Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Определение тромбоза стента 13
1.2 Клинические проявления и последствия тромбоза стента 14
1.3 Частота встречаемости позднего и очень позднего тромбозов стентов 15
1.4 Механизмы, способствующие развитию тромбоза стента 25
1.5 Факторы риска тромбоза стента в отдаленном периоде 26
1.6 Реакция сосудистой стенки на стенты с лекарственным покрытием 30
1.7 Профилактические подходы и перспективы 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Клиническая характеристика пациентов 35
2.2 Методы исследования и лечения 40
2.3. Лабораторные методы исследования 41
2.4. Электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования 42
2.5. Методика проведения велоэргометрического исследования 44
2.6. Методика проведения стресс-эхокардиографического исследования 45
2.7. Методика выполнения селективной коронарографии и левой вентрикулографии, анализ данных коронарографии 46
2.8. Методика определения симптомсвязанной артерии 53
2.9. Методика выполнения коронарной ангиопластики, критерии оценки результатов рентгеноэндоваскулярных вмешательств .54
2.10. Дезагрегантная и антикоагулянтная терапия при ангиопластике коронарных артерий 63
2.11. Статистический анализ 64
Глава 3. Результаты первичного стентирования группы больных с поздними и очень поздними тромбозами стентов 66
3.1. Непосредственные результаты первичного стентирования группы больных с поздними и очень поздними тромбозами стентов 66
3.2. Отдаленные результаты первичного стентирования группы больных с поздними и очень поздними тромбозами стентов 75
Глава 4. Лечение и профилактика поздних и очень поздних тромбозов стентов 81
4.1. Непосредственные результаты лечения пациентов с поздними и очень поздними тромбозами стентов 81
4.2. Непосредственные результаты эндоваскулярных вмешательств в связи с поздними и очень поздними тромбозами стентов 83
4.3 Отдаленные результаты лечения пациентов с поздними и очень поздними тромбозами стентов 85
4.4. Факторы риска развития тромбозов стентов в отдаленном периоде 87
4.5. Меры профилактики развития тромбозов стентов в отдаленном периоде 92
4.6. Примеры клинических наблюдений 92
Глава 5. Обсуждение результатов 98
Заключение 106
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы
- Частота встречаемости позднего и очень позднего тромбозов стентов
- Методика проведения велоэргометрического исследования
- Отдаленные результаты первичного стентирования группы больных с поздними и очень поздними тромбозами стентов
- Непосредственные результаты эндоваскулярных вмешательств в связи с поздними и очень поздними тромбозами стентов
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема лечения ишемической болезни сердца остается одной из наиболее актуальных и приоритетных задач мирового и отечественного здравоохранения [Бокерия Л.А., 2007; Ryden L., 2000]. В Российской Федерации в 2007 г. болезни сердца и сосудов были причиной более половины всех случаев смерти - 834.0 из 1463.9 в расчете на 100 000 населения, причем смертность от ИБС составила 418.1 (28.6%) случаев [Бокерия Л.А., 2008].
Первая операция транслюминальной баллонной ангиопластики сужения нативной коронарной артерии была выполнена А. Грюнтцигом 16 сентября 1977 г. [Gmentzig А., 1978], после чего рентгеноэндоваскулярная хирургия стала развиваться бурными темпами. Вторым рождением метода можно считать 1986 г., когда У. Сигварт и Ж. Пуэл открыли эру эндопротезирования венечных артерий [Sigwart U., 1987; Puel J., 1987]. В 2003-2004 гг. в мире ежегодно выполнялось более 2200000 вмешательств на коронарных артериях, причем более 90% из них составляло стентирование [Smith S., 2005; Silber S., 2005]. С накоплением опыта расширялись показания к проведению рентгеноэндоваскулярного лечения - все чаще коронарные вмешательства стали проводиться при таких формах коронарной патологии, как острый коронарный синдром, хронические окклюзии венечных артерий, поражение ствола левой коронарной артерии, рецидив стенокардии после операции АКШ, множественные поражения коронарных артерий, сочетание ИБС с сахарным диабетом и других. Однако как раз в этих сложных подгруппах поражений получил свое наибольшее распространение, замедлив тем самым дальнейшее развитие эндоваскулярной хирургии, рестеноз - непредумышленное
ятрогенное заболевание, поразившее более 200000 пациентов в 2001 г. во всем мире [Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., 2007].
