Введение к работе
Актуальность исследования.
ИБС - ведущая причина временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения России и стран СНГ (Богоявленский В. Ф., 1998; Вихерт А. М. и соавт., 1995; Notzon F.C. et al., 1998). В течение последних 50 лет были предприняты значительные усилия для выявления факторов риска, ассоциированных с повышением частоты кардиоваскулярной смерти (Ардаматский Н. А. и соавт., 1998, 1999; van der Waal А.С. et al., 1994; 1996; 1997). У части больных с сердечной патологией известные факторы риска не идентифицируются (Вотяков В. И. и соавт., 1995; Epsteirl S.E., 1996). Это позволяет считать, что некоторые из них остаются до сих пор не изученными. К числу последних относятся инфекция и воспаление (Титов В. Н., 1997, 1999; Anestad С, 1997; Libby Р., 1996).
В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе обсуждается возможная роль инфекции и воспаления в развитии атеросклероза и ИБС (Самсыгина Г. А. и соавт., 1998; Danesh J. et al., 1997, 1999). Показано, что серопозитивность к Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса значимо выше у больных с атеросклеротическими клиническими синдромами чем без них (Абакумова Ю.В. и соавт., 1996; Epsteirl S.E. et al.,1996; Pasceri V., 1998). Представлены доказательства присутствия внутриклеточных патогенов в коронарных артериях (КА) и атеросклеротических бляшках (Muhlestein В. et al., 1996; Speir Е. et al., 1998). Созданы первые экспериментальные модели индуцированного инфекцией атерогенеза на животных (Moazed Т.С. et al.,1997; Ueno H.et al. 1997). В исследованиях S. Gupta et al. (1997), E. Gurfinkel et al. (1997, 1999) показано положительное влияние антибиотиков - азитромицина и рокситромицина - на исходы острых коронарных синдромов (КС) как в ближайшем (в течение 30 суток), так и отдаленном (до года) периодах. Однако на сегодняшний день сами авторы рассматривают полученные результаты в качестве предварительных. Вопросы о том, является ли воспаление пусковым механизмом прогрессирования атеросклероза КА, какова роль инфекции в данном процессе, могут ли маркеры инфекции и воспаления рассматриваться в качестве предикторов неблагоприятных коронарных событий (НКС) и есть ли необходимость в проведении противовоспалительной и/или антибактериальной терапии при ИБС, являются спорными (Сумароков А. Б. и соавт, 1999; Masery А., 1999). Предпринятое исследование является попыткой верификации с эпидемиологических, морфологических и клинических позиций роли воспалительного и, в частности, инфекционного фактора в развитии и прогрессировании атеросклероза и ИБС.
Цель исследования.
Изучить влияние воспалительного и инфекционного факторов на неблагоприятные исходы ИБС, наметить возможные пути фармакологической коррекции воспаления.
Задачи исследования.
-
Проанализировать еженедельную динамику смертности от ИБС среди населения Санкт-Петербурга за 8-летний период времени (1993 -2000 г.), временные и количественные характеристики «дополнительной» смертности в эпидемически неблагоприятные по гриппу и ОРЗ периоды года.
-
Выявить связь между еженедельной заболеваемостью взрослого населения Санкт-Петербурга воздушно-капельной инфекцией и еженедельной смертностью от ИБС, определить наиболее уязвимые возрастные категории.
-
Оценить абсолютный и относительный средневзвешенный риск смертельного исхода, ассоциируемого с фактором сезонных респираторных инфекций.
-
Построить прогноз еженедельной смертности от ИБС и заболеваемости респираторными инфекциями взрослого населения Санкт-Петербурга на 2001 г. и сопоставить полученные результаты с фактическими данными.
-
Выявить наличие признаков воспаления и инфекции в аутоптатах коронарных артерий умерших от ИБС больных на основе данных общей морфометрии, иммуногистохимического исследования и ДНК-диагностики.
