Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Влияние статинов на прогноз пациентов с ИБС 10
1.2. Факторы, влияющие на отдаленный прогноз пациентов со стабильной стенокардией после планового ЧКВ с имплантацией СЛП 13
1.3. Плейотропные эффекты статинов у пациентов с ИБС 18
1.4. Понятие приверженности терапии и методы ее оценки 19
1.5. Факторы, влияющие на приверженность терапии статинами 23
1.6. Влияние приверженности терапии статинами на частоту развития сердечно-сосудистых событий 27
1.7. Рекомендации по поддержанию приверженности терапии статинами 30
1.8. СРБ: история открытия, развитие представлений 31
1.9. Термин «высокочувствительный СРБ» 32
1.10. Ограничения в интерпретации данных 33
1.11. СРБ в оценке прогноза пациентов с ИБС 33
1.12. Роль СРБ в прогнозировании развития РС 35
Глава 2. Материал и методы исследования 38
2.1. Критерии отбора 38
2.2. Общая характеристика методов обследования и лечения 39
2.3. Конечные точки 40
2.4. Дальнейшее наблюдение 41
2.5. Анкета приверженности терапии статинами 41
2.6. Статистическая обработка данных 43
Глава 3. Результаты исследования 45
3.1. Общая характеристика исследуемых пациентов 45
3.2. Частота развития конечных точек 51
3.3. Характеристика пациентов перенесших конечные точки 53
3.4. Факторы, ассоциированные с развитием конечных точек при длительном наблюдении 59
3.5. Связь уровня СРБ до ЧКВ с конечными точками при 5-летнем наблюдении 63
3.6. Липидные показатели и приверженность терапии статинами 65
3.7. Влияние приверженности терапии статинами и достижения целевого уровня липидов плазмы крови на частоту развития конечных точек 71
3.8. Опросник приверженности терапии статинами 75
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 83
Ограничения исследования 95
Заключение 96
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Понятие приверженности терапии и методы ее оценки
- Характеристика пациентов перенесших конечные точки
- Липидные показатели и приверженность терапии статинами
- Опросник приверженности терапии статинами
Введение к работе
Актуальность проблемы
Методы реваскуляризации миокарда все чаще используются для лечения пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм немедикаментозного и медикаментозного лечения после выполненных вмешательств, в том числе после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), который включает в себя нормализацию образа жизни, контроль артериального давления (АД), липидного и углеводного обменов. Ухудшение течения заболевания и развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов после ЧКВ может быть связано как с изменениями, происходящими в имплантированном стенте (стентах), так и с прогрессированием атеросклероза в артерии с выполненным вмешательством или в других артериях коронарного и других сосудистых бассейнов. В этой связи оценка вероятности развития отдаленных осложнений для выбора тактики лечения у таких пациентов является актуальной научно-исследовательской и практической задачей.
Соблюдение врачебных рекомендаций, включая лекарственную
приверженность, является залогом успеха проводимого лечения [Y. J. Chee и соавт., 2014]. Преимущества приема статинов в профилактике ССО доказаны во многих рандомизированных клинических исследованиях [G.Di Sciascio и соавт., 2009; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators и соавт., 2012; M. A. De Vera и соавт., 2014]. Однако, убедительные данные о влиянии статинов на частоту развития неблагоприятных ишемических событий в отдаленном периоде после ЧКВ отсутствуют [R. Puri и соавт., 2013; G. Ndrepepa и соавт., 2014].
Несмотря на очевидную пользу гиполипидемической терапии и рекомендации специалистов по лечению дислипидемии, приверженность терапии статинами у пациентов с ИБС продолжает оставаться на низком уровне [P. Maningat и соавт., 2013]. Следовательно, выявление категории пациентов с низкой приверженностью статинотерапии является важной практической задачей.
В последние годы появляется все больше сведений о наличии связи между повышением уровней воспалительных маркеров и риском развития ССО у пациентов, которым проводится ЧКВ. В частности, показана роль С-реактивного белка (СРБ) в прогнозировании риска повторной реваскуляризации после имплантации голометаллических стентов (ГМС) [A.Gaspardone, 2006], в том числе по поводу рестеноза стента, однако, подобная связь в отношении стентов с лекарственным покрытием (СЛП) остается дискутабельной [W. C. Kang и соавт., 2011; G. Niccoli и соавт., 2014].