Появление в арсенале рентгеноэндоваскулярных хирургов стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием открыло новые горизонты в лечении больных с атеросклеротическим поражением коронарного русла за счет снижения частоты рестенозирования в отдаленном периоде [Beyar R., 2001]. Широкое использование этих эндопротезов в клинической практике началось, когда появились первые обнадеживающие результаты годичных данных по их применению. Исследование RAVEL продемонстрировало отсутствие случаев рестеноза и реваскуляризации целевого повреждения через один год в группе, где использовался сиролимус, по сравнению с 23% в контрольной группе [Morice М., 2002]. Однако в 2004 году появились первые сообщения о поздних тромбозах стентов с антипролиферативным покрытием, редкие случаи возникновения которых ассоциировались большей частью с отменой дезагрегантной терапии [McFadden Е., 2004]. На европейском конгрессе кардиологов в Барселоне в 2006 году были представлены данные нескольких исследований, в которых обращалось внимание на случаи поздних и очень поздних тромбозов у пациентов с ранее имплантированными стентами с лекарственным покрытием, что вызвало множество споров и разногласий [Camenzind Е., 2007; Serruys Р., 2007]. В результате этого большинство рандомизированных контролируемых исследований и регистров были направлены на изучение частоты возникновения, временных показателей и относительного риска развития поздних и очень поздних тромбозов стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием. Внимание исследователей также привлекли вопросы продолжительности двойной антитромбоцитарной терапии и
степени защиты, достигаемой путем её назначения, которые и по сей день сохраняют свою актуальность [Jaffe R., 2007].
Все эти нерешенные вопросы и послужили основанием к проведению настоящего исследования, основанного на накопленном в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН за шестилетний (2002 - 2008 гг.) период опыте рентгеноэндоваскулярного лечения больных ИБС с использованием стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием.
Цель исследования:
Определить частоту возникновения тромбозов стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием в отдаленном периоде и разработать методы их профилактики и лечения.
Задачи исследования:
Определить частоту развития тромбозов стентов с антипролиферативным покрытием в отдаленном периоде.
Изучить клинические проявления и возможные осложнения при развитии поздних и очень поздних тромбозов стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием.
Определить факторы риска развития тромбоза стентов с антипролиферативным покрытием в отдаленном периоде.
Разработать методы лечения пациентов с поздними тромбозами стентов и меры профилактики развития данного осложнения.
Научная новизна.
Данное исследование является первым отечественным научным трудом, в котором проанализированы отдаленные результаты применения стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием у 1215 больных с различными формами ИБС и представлен
подробный анализ случаев возникновения поздних и очень поздних тромбозов эндопротезов с лекарственным покрытием. В настоящей работе содержится решение актуальной научной задачи - разработка оптимальной тактики лечения пациентов с поздними тромбозами стентов, а также методов профилактики развития данного осложнения.
Практическая значимость.
Все научные положения, выводы и практические рекомендации, представленные в диссертации, четко аргументированы, строго обоснованы и достоверны, так как получены на основании анализа большого клинического материала с применением самых современных и высокоинформативных методов обследования и статистической обработки полученных результатов. Выводы диссертации закономерно вытекают из основных научных положений, сформулированы кратко, имеют несомненное научное и практическое значение. Практические рекомендации изложены ясно, конкретно и могут служить руководством для кардиологов и кардиохирургов в кардиологических и кардиохирургических центрах, занимающихся проблемой лечения больных ИБС. Обоснованность большинства практических рекомендаций подтверждена результатами их использования в отделении рентгенохирургических методов исследования и лечения заболевания сердца и сосудов НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту.
Тромбоз стента в отдаленном периоде является редким, но потенциально опасным осложнением, возникающим после имплантации эндопротезов с антипролиферативным лекарственным покрытием.
Точное определение позднего тромбоза стентов возможно только после выполнения контрольной коронарографии (или секции
сосуда).
