратов и их комбинаций. Центральное САД и ПД оказывают непосредственное повреждающее действие на органы-мишени и обладают более высоким прогностическим значением по сравнению с АД в ПА [24, 147]. Хорошо известно, что патофизиология центрального АД отличается от таковой периферического АД. В уровень центрального САД и ПД большой вклад вносят ригидность аорты и отраженная волна. Снижение системного АД — ключевой механизм уменьшения ригидности аорты. Способность блокаторов РААС и АК уменьшать окислительный стресс, воспаление, эндотелиальную дисфункцию, замедлять процессы фиброза может играть дополнительную роль в уменьшении артериальной ригидности и замедлении ее прогрессирования.
Интенсивность отраженной волны характеризуется ИП центрального ПД. В формировании отраженной волны вносят вклад ремоделирование артерий мышечного типа (гипертрофия гладкомышечного слоя), микроциркуляторного русла, вазомоторный тонус. Для уменьшения отраженной волны необходимо достичь регресса гипертрофии артериальной стенки, уменьшения выраженности рарефикации микроциркуляции, устранения вазоконстрикции — т.е. эффектов, с которыми ассоциируется лечение ИАПФ в комбинации с АК. Полученные данные не просто подтвердили высокую антигипертензивную эффективность комбинированного препарата амлодипин/лизиноприл в отношении среднесуточного, дневного и ночного АД в ПА, его способность улучшать характеристики двухфазного ритма АД, но и показали благоприятные эффекты в отношении характеристик центральной ПВ на протяжении суток, а также возможность снижать вариабельность АД в течение суток. Проведенное исследование показало, что ИП@ЧСС75 уд/мин, также как и в общей группе у данной категории больных, в ночное время выше, чем в дневное; это, вероятно, объясняется большим количеством пациентов с нарушенным двухфазным ритмом и ночной гипертонией, что является типичным состоянием суточного профиля для больных с МС [9]. Лечение комбинированным препаратом амлодипин/лизиноприл привело к уменьшению ИП центрального ПД как в дневное, так и в ночное время. Этот эффект, отражающий механизм снижения центрального ПД за счет уменьшения отраженной волны, вероятно, можно рассматривать как следствие вазодилатирующих свойств комбинации.
Важно отметить, что сочетанное мониторирование периферического и центрального АД позволило продемонстрировать, что различия их суточных колебаний (в ночное время центральное АД оказывается диспропорционально более высоким, чем в дневное, о чем свидетельствует меньшая разница между АД в ПА и аорте ночью, чем днем) возможно модифицировать при помощи антигипертензивной терапией комбинированным препаратом амлодипин/лизиноприл: через 12 мес лечения различия между периферическим и центральным САД и ПД в дневное и ночное время увеличились, особенно в ночное время, что наиболее важно в группе пациентов с МС.
Кроме того, увеличение различия между центральным и периферическим АД можно рассматривать как благоприятный эффект препарата в отношении амплификации ПД и косвенный признак улучшения эластических свойств аорты. Ввиду новизны методики сочетанного мониторирования центрального и периферического АД данные по сопоставлению их суточных колебаний ограничены. Результаты недавно опубликованного исследования ASSERTIVE (AliSkiren Study of profound antihypERtensive efficacy in hyperTensIVE patients) с использованием другой методики мониторирования центрального и периферического АД прибором BPro (HealthStats, Сингапур) также показали различия двухфазных колебаний периферического и центрального АД с относительно более высоким ночным АД в аорте. При этом соотношение таких колебаний, в отличие от полученных нами данных, не модифицировалось антигипертензивной терапией алискиреном 300 мг/сут или телмисартаном 80 мг/сут [154]. Причинами расхождения полученных результатов могут быть: 1) различие методик мониторирования центрального и периферического АД в нашем и упомянутом исследованиях и 2) различия эффектов монотерапии блокаторами РААС и комбинацией блокатора РААС с АК. Нами был использован прибор BPLab Vasotens (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород), измеряющий периферическое АД осциллометрическим методом на уровне ПА. Программное обеспечение системы позволяет трансформировать ПВ, зарегистрированную на ПА, в центральную. Принцип работы BPro основан на аппланационной тонометрии лучевой артерии (прибор имеет вид часов, нижняя поверхность которых имеет шарообразный датчик, фиксируемый в области запястья над областью пульсации лучевой артерии). При установке прибора требуется калибровка по уровню АД, измеряемому на уровне ПА, необходимая для дальнейшего применения трансформирующей функции с целью моделирования центральной ПВ. Различия полученных результатов, связанные с характером терапии, могут быть объяснены содержанием в комбинации амлодипина — препарата с выраженным эффектом в отношении характеристик отраженной волны.
В подисследовании ASCOT-LLA, где были использованы два разных подхода к оценки эффективности статинов в отношении центрального САД, ПД и параметров отраженной волны при проведении аппланационной тонометрии, существенных различий выявлено не было, однако при использовании ультразвукового метода выявлен достоверно более низкий уровень давления аугментации и ИП САД в сонной артерии в сравнении с плацебо и в группе, принимавшей АК и ИАПФ [155]. В нашей работе дополнительное назначение розувастатина к антигипертензивной терапии, состоящей из АК и ИАПФ, также оказало более выраженный, хотя и недостоверно значимый благоприятный эффект в отношении центральной гемодинамики и периферического АД в сравнении с группой без статина, что, вероятно, объяснимо плейотропным эффектом розувастатина и более выраженной нормализацией метаболического профиля, несмотря на применение немедикаментозных методов коррекции липидного и углеводного профиля в группе без статина, что так же способствует снижению артериальной ригидности.