-
Оценить вклад воспалительного и инфекционного факторов, традиционных факторов риска в клиническую картину ИБС на этапе первичного обследования и в отдаленном периоде наблюдения (2,5 года).
-
Изучить влияние полиненасыщенных жирных кислот омега-3 класса (ПНЖК) на клиническое течение ИБС.
Научная новизна.
Научная новизна работы заключается в выявлении новых фактов, способствующих расширению и детализации представлений об атеросклерозе и ИБС.
Впервые проведено эпидемиологическое исследование, охватывающее 10 районов Санкт-Петербурга с населением в 2195 тыс. чел. в возрасте от 30 лет и старше, устанавливающее взаимосвязь между еженедельной смертностью от ИБС и заболеваемостью воздушно-капельной инфекцией за 8-летний период времени (1993-2000 гг.). На обширном статистическом материале получены количественные показатели «дополнительной» смертности населения от острых и хронических форм ИБС в эпидемически неблагоприятные периоды года
с учетом возраста и пола умерших. Установлены временные сдвиги максимума смертности относительно пиковой заболеваемости гриппом и ОРЗ. Определены соотношения смертности в различные периоды календарного года. Произведена оценка абсолютного и относительного средневзвешенного риска смерти от острого и хронического КС в различных возрастных группах, раздельно для женщин и мужчин.
Проведено комплексное морфологическое и иммуно-гистохимическое исследование, позволившее определить место воспаления на различных стадиях атеросклеротического процесса по экспрессии клетками сосудистых адгезивных молекул VCAM-1. Результаты ДНК-диагностики вирусов герпетической группы и бактериальных патогенов, претендующих на место факторов риска прогрессирования атеросклероза и ИБС, сопоставлены с результатами морфологических и иммуногистохимических исследований препаратов КА.
Изучена связь между заболеваемостью ОРЗ, серологическими маркерами воспаления, традиционными факторами риска и данными актуальной клинической картины ИБС. Показано влияние воспалительного фактора на неблагоприятные исходы ИБС с учетом вклада гиперхолестеринемии, курения, избыточной массы тела и сниженной фракции выброса левого желудочка. Проведена оценка эффектов взаимодействия СРБ с известными сосудистыми факторами риска развития и прогрессирования ИБС. Определен относительный вклад СРБ в неблагоприятные исходы ИБС. По критериям специфичности и чувствительности показано его значение как маркера воспаления и предиктора неблагоприятных коронарных событий (НКС).
Практическая значимость.
Уровень смертности от ИБС растет в периоды официально зарегистрированных эпидемий гриппа и ОРЗ и в эпидемически неблагоприятный период времени года с ноября по апрель. Достоверная связь с эпидемиями гриппа и ОРЗ характерна для лиц старшего и пожилого возраста обеих полов (для лиц мужского пола с 50-летнего возраста, для лиц женского пола - на 10 лет позднее), что обуславливает необходимость проведения сезонной профилактики неблагоприятных коронарных событий.
Использованные в исследовании методы анализа позволяют построить прогноз еженедельной заболеваемости ОРЗ и ожидаемой еженедельной смертности от ИБС на ближайший календарный год; количественно оценить еженедельную «дополнительную» смертность с учетом прогноза эпидемий гриппа и прогнозируемой сезонной заболеваемости населения воздушно-капельной инфекцией.
Иммуногистохимические исследования и ДНК-диагностика вирусных патогенов в стенке коронарных артерий умерших от ИБС
больных относятся к числу теоретических разработок. В то же время, критическая роль VCAM-1 в потенцировании воспаления на всех стадиях атеросклероза иллюстрирует необходимость поиска новых подходов к его лечению. Одним из перспективных направлений может быть использование моноклональных антител.