Основной мерой профилактики поздних и очень поздних тромбозов стентов является соблюдение режима двойной дезагрегантной терапии.
Использование стентов с антипролиферативным покрытием при любом виде поражения коронарного русла у больных ИБС, несмотря на существующий риск развития поздних и очень поздних тромбозов, целесообразно, так как значительно улучшает отдаленные клинические результаты эндоваскулярного лечения. Реализация результатов работы
Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику и нашли применение в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Результаты, полученные при выполнении диссертационного исследования, можно рекомендовать к внедрению в клиническую практику кардиологических и кардиохирургических центров страны.
Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, достаточно полно отражающих содержание диссертации, в том числе 2 статьи в центральной печати и 1 глава в «Руководстве по рентгеноэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов».
Апробация диссертационного материала Основные положения работы доложены и обсуждены на: 13-ом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2007 г.); 12-ой Ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2008 г.); 14-ом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008 г.); V-ой конференции
молодых ученых России с Международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008 г.).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 134 страницах, состоит из введения, пяти
глав, выводов, практических рекомендаций. Список литературы
включает 173 отечественных и зарубежных источника.
Иллюстративный материал представлен 11 таблицами, 17 графиками и 16 ангиограммами.
Частота встречаемости позднего и очень позднего тромбозов стентов
В недавних рандомизированных исследованиях, мета-анализах и регистрах внимание было направлено на изучение относительного риска позднего тромбоза стента как с лекарственным покрытием, так и без него в различные временные периоды. В некоторых из этих исследований учитывались клинические случаи предполагаемого тромбоза, в других -внимание фокусировалось на ангиографически подтвержденном тромбозе стента. Результаты этих исследований весьма противоречивы [16, 72, 99, 111, 112].
По результатам объединенного анализа данных 10 рандомизированных исследований стентов с лекарственным покрытием в сравнении со стентами без покрытия, в которых использовались эндопротезы, покрытые как сиролимусом так, и паклитакселем, и участвовали 5030 пациентов, показатель тромбоза стента после 9 месяцев наблюдения составил 0,6% для 2602 пациентов с эндопротезами с покрытием и 0,5% - для 2428 пациентов с непокрытыми стентами [99]. Эти данные подтверждают результаты ранее проведенного нерандомизированного исследования с применением эндопротезов без покрытия [28, 113]. Еще в одной работе представлены результаты другого мета-анализа исходов имплантации стентов «Taxus», отраженных в 8 исследованиях с участием 3817 пациентов [16]. Показатель соотношения рисков для тромбоза стента в течение первого года составил 1,06 (доверительный интервал 95%; 0,55 — 2.04), что свидетельствует об отсутствии существенных различий между стентами «Taxus» и стентами без покрытия. По результатам более недавнего анализа объединенных данных исследований TAXUS -П, -IV, -V и -VI было показано, что в промежутке между 6 месяцами и 3 годами наблюдения у пациентов группы Taxus частота тромбоза была ненамного, но достоверно выше в сравнении с группой стентов без покрытия (р = 0,019) [150].
В феврале 2007 года были опубликованы результаты нескольких объединенных мета-анализов, основанных на суммарных данных одних и тех же рандомизированных исследований, представленных для получения разрешения FDA, где сравнивались стенты с антипролиферативным покрытием и без него [73, 91, 148, 145]. Подход к определению тромбоза стента включал в себя оба протокола, а так же определения Академического исследовательского консорциума. В каждом из этих анализов использовались разные главные конечные точки.