Таким образом, у больных со стабильной ИБС, принимающих статины после ЧКВ с имплантацией СЛП, все вышеуказанные факторы могут влиять на частоту отдаленных осложнений, а изучение их прогностического значения является актуальной научно-практической задачей.
Цель исследования
Оценить связь показателей липидов плазмы крови, уровня СРБ и приверженности терапии статинами с течением ИБС после ЧКВ с имплантацией СЛП при 5-летнем наблюдении.
Задачи исследования
-
Оценить частоту наступления конечных точек – сердечно-сосудистых событий (ССС) (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальные инфаркт миокарда (ИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), повторная коронарная реваскуляризация) у пациентов со стабильной ИБС после ЧКВ с имплантацией СЛП в течение 5 лет наблюдения.
-
Определить липидные показатели, приверженность приему статинов и ее связь с частотой наступления конечных точек через 5 лет после ЧКВ с имплантацией СЛП.
-
Выявить связь между частотой достижения целевого значения Хс ЛПНП и возникновением ССС у пациентов со стабильной ИБС после ЧКВ с имплантацией СЛП.
-
Оценить взаимосвязь между уровнем СРБ до ЧКВ и частотой повторных коронарных реваскуляризаций в течение 5 лет после вмешательства.
-
Определить наиболее значимые клинико – лабораторные и инструментальные факторы, влияющие на частоту достижения конечных точек (смерть, нефатальные ИМ и ОНМК, повторная коронарная реваскуляризация) при 5-летнем наблюдении.
Научная новизна
В реальной клинической практике проведена оценка приверженности статинам и частоты достижения целевых уровней липидов через 5 лет после ЧКВ с имплантацией СЛП. Оценена взаимосвязь исходных уровней липидов и СРБ с частотой развития конечных точек (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальные ИМ и ОНМК, повторная коронарная реваскуляризация) при длительном наблюдении.
Практическая значимость
Полученные результаты позволят оптимизировать тактику ведения больных со стабильной формой ИБС до и после коронарного стентирования и снизить частоту возникновения ССС в отдаленном периоде после вмешательства.
Апробация и внедрение в практику полученных результатов
Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России по апробации кандидатских диссертаций 19.12.2017 г., протокол № 49. Диссертация рекомендована к защите. Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.
Основные положения работы были представлены на конгрессе Europrevent (г. Ницца, Франция, 15 июня 2016 г.), на 84 конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (г. Инсбрук, Австрия, 30 мая 2016 г.), на международном конгрессе по атеросклерозу «Дни Аничкова» (г. Санкт-Петербург, Россия, июнь 2016 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 работы в
периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной
комиссией при Министерстве образования и науки России и 1 работа в иностранном издании.
Объем и структура работы
Материалы диссертации изложены на 127 страницах машинописного текста, включают 17 таблиц и 21 рисунок. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов обследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 175 источников, из которых 10 отечественных и 165 зарубежных.
Понятие приверженности терапии и методы ее оценки
Для того чтобы охарактеризовать степень выполнения врачебных рекомендаций, Всемирной Организацией Здравоохранения предложен термин приверженность, который определяется как степень или доля соответствия рекомендациям врача, при этом пациент является активным участником процесса обсуждения и принятия решения [173].
Приверженность включает в себя три фазы: начала лечения, выполнение рекомендаций врача и прекращения приема препарата [14]. В некоторых исследованиях выделяют первичное и вторичное отсутствие приверженности. Первичное отсутствие приверженности связано с началом терапии и отсутствием у пациента назначенного препарата в течение некоторого периода времени [128]. В случае вторичного отсутствия приверженности – назначенный препарат у пациента есть, но он его не принимает по каким-либо другим причинам [129].
Врачом могут быть использованы различные способы оценки уровня приверженности. При выборе метода необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента, а также клиническую ситуацию. В настоящее время ни один из существующих методов не может использоваться в качестве «золотого стандарта», поэтому рекомендован комплексный подход – использование сочетания этих методов [84].