У больных острыми и хроническими коронарными синдромами стратифицированы основные факторы риска ИБС с учетом вклада воспалительного и инфекционного компонентов. Рассмотрены и проанализированы основные сочетания традиционных факторов риска с воспалительным фактором, оказывающие достоверное влияние на НКС. Анализ этих факторов позволяет прогнозировать неблагоприятные исходы ИБС сроком до 2,5 лет. Показано прогностическое значение СРБ как клинического маркера воспалительного синдрома при ИБС и предиктора НКС. Выявлена эффективность ГШЖК омега-3 класса в фармакологической коррекции воспаления при ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Еженедельная смертность от острых и хронических КС растет в
периоды официально зарегистрированных эпидемий гриппа и ОРЗ.
Достоверная связь между смертностью от ИБС и заболеваемостью
гриппом и ОРЗ характерна для лиц старшего и пожилого возраста. При
этом реализация патогенных свойств возбудителя возможна на
протяжении 2 недель от начала ОРЗ, т.е. в период активной инвазии,
колонизации, действия экзо- и эндотоксинов возбудителя.
2. Острая воспалительная реакция - составной компонент
морфогенеза атеросклероза КА. Воспалительные клетки инфильтрируют
участки сосудистой стенки, в которых преобладают процессы
липоидоза, и не выявляются в участках атероматоза и атерокальциноза.
Как инициальные, так и поздние стадии атеросклероза КА
сопровождаются экспрессией сосудистых адгезивных молекул VCAM-1
- облигатных участников процесса атерогенеза.
-
Частота выявления ДНК вируса простого герпеса 1-2 типа в аутоптатах КА умерших от ИБС больных не превышает 9,5%. Вирусная ДНК выявляется в препаратах атеросклеротически измененных КА с признаками интенсивного ангиогенеза, вторичного липоидоза и воспалительной клеточной инфильтрации интимы.
-
СРБ - независимый предиктор НКС у больных ИБС в возрасте от 55 лет и старше. Его сывороточная концентрация от 24 мг/л и более увеличивает относительный средневзвешенный риск развития острого (повторного) ИМ и коронарной смерти в 2,8 раза на протяжении 2,5 лет.
5. Применение ГШЖК омега-3 класса в комплексной терапии
больных ИБС на протяжении трех недель приводит к достоверному
гиполипидемическому эффекту и снижению сывороточной
концентрации маркеров воспаления - белков острой фазы и
.5
провоспалительных цитокинов. Реализация работы.
Данные популяционного исследования по анализу связи между смертностью от ИБС и эпидемиями гриппа и ОРЗ среди населения Санкт-Петербурга представлены в виде отчетов в НИИ гриппа РАМН, городское патологоанатомическое бюро Санкт-Петербурга. По результатам работы изданы «Методические рекомендации по оценке и медикаментозной корреюдии воспалительного компонента у больных ИБС» (утверждены начальником 5 ЦВКГ ВВС, 878 ОВГ МО РФ), методические указания «Профилактика сезонной смертности при ИБС» (утверждены начальником 5 ЦВКГ ВВС, 6 ЦВКГ МО РФ).
Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники общей терапии №1 Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 5 ЦВКГ ВВС, 6 ЦВКГ МО РФ. Основные положения диссертации изложены в монографии (2001 г.).
Апробация работы.
Основные положения работы докладывались на научно-практической конференции «Достижения и проблемы Военно-морской и клинической медицины», посвященной 285-летию 1-го ВМГ, (Санкт-Петербург, 2000); VI Российско-итальянской конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000); Всероссийской научной конференции «Достижения военной медицины», посвященной юбилею 5 ЦВКГ (Красногорск, 2001); 5-ой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуалыше вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность лечения» (Москва, 2001 г.); Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001); заседании Санкт-Петербургского Кардиологического Общества имени Г.Ф.Ланга (январь 2002).
По теме диссертации опубликовано 30 научных работ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 4 главы собственных наблюдений, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Материалы исследования содержат 58 таблиц, 37 рисунков, 17 фотографий. Библиографический указатель включает 420 источников (168 отечественных и 252 зарубежных). г*