Два из этих исследований были посвящены сравнению стентов «Cypher» и стентов без покрытия. С. Spaulding и соавт. [145] оценивали результаты лечения 1748 пациентов в 4 исследованиях с использованием показателя 4-летней выживаемости в качестве главной конечной точки и не нашли различий между 2 группами: 93,3% в группе Cypher и 94,6% в группе непокрытых стентов (соотношение рисков смерти 1,24, 95% доверительный интервал 0,84 — 1,83; р = 0,28). Показатель летальности или инфаркта миокарда (ИМ) в любом виде также был примерно одинаков: 11,6% для группы Cypher и 10,5% для группы непокрытых стентов (р = 0,48). Частота тромбоза стента также была одинаковой [91]: по определению Академического исследовательского консорциума тромбоз стента развился у 30 (3,6%) из 878 пациентов группы Cypher в сравнении с 28 (3,3%) из 870 пациентов группы стентов без покрытия. При более масштабном анализе результатов 14 исследований с участием 4 958 пациентов A. Kastrati и соавт. [73] также использовали в качестве конечной точки летальность в течение среднего срока наблюдения от 12,1 до 58,9 месяцев. Они тоже не нашли различий по показателю частоты случаев смерти или по комбинированной конечной точке, учитывающей случаи смерти или ИМ между группами стентов «Cypher» и стентов без покрытия. Следует отметить, что при использовании комбинированной конечной точки по показателям смерти, инфаркта миокарда или повторного вмешательства исходы в группе Cypher выглядели значительно лучше (соотношение рисков 0,43, 95%, доверительный интервал 0,34 - 0,54). Главный вывод этого исследования состоял в том, что, несмотря на примерно равный общий риск развития тромбоза стента в группах стентов, покрытых сиролимусом, и стентов без покрытия, «в течение первого года частота тромбоза стента у пациентов группы Cypher была все же несколько выше» [73].
Результаты имплантации стентов, покрытых сиролимусом, паклитакселем, и стентов без покрытия были предметом изучения G. Stone с соавт. [148] и L. Mauri с соавт. [91]. G. Stone и соавт. анализировали данные тех же 4 исследований с использованием стентов «Cypher», что и С. Spaulding с соавт. [145], а затем в анализ были включены еще 5 исследований с участием 3513 пациентов рандомизированных по группам стентов «Taxus» и стентов без покрытия (рис. 1.1). Главной конечной точкой анализа были показатели 4-летней безопасности и эффективности. Показатель частоты реваскуляризации целевого сосуда в течение 4 лет был существенно ниже как в группе Cypher, так и Taxus. Кроме того, показатель летальности и частоты возникновения инфаркта миокарда в группах стентов с покрытием и без покрытия был примерно одинаковым. Представляет интерес тот факт, что, несмотря на примерно равную общую частоту развития тромбоза стента в течение 4 лет после имплантации стентов с лекарственным покрытием и без него, в первой группе по прошествии 1 года тромбоз развивался все же чаще. Данные этого исследования опровергли результаты ранее представленного мета-анализа Е. Camenzind с соавт. [23], в котором анализировались сведения тех же 9 рандомизированных исследований, но были использованы неполные данные обо всех пациентах.
Методика проведения велоэргометрического исследования
Предметом настоящего исследования является тромбоз стента, наиболее частое клиническое проявление которого - острый коронарный синдром. Лабораторная диагностика помогает определить наличие омертвевшей ткани сердца, на основании чего ставится клинический диагноз. Обнаружение в крови пациента маркеров некроза кардиомиоцитов свидетельствует об инфаркте миокарда, их отсутствие — о нестабильной стенокардии. При явной клинической картине ИМ с подъемом сегмента ST определение уровня маркеров некроза приобретает больше прогностическое значение, нежели информативное. Диагностическая ценность определения маркеров некроза особенно важна при клинической картине ОИМ без подъема сегмента ST либо с его депрессией. Одним из наиболее широко используемых тестов для диагностики ОИМ является исследование активности креатинфосфокиназы (КФК) и ее более специфичного MB — изофермента. Если уровень активности КФК или МВ-изофермента более чем в два раза превышает нормальную концентрацию в крови, то это свидетельствует об ОИМ. Активность КФК и МВ-КФК возрастает через 