Согласно Всемирной Организации Здравоохранения оценка приверженности лечению может быть субъективной и объективной [173]. Субъективное измерение включает опрос пациента врачом во время визита и оценку приверженности самим пациентом. Однако в данном случае, возможно ее завышение с целью избежать осуждения со стороны врача [168]. Объективные измерения включают подсчет количества таблеток, использование электронных систем контроля, измерение концентрации препарата и его метаболитов в биологических жидкостях организма.
Некоторые исследователи выделяют прямые и косвенные методы оценки приверженности [72, 83]. Прямые заключаются в измерении концентрации препарата и его метаболитов в биологических жидкостях организма, в использовании математических расчетов и непосредственном наблюдение врача за ходом лечения. Хотя прямые методы и являются наиболее точными в оценке, они лишь констатируют факт приема или пропуска препарата, не раскрывая причин отсутствия приверженности [83] Часто эти методы являются инвазивными и дорогостоящими, что значительно ограничивает возможность их использования.
В настоящее время в подавляющем большинстве исследований используются несложные математические расчеты [15]. Например, можно рассчитать индекс обеспеченности лекарством - MPR (the medication possession ratio), который определяется отношением количества дней, в которые у пациента есть лекарство для приема к общему количеству дней наблюдения [62, 113, 114]. Однако у этой формулы есть свои недостатки -можно переоценить приверженность. Пациенты, которые заранее пополняют запас лекарства, будут иметь завышенное значение индекса, поскольку числитель в данном уравнении будет больше знаменателя.
Вероятность ложного завышения приверженности можно устранить использованием другого расчета - вычисление доли дней на лечении - PDC (the proportion of days covered). Этот показатель определяется отношением количества дней, в течение которых пациент принимал лекарство к общему количеству дней временного промежутка [16, 18, 81, 99, 147, 149]. Таким образом, используя только дни, в которые пациент принимал препарат, невозможно рассчитать показатель более 1 (или 100%). В обоих случаях приверженными считаются те пациенты, у которых вычисленный показатель 0,80 (или 80 %). Значение 0,80 (или 80 %) указывает на отсутствие приверженности.
Для оценки приверженности лечению могут использоваться электронные контейнеры для хранения препарата со встроенным счетчиком, учитывающим факт приема лекарства, с аудио или видеосигналом, напоминающим о необходимости принятия следующей дозы и комментирующие соблюдение режима приема лекарства [58]. Основной принцип работы большинства подобных устройств заключается в том, что когда препарат удаляется из контейнера, микропроцессор записывает время и дату, что впоследствии позволяет определить, является ли пропуск приема лекарства случайным или повторяющимся [58].
Подсчет количества таблеток – косвенный, объективный метод оценки приверженности терапии, проводимый между двумя запланированными визитами к врачу. Полученная информация о количестве принятых таблеток или дней, в которые принимался препарат, может быть в дальнейшем использована для расчета коэффициентов приверженности (индекс обеспеченности лекарством, определение доли дней на лечении) [83].
Субъективные методы оценки, включающие опрос пациента врачом во время визита, в том числе при помощи различных тестов и опросников, являются наименее надежными среди всех. Тем не менее, низкая стоимость, простота и возможность использования в режиме реального времени, способствует их широкому распространению в клинической практике. Кроме того, благодаря практичности и гибкости, эти опросники могут определить индивидуальные особенности больного, что в впоследствии позволит принять соответствующие меры [85, 104].
Относительно низкая чувствительность и специфичность могут быть из-за ложных ответов пациентов, данных целенаправленно или случайно [72, 104].
T.-M. Nguyen с соавторами выделяют пять основных групп опросников, которые оценивают следующее: 1) поведение пациента в приеме лекарства; 2) поведение пациента в приеме препарата и препятствия на пути к приверженности; 3) только препятствия в приверженности; 4) собственное мнение пациента на счет приверженности; 5) препятствия в приеме препарата и мнение на счет приверженности [104].
В настоящее время в клинической практике наиболее часто используются следующие опросники.
Краткий лекарственный опросник применяется для изучения поведения пациента в приеме лекарств и выявления препятствий на пути к приверженности лечению. Опросник состоит из трех разделов, которые включают пять вопросов о режиме приема препарата, два вопроса о собственном взгляде на лечение и два вопроса о знании целей терапии. Опросник позволяет оценить прием назначенного препарата за прошедшую неделю, выявить трудности и неудобства в приеме [154].
