Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема алкоголизма, кото->ая была и остается одной из самых серьезных медико-соци-льных задач современного общества, особенно обострилась в іашей стране за последние годы (Бехтель Э. Е., 1986; Копыт і. Я., Сидоров П. И., 1986; Семке В. Я., Галактионов О. К., ^андель А. И. и др., 1992). Этому, в немалой степени, способ-:твовали сложные экономические условия, повлекшие за со-юй распространение суррогатов этанола, а также фактически їесконтрольная реализация спиртных напитков.
Одним из актуальных направлений в изучении патогенеза лкоголизма является выявление факторов, влияющих на уро-ієнь алкогольной мотивации (Иванец Н. Н., 1990). При этом ложность решения данной проблемы состоит в том, что формирование влечения к этанолу зависит от целого комплекса шнообразных биологических предпосылок и социальных факторов (Vrublevsky A. G., 1994).
О роли биологической предрасположенности к развитию шкогольной мотивации свидетельствуют данные о неодинако-юй чувствительности отдельных лиц к алкоголю (Островский О. М. и др., 1988; Goedde Н. W., Agarwal D. P. et al., 1980; >usumu Н., Наго М., Masayochi S, 1987), а также наличие гене-тгческих линий животных с различным потреблением этанола $ условиях свободного выбора между его растворами и водой Буров Ю. И., Ведерникова Н. Н., 1985; Lester О., Freed Е., І973). Однако, до сих пор биологические субстраты и механизмы, определяющие степень влечения к алкоголю, остаются геясными.
Ряд авторов связывают возникновение повышенной алкогольной мотивации с нарушением нормального обмена нейро-дедиаторов, среди которых особое место занимают катехола-иины и серотонин (Анохина И. П. и др., 1090-94; Colombo G. :tal., 1990; Block В. A., Holland R. L., 1993). Встречаются работы, посвященные участию эндогенной опиоидной системы в рормировании этого феномена (Панченко Л. Ф. и др., 1988; Гореї Н., 1987; Froechlich J. С. et al., 1988). Предлагаются гипотезы, объясняющие врожденную склонность к потреблению этанола особенностями эндокринных функций гипоталамо-"ипофизарно-надпочечникового комплекса и половых желез ;Буров Ю. В., Ведерникова Н. Н., 1985; Алиев НА, 1991; С1а-±е A, File S., 1982; Koranyi L. et al., 1987). Весьма популярной точкой зрения на механизм развития алкогольной мотивации ївляется концепция, связывающая усиленное влечение к эта-яолу с врожденными нарушениями ферментов, участвующих в
его метаболизме (Островский Ю. М. идр., 1988; Сатановская В. И., 1990; Кершенгольц Б. М., 1990; Охотин В. Е. и др., 1991; Goedde Н. W. et al., 1980; Socaransky S. M. et al., 1984). К сожалению, приходится констатировать, что все эти данные достаточно противоречивы.
Другим аспектом изучаемой проблемы, как мы уже говорили, является исследование алкогольной мотивации в связи с воздействием факторов внешней среды . В этом смысле многих исследователей привлекает проблема стресса и его влияния на потребление этанола и развитие алкогольной интоксикации (Чухрова М.Г., 1988; Высокогорский В. Е., Груздева К. Н., 1991; Mezey Б., Potter J. J. et al., 1982, Pogoresky L. A., 1990), но стрессорные изменения гормонального гомеостаза и метаболизма этанола, в зависимости от уровня алкогольной мотивации, остаются нераскрытыми, что не позволяет в полной мере объяснить патогенез более быстрого возникновения донозоло-гических форм алкоголизма в экстремальных ситуациях.
Несомненный интерес для понимания этиопатогенеза алкоголизма и разработки мер неспецифической профилактики последнего представляет изучение эффектов адаптации к стрессу на формирование этой патологии. Следует сказать, что несмотря на единичные публикации, посвященные данному вопросу (Меерсон Ф. 3., Красиков С. И., 1994-95) эндокринно-метабо-лические механизмы снижения алкогольной мотивации у адаптированных особей остаются неизвестными.
Цель работы. Выявить гормонально-метаболические механизмы формирования алкогольной мотивации в условиях адаптации к стрессу.
Задачи исследования
-
Исследовать влияние стресса и адаптационных воздействий на потребление этанола в зависимости от исходного уровня алкогольной мотивации у экспериментальных животных.
-
Сравнить стресс-индуцированные изменения гормонального спектра крови у крыс с изначально различным предпочтением этанола.
-
Оценить гормональные механизмы стресса и адаптации у животных, отличающихся по степени влечения к алкоголю.