4-6 часов после начала ангинозного приступа и возвращается к норме через 24-72 часа. Таким образом, определение МВ-фракции КФК позволяет определить ишемический некроз миокарда через 6 часов после вероятного инфаркта миокарда и на протяжении 36 часов после его начала. Более того, на основании пиков изменения концентрации возможна диагностика рецидива инфаркта миокарда. При поражении поперечно-полосатой мускулатуры также возможно повышение уровня данного фермента, что снижает специфичность метода. В настоящее время наиболее специфичным биохимическим маркером некроза миокарда являются сердечные тропонины. Определение тропонинов, широко применяемое с начала 90-х годов, имеет преимущества по сравнению с определением ферментов. Прежде всего, это касается чувствительности. Доказано, что некроз 2 граммов миокарда вызывает повышение уровня тропонина в крови. Положительный результат определяется уже через 2 часа после развития некроза миокарда или реперфузионного повреждения. Тропонин является регуляторным белком, осуществляющим дополнительно с ионами кальция взаимодействие актина и миозина. Существуют следующие изоформы тропонинов: Т, I и С. На основании синтеза моноклональных антител к изоформам Т и I (специфических миокардиальньгх тропонинов) разработаны диагностические тесты, и это определяет высокую чувствительность подобного рода реакций. Поэтому возможно определение некроза миокарда после выполнения операционного вмешательства. Недостатком тропониновых тестов является невозможность определения рецидива инфаркта, поскольку положительная качественная реакция сохраняется на протяжении 15 суток после развития инфаркта миокарда. Методика качественного определения тропонинов основана на аутоиммунных методах «сухой химии», позволяющих обнаружить некроз миокарда в течение 15 минут. Набор крови осуществляется из пробирки специальным дозированным шприцом и 0,02 мл крови заполняют камеру в диагностической тест-полоске. О наличии в крови тропонина, а следовательно - инфаркте миокарда, свидетельствует появление 2 четких линий.
Электрокардиографическое исследование. ЭКГ-исследование в 12 стандартных отведениях выполнялось на электрокардиографе "Sicard-460" фирмы "Siemens" (Германия) при поступлении больного в стационар, перед проведением и после выполнения коронарографического исследования, перед выполнением рентгеноэндоваскулярного вмешательства и после него, далее ежедневно до выписки; также ЭКГ снималась в случае развития у больного приступа стенокардии. По показаниям в случае выраженных нарушений ритма и/или проводимости, а также с целью регистрации ишемии и верификации диагноза проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру.
Эхокардиографические исследования проводились на ультразвуковых аппаратах "Sonos 1500", "Sonos 2500" и "Sonos 5500" фирмы "Hewlett Packard" (США). Использовались левый парастернальный и апикальный доступы, получали изображение ЛЖ по длинной и короткой осям.
При анализе Эхо-КГ в покое оценивались следующие показатели: передне-задний размер ЛЖ, конечно-систолический размер, конечно-диастолический размер, конечно-диастолический объем, конечно-систолический объем, ударный объем, общая фракция выброса ЛЖ, наличие аневризмы и/или тромбов ЛЖ. Анализ сегментарной сократимости ЛЖ по 16 сегментам проводили с помощью интегрированных компьютерных программ.
При неудовлетворительной визуализации с использованием трансторакального доступа применяли чресшпцеводный доступ с использованием датчиков фирмы "Hewlett Packard" (США).
У пациентов с фракцией выброса менее 50% в покое и/или при наличии зон асинергии миокарда для выявления ишемизированных зон ЛЖ проводилась медикаментозная проба с нитроглицерином. При этом оценивали наличие (или отсутствие) прироста общей ФВ ЛЖ, одновременно проводилась оценка изменений сегментарной сократимости. При обширных Рубцовых поражениях миокарда или при наличии аневризмы ЛЖ с целью определения жизнеспособного миокарда проводили медикаментозную пробу с добутамином. Начальная доза составляла 5 мкг/кг/мин. (внутривенно, капельно), каждые 2 мин. дозу добутамина увеличивали на 5 мкг/кг/мин. (максимально до 40 мкг/кг/мин.). В конце каждой ступени регистрировались ЭКГ и АД. Проводилась оценка изменений общей и сегментарной сократимости ЛЖ.