Опросник лекарственной приверженности Мориски-Грин – самый быстрый в применении опросник для выявления барьеров к приверженности [46, 85, 104, 151]. Он состоит из 4 вопросов закрытого типа (да или нет), позволяющих выявить не приверженных пациентов.
Расширенная шкала приверженности Мориски является наиболее распространенной в современной клинической практике и оценивает отношение пациента к приему лекарства, а также более четко выявляет препятствия на пути к приверженности, связанные с забывчивостью. Опросник состоит из 8 вопросов, 7 из которых предполагают ответ да или нет, последний вопрос оценивается по 5 – бальной шкале Лайкерта, в котором пациент выражает степень своего согласия или несогласия с заявленным суждением [151].
Характеристика пациентов перенесших конечные точки
Мы выявили, что нефатальный ИМ в течение периода наблюдения перенесли 17 человек (3 %). Среди них преобладали мужчины.Более половины пациентов имели анамнез ИМ и практически все больные имели артериальную гипертонию с достигнутыми целевыми значениями АД. Подробная исходная клинико-демографическая характеристика пациентов, перенесших ИМ при длительном наблюдении представлена в таблице 6.
В течение наблюдения нефатальный инсульт перенесли 8 человек, что составило 1,3 % от общей группы, из которых все были мужчины. Три четверти из них имели артериальную гипертонию, а также атеросклероз экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий.Половина пациентов имели анамнез ИМ и такое же количество - страдали ожирением, при этом медиана ИМТ составила 32,8 кг/м2. Медиана уровня Хс ЛПНП в группе была равна 1,8 ммоль/л. Более подробная характеристика пациентов, перенесших нефатальный инсульт при длительном наблюдении, показана в таблице 7.
Количество пациентов, умерших от всех причин, в течение 5 лет наблюдения составило 29 человек (5,1 %).Большая часть этих пациентов курила. Две трети лиц имело стенокардию напряжения II функционального класса и анамнез ИМ, а также артериальную гипертонию с достигнутыми целевыми уровнями АД. Подробная характеристика пациентов, умерших при 5-летнем наблюдении описана в таблице 8.
Наибольшее количество конечных точек пришлось на долю повторных коронарных реваскуляризаций. Всего было зарегистрировано 84 события (14,6 %).Около половины пациентов в прошлом перенесли ЧКВ, более половины – имели анамнез артериальной гипертонии и ИМ. Подробная клинико-демографическая характеристика данных пациентов представлена в таблице 9.
Липидные показатели и приверженность терапии статинами
До процедуры ЧКВ целевой уровень Хс ЛПНП имели 134 (23,3 %) пациента. Выявлены факторы, связанные с достижением целевого уровня липидов плазмы крови до ЧКВ. Среди них: курение в анамнезе (ОШ 2,41, 95 % ДИ 1,39 - 4,18, p=0,0014) и семейный анамнез сердечно – сосудистых заболеваний (ОШ 2,16, 95 % ДИ 1,13 – 4,10, p=0,0167).
Через 1 год после процедуры ЧКВ при телефонном опросе 490 (85,4%) пациентов сообщили, что продолжают принимать статины. Эти пациенты были моложе (60 против 62 лет, p=0,0419), у них чаще встречался периферический атеросклероз (333 (68 %) против 47 (56 %), p=0,0393), при включении в исследование имели ниже уровни общего холестерина (4,06±0,98 против 4,29±1,21 ммоль/л, p=0,0531) и холестерина ЛПНП (2,39±0,82 против 2,60±0,96 ммоль/л, p=0,0421). Кроме того, эти пациенты при дальнейшем наблюдении имели меньшую частоту достижения конечных точек (44 (9 %) против 14 (16,7 %) в группе пациентов прекративших лечение, ОШ 2,03, 95% ДИ от 1,06 до 3,89, p = 0,0308).
К концу периода наблюдения на терапии статинами находились 380 (66,2 %) больных. Из них более половины также продолжали принимать аторвастатин (203 человека), 91 пациент принимал розувастатин, 86 пациентов – симвастатин (Рисунок 8).
Средние дозы препарата в группе составили: для аторвастатина 16 мг, для розувастатина - 12 мг, для симвастатина – 17 мг. Других липидснижающих препаратов пациенты не принимали. На фоне приема статинов в вышеуказанных дозах целевой уровень Хс ЛПНП имели 8,7 % лиц, медиана значения Хс ЛПНП составила 2,8 ммоль/л (min-max 0,08 – 9,6 ммоль/л).