-
Изучить влияние синтетического аналога энкефалинов -даларгина - на содержание гормонов плазмы крови у крыс с различной алкогольной мотивации в условиях функционального покоя и при стрессе.
-
Исследовать активность ключевых ферментов метаболизма этанола в ткани печени и сыворотке крови стрессированных животных в зависимости от уровня алкогольной мотивации.
-
Проанализировать влияние даларгина и адаптации на вызываемые стрессом изменения активности ферментов метаболизма этанола у животных с различным предпочтением алкоголя.
Научная новизна и практическая значимость.
В работе впервые показано, что у животных с высоким уровнем добровольного потребления алкоголя в периферической крови исходно повышено содержание кортикотрогшна, вазопрессина, глюкагона и тестостерона по сравнению с крысами, отвергающими этанол.
Другой особенностью особен, потенциально предрасположенных к повышенному потреблению этилового спирта, является, более высокое значение коэффициента утилизации алкоголя в печени, определяехмого соотношением активности алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегадрогеназы (АлДГ), что позволяет рассматривать данный факт в качестве одного из возможных условий, предрасполагающих к развитию алкогольной мотивации.
Установлена новая закономерность, свидетельствующая об инверсии скоординированной реакции гормональных систем на действие экстремального раздражителя у животных, явно предпочитающих этанол. Это проя&тяется отсутствием у них характерного для стресса усиления кортикотропиновой реакции при сохранении повышенной продукции бета-эндорфияа, что может свидетельствовать о высокой резистентности животных, предпочитающих этанол, к стрессу.
Элементы научной новизны содержат в себе данные о сопровождающем стресс торможении активности этанол-метабо-лизирующих ферментов печени (АДГ и АлДГ) у крыс, предпочитающих этанол.
Новыми являются данные о том, что под влиянием адаптирующих воздействий с помощью серии "тренировочных" ігммобилизаций происходит ослабление этанолового предпочтения у животных с изначально высоким уровнем алкогольной мотивации.
Впервые также экспериментально доказано, что адаптационный процесс предупреждает вызываемое стрессом усиление алкогольной мотивации. При этом адаптация, а также ее фармакологическая имитация с помощью введения аналога опиоид-ного пептида - даларгина - ослабляли или полностью предуп-
реждали вызванные стрессом изменения в гормональном спектре крови, особенно у животных, предрасположенных к алкоголизации.
Выявлено, что адаптация или введение даларгина способны модифицировать активность алкоголь- и альдегиддегидро-геназ печени, повышая способность гепатоцитов окислять этанол и его токсический метаболит, причем в большей степени у животных с исходно высокой степенью алкогольного влечения.
Результаты настоящей работы способствуют расширению существующих представлений о биологических основах алкогольной мотивации. Выявленные различия в характере стрессовых изменений эндокринного статуса и этанол-метаболизн-рующих ферментных систем у крыс с различным предпочтением этанола указывают на взаимосвязь уровня алкогольной мотивации с особенностями реактивности организма в экстремальных условиях.
Полученные данные, касающиеся влияния адаптации на формирование ранних стадий алкоголизма, могут послужить основой для разработки практических рекомендаций по проведению неспецифической профилактики и разработки способов немедикаментозной коррекции влечения к спиртному у лиц, имеющих метаболическую предрасположенность к данному заболеванию.
Основные положения диссертации могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах патофизиологии, биохимии и в курсе наркологии медицинских ВУЗов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Уровень потребления алкоголя в условиях свободного выбора, в значительной мере, определяется характером гормональной регуляции метаболических процессов и активностью этанолокисляющих ферментов печени.
-
Развитие стресс-реакции сопровождается зависящей от реактивности гормональных систем и особенностей метаболизма этанола инверсией алкогольной мотивации.
-
Адаптация организма к стрессу способствует ослаблению алкогольного влечения и, в той или иной степени, нивелирует изменения гормонально-метаболических процессов, наблюдаемые при действии экстремальных факторов.
Апробация работы.
Материалы диссертационного исследования доложены на Всесоюзной конференции (с участием зарубежных ученых) "Медико-биологические аспекты охраны психического здоровья" (Томск, 1990 г.); на межреспубликанском симпозиуме "Актуальные вопросы медицинской и клинической антропологии" (Томск, 1991 г.); на региональной научной конференции патофизиологов и фармакологов Западной Сибири "Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных и терминальных состояний" (Омск, 1992 г.); на международной конференции "Актуальные вопросы биомедицинской, клинической и психологической антропологии" (Томск, 1996).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Объем и структура диссертации
Настоящая работа изложена на 199 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками и 28 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалу и методам исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка используемой литературы, включающей 152 отечественных и 177 иностранных источников.