Отдаленные результаты первичного стентирования группы больных с поздними и очень поздними тромбозами стентов
Согласно представленным в таблице 3.3 данным, в ПМЖВ наименьшая часть стенозов относилась к типу А — 3 (4.1%) случая, в то время как наибольшая — к типу С — 12 (16.2%) наблюдений, тип В был отмечен у 7 (9.5%) пациентов. В ОВ наибольшее количество стенозов относилось к типу С и составило 5 (6.8%) случаев, типы В и А были зарегистрированы в 3 (4.1%) и 2 (2.7%) наблюдениях соответственно. В ПКА типы А, В и С встретились в 1 (1.4%), 6 (8.1%) и 16 (21.6%) случаях соответственно. В ДВ были подвергнуты стентированию только стенозы типа В и С в 5 (6.8%) и 3 (4.1%) случаях соответственно. В ВТК наибольшая часть стенозов относилась к типу В — 5 (6.8%) случаев, наименьшая — к типу А — 1 (1.4%) случай, и тип С встречался в 2 (2.7%) наблюдениях. В ЗМЖВ и ЗБВ встречались только стенозы типа В — в 1 (1.4%) и 2 (2.7%) случаях соответственно. Таким образом, наибольшее количество поражений коронарных артерий относилось к типам С и В по классификации АСС/АНА, которые встретились в 38 (51.3%) и 29 (39,2%) наблюдениях соответственно. Наименьшая доля приходилась на тип А, который был отмечен в 7 (9.5%) случаях.
Как представлено в таблице 3.4 в 12 (48%) случаях при исходном вмешательстве проводилась реканализация окклюзированнои коронарной артерии. Стентирование сосудов малого диаметра ( 2.5 мм) выполнялось в 12 (48%) случаях. Имплантация стента в область рестеноза в ранее стентированном сегменте проводилась в 4 (16%) случаях, бифуркационная методика была использована также у 4 (16%) пациентов. В одном случае пациенту было выполнено стентирование ствола ЛКА по методике «crush». У 8 (32%) из 25 больных коронарная ангиопластика выполнялась в два этапа.
Ангиографический успех имел место в 96% (24 из 25) случаев. Одному пациенту с перенесенным инфарктом миокарда двухмесячной давности и стенокардией напряжения 3-го функционального класса была выполнена имплантация двух стентов Taxus в с/3 ПКА. Был достигнут кровоток степени ТШП Ш, однако, ангиографический результат был расценен как субоптималъный, так как при полном раскрытии (максимальное давление 25 атм) проксимально расположенного стента, за его ячейками оставалось расширенное место с просветлением внутри.
Трансмурального или интрамуралъного инфарктов миокарда, осложнивших выполнение вмешательств, в исследуемой группе отмечено не было. Случаев острого и подострого тромбозов стентов на госпитальном этапе также не было выявлено.
У одного пациента при попытке проведения проводника в дистальные отделы ПКА, вмешательство осложнилось отрывом его кончика на уровне дистального сегмента ранее имплантированного стента в с/3 артерии. В данную область с целью прижатия кончика фрагментированного проводника к стенке сосуда, был имплантирован стент «Chopin» фирмы Balton с хорошим ангиографическим результатом. У 4 (16%) пациентов после реканализации и баллонной ангиопластики артерии было выявлено развитие диссекции сосуда. Во всех (4) случаях осложнение было устранено посредством имплантации стента.
Сосудистое осложнение в месте артериального доступа в виде обширной подкожной гематомы отмечалось у 1 (4%) больного, оно не потребовало гемотрансфузий, и было пролечено консервативно. Случаев развития пульсирующих гематом в месте сосудистого доступа в исследуемой группе больных не отмечалось.
После рентгеноэндоваскулярных вмешательств в госпитальном периоде по показаниям были проведены неинвазивные методы исследования: ЭхоКГ, стресс-ЭхоКГ с добутамином, ВЭМ и/или тредмил тест. При этом было отмечено улучшение сократительной способности миокарда левого желудочка (за исключением рубцовых сегментов), увеличение фракции выброса в среднем с 54.3±6.8 до 56.1±6.9, а также улучшение клинического состояния больных, которое проявилось в повышении толерантности к физической нагрузке, снижении функционального класса стенокардии или ее исчезновении, а также полном прекращении приема нитроглицерина.
Клинически эффективными вмешательства были в 24 (96%) из 25 случаев. Одному пациенту с перенесенным инфарктом миокарда, стенокардией напряжения Ш ФК и трехсосудистым поражением не удалось выполнить реканализацию ОВ, и таким образом, реваскуляризация была неполной. По результатам неинвазивных методов исследования у этого больного было отмечено улучшение толерантности к физической нагрузке только на 1 ФК.