При сравнении показателей липидного профиля до ЧКВ и через 5 лет после вмешательства выявлен статистически значимый рост уровней ОХС, Хс ЛПНП, Хс ЛПВП(рисунки 9-11). Уровни ТГ достоверно не различались (рисунок 12).
Исходные уровни показателей липидного профиля у пациентов, которые продолжили прием статинов через 5 лет и прекративших лечение достоверно не различались (таблица 15).
У пациентов, приверженных гиполипидемической терапии через 5 лет, уровни АД и ЧСС были ниже (систолическое АД (мм рт.ст.) 130,74±15,41 против 141,66±21,24, p 0,00001; диастолическое АД (мм рт.ст.) 78,36±9,48 против 83,38±11,11, p=0,0005; ЧСС (ударов в минуту) 65,77±9,27 против 69,50±9,55, p=0,0086), среди них реже встречались пациенты с II функциональным классом стенокардии (187 (40,6 %) человек против 67 (59,3 %) человек в группе прекративших прием, p = 0,0003).
Выявлена статистически значимая связь между приверженностью терапии статинами и уровнем липидов плазмы крови к 5 году наблюдения. Прием статинов был связан с достоверно меньшими уровнями ОХС и ХС ЛПНП (Рисунок 13).
Опросник приверженности терапии статинами
Результаты анкетирования были оценены у 352 (61,3 %) пациентов. Через 5 лет при заполнении анкеты выявлено, что 217(68,9 %)опрошенных больных продолжали принимать те же лекарства без изменения дозы, 278 (88 %) пациентов принимали таблетки для снижения холестерина ежедневно, 83 (24 %) человека из анкетированных осуществляли перерывы в приеме препарата. Более трети опрошенных - 110 (35%) пациентов - иногда забывали принимать лекарства, при этом в подавляющем большинстве случаев – 173 (71%) пациентов - делали это не чаще одного раза в месяц. Все пациенты считали допустимым факт пропуска приема препарата. Около 17 (5 %) опрошенных полагали возможным делать это чаще, чем раз в неделю, аналогичное количество – раз в две недели, 25 (35 %) человек - раз в неделю и 184 (55 %) пациента - раз в месяц или реже (Рисунки 16-21).
Результаты ответа на вопрос «Какой (один) из перечисленных ниже ответов наилучшим образом описывает частоту изменений проводимой Вам лекарственной терапии для снижения холестерина с момента ее первого назначения?» представлены на рисунке 16.
Результаты ответа на вопрос «Я всегда принимаю назначенные мне таблетки для снижения холестерина ежедневно» представлены на рисунке 17.
Результаты ответа на вопрос «Я прекратил(-а) прием назначенных мне таблеток после возврата уровня холестерина к нормальным значениям» представлены на рисунке 18.
Результаты ответа на вопрос «Иногда я забываю принимать мои таблетки для контроля уровня холестерина» представлены на рисунке 19.
Результаты ответа на вопрос «Насколько часто (примерно) Вы забываете принимать назначенные Вам таблетки для снижения уровня холестерина? Пожалуйста, выберете вариант ответа, наилучшим образом подходящий для Вас» представлены на рисунке 20.
Результаты ответа на вопрос «Насколько часто, по Вашему мнению, допустимо пропускать прием таблеток без отрицательных последствий для уровня холестерина? » представлены на рисунке 21.
Таким образом, в проведенном исследовании была определена частота неблагоприятных событий после ЧКВ, а также выявлены ассоциированные с ними клинические, ангиографические и лабораторные показатели.
Показано влияние широко известных факторов риска на частоту возникновения неблагоприятных событий после ЧКВ. Кроме того, продемонстрирована связь между локализацией коронарного атеросклероза, наличием атеросклероза экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий, а также перенесенного в прошлом нарушения мозгового кровообращения и повышенным риском смерти при 5-летнем наблюдении. Также выявлено, что у пациентов, которым проводитсяэндоваскулярная реваскуляризация миокарда, приверженность терапии статинами и контроль Хс ЛПНП остаются недостаточными, несмотря на весомые доказательства, подтверждающие необходимость их использования.