Как представлено на диаграмме, поздние и очень поздние тромбозы в 19 (73.1%) случаях клинически проявлялись нестабильной стенокардией, в 6 (23.1%) - инфарктом миокарда - в 4 (15.4%) из них возникал Q-волновой, а в 2 (7.7%) - не Q-волновой инфаркт, и в одном (3.8%) случае явного клинического проявления у пациента не было. Этому пациенту через год после первичного вмешательства (стентировання ПМЖВ; реканализации, ТЛБАП и стентировання ПКА в связи с перенесенным инфарктом миокарда и стенокардией напряжения III ФК) в плановом порядке по месту жительства была выполнена коронарография, при которой выявили окклюзию ПКА на уровне стентированного сегмента с наличием ангиографических признаков тромбообразования. Типичных клинических проявлений у пациента не отмечалось, проба с нагрузкой была сомнительной. В течение этой госпитализации у пациента впервые выявили высокие показатели глюкозы крови. Больной был направлен в НЦССХ РАМН для определения дальнейшей тактики лечения (см. главу 4). Необходимо отметить, выявление некоторой закономерности между клиническими проявлениями тромбоза стента и видом исходного вмешательства, а именно, ни у одного из пациентов, которым исходно проводилась реканализация и агентирование окклюзированной артерии, тромбоз в отдаленном периоде не манифестировал в виде инфаркта миокарда.
По данным эхокардиографии фракция изгнания ЛЖ после развития тромбоза в отдаленном периоде в среднем в исследуемой группе снизилась на 5.7% (с 56.1±6.9 до 50.4±7.9), кроме того, у 4 (15.4%) больных этот показатель составлял менее 35% (28 - 32%), и еще у 7 (26.9%) больных было отмечено умеренное его снижение (43 - 49%).
В зависимости от локализации тромбоз стентов в отдаленном периоде наиболее часто встречался в ПКА [14 (53.8%) случаев], в то время как реже всего был отмечен в ЗБВ и ВТК - по 1 случаю в каждом сосуде. В ДВ осложнение развивалось дважды (7.7%), в ПМЖВ - трижды (11.5%) и в ОВ тромбоз эндопротезов был выявлен в 4 (15.4%) случаях. У одного (3.8%) пациента осложнение возникло одновременно в двух сосудах — ПМЖВ и ОВ. Распределение случаев тромбозов стентов в отдаленном периоде в зависимости от локализации показано на диаграмме 3.5.
В соответствии с временной шкалой распределение тромбозов стентов в отдаленном периоде произошло (шедующим образом: в сроки от 1 до 12 месяцев возникло 9 (34.6%) случаев, от 12 до 24 месяцев — также 9 (34.6%) случаев, и в сроки от 24 до 50 месяцев тромбозы стентов возникли у 8 (30.8%) пациентов, причем в 4-м и 5-м годах наблюдения возникли 2 (7.7%) и 1 (3.8%) случай соответственно. Следует обратить внимание на снижение частоты встречаемости тромбозов стентов спустя 24 месяца после вмешательства (см. диаграмму 3.6).
Непосредственные результаты эндоваскулярных вмешательств в связи с поздними и очень поздними тромбозами стентов
Стенты с антипролиферативным лекарственным покрытием были внедрены в клиническую практику в 2002 году с целью снижения частоты рестеноза, возникавшего в 15-25% случаев после имплантации эндопротезов без покрытия [51,93,101,140]. В дальнейшем многие исследования, включавшие различные типы стентов с лекарственным покрытием, подтвердили их высокую эффективность в борьбе с данной патологией [29]. Однако в 2004 году появились первые сообщения о поздних тромбозах стентов с антипролиферативным покрытием, редкие случаи возникновения которых ассоциировались с отменой дезагрегантной терапии [92]. На всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне в 2006 году были представлены данные нескольких исследований, в которых обращалось внимание на случаи поздних и очень поздних тромбозов у пациентов с ранее имплантированными стентами с лекарственным покрытием, что вызвало множество споров и разногласий [23,170]. В результате этого большинство рандомизированных контролируемых исследований и регистров были направлены на изучение частоты возникновения, временных показателей и относительного риска развития поздних и очень поздних тромбозов стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием.
Предметом настоящего исследования явился анализ отдаленных результатов применения стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием и изучение случаев поздних и очень поздних тромбозов эндопротезов.
По данным различных авторов частота возникновения позднего и очень позднего тромбозов стентов с лекарственным покрытием колеблется в достаточно широких пределах и составляет от 0.6% до 3.5% случаев [30,151, 164]. По данным крупного голландского регистра, куда вошло более 8 тысяч пациентов после имплантации эндопротезов с антипролиферативным покрытием, частота возникновения ангиографически подтвержденных тромбозов стентов в течение трех лет составила 2.9% и в дальнейшем не уменьшалась, оставаясь на уровне 0.6% в год [30]. Более того, в метаанализе, куда вошло 14 рандомизированных клинических исследования и изучались отдаленные результаты после имплантации эндопротезов с покрытием и без него, внимание было обращено на повышенный риск поздних и очень поздних тромбозов, связанных со стентами с антипролиферативным покрытием, несмотря на то, что общая частота встречаемости осложнения была одинаковой в обеих группах. Процент возникновения тромбозов стентов с покрытием в этом исследовании сохранялся на уровне 0.5, тогда как в группе «непокрытых» эндопротезов со временем имел тенденцию к снижению [17]. В 2008 году были обнародованы результаты первого крупного (8402 больных) американского регистра пациентов, проводившегося с целью оценки частоты, времени возникновения и исходов тромбозов стентов с антипролиферативным покрытием в течение 2 лет. Анализ проводился на основании классификации Академического исследовательского консорциума (ARC); согласно ей общая частота встречаемости тромбозов стентов составила 4.0%, доля поздних и очень поздних из которых была 2.1% [117].
В нашей работе анализировались отдаленные результаты после коронарной ангиопластики и стентирования 1215 пациентов. Периоды наблюдения за больными были различными и составляли в среднем 32,5 ±15 месяцев (от 6.2 до 74.2 месяцев). Общая частота возникновения ангиографически подтвержденных тромбозов стентов составила 2.1%. В течение 3 лет средний показатель развития этих осложнений был на уровне 0.6% в год. Далее, спустя 3.5 года возникло еще 2 случая, и в течение 5-го года (спустя 50 месяцев после исходного эндоваскулярного вмешательства) зарегистрирован самый поздний тромбоз стента с лекарственным покрытием. Обращает на себя внимание снижение частоты встречаемости тромбозов стентов спустя 24 месяца после вмешательства.
Общая частота поздних и очень поздних тромбозов стентов в соответствии с классификацией ARC составила 2.9%. Каждому пациенту из группы вероятных осложнений была выполнена коронарография, при которой в 4 (0.3%) случаях был выявлен прогресс атеросклероза в артерии вмешательства, а в 3 (0.2%) — рестеноз в стенте.
После имплантации стентов как с лекарственным покрытием, так и без него факторы, связанные с процедурой и техникой вмешательства, играют важную роль в возникновении острого и подострого тромбозов стентов, тогда как в отдаленном периоде развитие этого осложнения больше зависит от степени эндотелизации сосудистой стенки и интенсивности дезагрегантной терапии [87]. Рядом исследователей была установлена полиэтиологическая природа позднего тромбоза стента с лекарственным покрытием, а также выделены факторы высокого риска возникновения этого осложнения, которые были разделены на три группы: факторы, связанные с пациентом, с процедурой, и с поражением коронарных артерий; также отдельным фактором было выделено нарушение режима двойной дезагрегантной терапии [16,37,68,145].
В нашей работе факторами риска достоверно влияющими на возникновение тромбозов стентов в отдаленном периоде явились: нарушение режима двойной антитромбоцитарной терапии, количество имплантированных стентов, многососудистое поражение коронарных артерий, хронические тотальные окклюзии, стентирование артерий малого диаметра, стенозы типа С по классификации АСС/АНА.
Эти данные сравнимы с результатами некоторых исследований, где была показана связь возникновения осложнений в отдаленном периоде после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием с такими факторами как имплантация эндопротезов в артерии малого диаметра и множественное стентирование пациентов с диффузным поражением коронарных артерий [28,113].