Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 7
1.1. Артериальная гипертензия у женщин постменопаузального периода 7
1.2. Нарушения микроциркуляции у пациентов с гипертонической болезнью 11
1.3. Остеопороз и переломы 21
Глава 2. Материалы и методы исследования 32
2.1. Состав больных 32
2.2. Протокол исследования
2.3 Инструментальные методы исследования 35
2.4 Лабораторные методы исследования 45
2.5 Статистический анализ 46
Глава 3. Результаты исследования 47
3.1 Сравнительная характеристика пациенток 47
3.2 Эффективность проводимой антигипертензивной терапии. 49
3.3. Результаты исследования параметров микроциркуляции на фоне антигипертензивной терапии 50
3.4 Результаты исследования параметров минеральной плотности кости на фоне антигипертензивной терапии 56
3.5 Динамика лабораторных параметров на фоне антигипертензивной терапии 57
3.6 Анализ корреляционных связей между показателями микроциркуляции и минеральной плотности кости 59
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 62
Заключение 68
Выводы 68
Практические рекомендации 68
Список сокращений 70
Список литературы
- Нарушения микроциркуляции у пациентов с гипертонической болезнью
- Инструментальные методы исследования
- Результаты исследования параметров микроциркуляции на фоне антигипертензивной терапии
- Анализ корреляционных связей между показателями микроциркуляции и минеральной плотности кости
Введение к работе
Актуальность темы. По результатам эпидемиологических исследований, АГ и ИБС являются наиболее распространенными заболеваниями среди взрослого населения и характеризуются высокой степенью риска преждевременной смерти. По данным Всероссийского научного общества кардиологов 2010г в РФ 36,6 % мужчин и 42,9 % женщин имели повышенный уровень АД (Оганов Р.Г., 2010). По мнению экспертов ВОЗ,
T – время полувосстановления кровотока после прекращения окклюзии
остеопороз также признан одним из наиболее распространенных заболеваний, которое наряду с инфарктом миокарда, инсультом, онкологическими заболеваниями и внезапной смертью занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения (Беневольская Л.И., 2004). По мнению экспертов Международного фонда остеопороза, это заболевание приобретает масштабы эпидемии и, так же как и ССЗ, может быть отнесено к числу социально значимых проблем здравоохранения многих стран (IOF, 2010).
В последние годы значительно увеличилось количество сообщений о том, что остеопороз и ССЗ могут иметь общие механизмы развития (Скрипникова И.А. и др., 2009; Cheng C., et al, 2008; Gandoloni G., et al, 2008). Патогенетическая связь этих заболеваний была изучена в целом ряде клинических исследований (Sennerby U., et al, 2007; Warburton D.E., et al, 2007; Peres –Castrillon J.L., et al, 2008). Высказывалось предположение, что низкая МПК может непосредственно играть роль ФР развития атеросклероза коронарных артерий (Von der Recke et al, 1999). По результатам одного из клинических исследований, частота АГ у пациентов с переломами позвонков была достоверно выше и составила 41,1 %, чем у пациентов без переломов позвонков – 31,5 % (Gandoloni G. et al, 2008). Общеизвестно, что заболеваемость ССЗ и остеопорозом увеличивается с возрастом. Согласно данным доклада «Народонаселение мира - 2007», подготовленного фондом ООН в области народонаселения и представленного в июне 2007 г, в течение следующих 45 лет число людей в мире в возрасте 60 лет увеличится почти втрое, что предполагает рост частоты возраст-зависимых заболеваний.
В постменопаузальном периоде происходит целый каскад нарушений, приводящий к развитию обеих патологий. Среди этих нарушений важную роль играют повышение активности СНС и ДЭ. В экспериментальных исследованиях было показано, что активация СНС с вовлечением лептина оказывает негативный эффект на костное ремоделирование, снижая образование кости и одновременно стимулируя ее разрушение, что, в конечном итоге, способствует снижению МПК, ее прочности и повышению риска переломов. Известно, что гиперлептинемия ассоциируется с рядом атерогенных эффектов, включая ДЭ, окислительный стресс, индуцирует воспалительные реакции и ингибирует формирование костной ткани.
Во время менопаузы в условиях дефицита эстрогенов снижается продукция NO эндотелиальными клетками, что, с одной стороны, приводит к ДЭ, с другой стороны, к нарушениям костного метаболизма, поскольку NO оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты. Предполагают, что одним из механизмов снижения МПК
служит ухудшение перфузии костной ткани, нарушение в системе МЦ (Griffin J. et al, 2010).
В последние годы интерес врачей различных специальностей привлечен к изучению МЦ при различных патологических состояниях. Это обусловлено тем, что МЦ является структурно-функциональной единицей системы кровообращения, где происходит обмен между кровью и тканями, обеспечивает эффективное функционирование различных клеточных структур. На капиллярном уровне происходят основные метаболические процессы, эффективность которых обеспечивает поддержание гомеостаза. Расстройства МЦ играют весьма важную роль в патогенезе многих заболеваний, в т.ч. костной ткани и седечно-сосудистой системы, поэтому объективная регистрация МЦ нарушений может дать важную информацию о происхождении различных симптомов заболевания и оказать помощь в более дифференцированном выборе медикаментозной терапии.
В зарубежных исследованиях было показано, что -АБ, подавляя активность СНС, способствуют увеличению МПК и снижают риск переломов (Pasco J.A., et al, 2004; Turker S., et al, 2006; Weins M., et al, 2006; Bonnet N., et al, 2007; Yang S., et al, 2011). В отечественных исследованиях было продемонстрировано, что пациенты длительно принимающие -АБ , особенно в сочетании со статинами, имеют более высокую МПК чем пациенты не принимающие эти препараты (Собченко К.Е., 2014). В других исследованиях не был подтвержден антипереломный потенциал -АБ (Rejnmark L., et al, 2004; Lavasseur R., et al, 2005). Частично разрешить противоречия смогли углубленные исследования, в которых оказалось, что кардиоселективные -АБ больше снижают риск переломов, чем неселективные (Reid I.R. et al, 2005; de Vries F. et al, 2007; Meisinger C. et al, 2007). Необходимо отметить, что большинство исследований, в которых изучалась связь -АБ с костной тканью и риском переломов, были ретроспективными.
Недавно появились сведения о том, что небиволол, наряду с антигипертензивным, антиаритмическим и вазодилатирующим действием, может влиять на костное ремоделирование с помощью различных механизмов, оказывая стимулирующее действие на остеобласты за счет увеличения синтеза NO и улучшая МЦ. Небиволол может оказывать профилактичсекое действие на развитие остеопороза и претендовать на роль препарата выбора при сочетании АГ с остеопенией (Toker A., et al, 2009). В связи с этим представляется актуальным изучение влияния небиволола обладающего вазодилатирующим эффектом на МЦ и МПК у женщин в постменопаузальном периоде страдающих АГ в сравнении с -АБ без сосудорасширающих свойств.
Цель исследования. Изучить влияние -АБ с вазодилатирующими свойствами небиволола на состояние системы МЦ и МПК у женщин в постменопаузальном периоде с мягкой АГ в сравнении с -АБ не обладающим сосудорасширяющим эффектом -атенололом.
Задачи исследования.
Научная новизна. Впервые выполнено исследование с проспективным дизайном, в котором изучено влияние регулярного приема -АБ с вазодилатирующими свойствами небиволола на МПК у женщин в постменопаузе в сравнении с -АБ не обладающим сосудорасширающими свойствами - атенололом.
На фоне лечения мягкой АГ небивололом в течение 12 мес. у женщин постменопаузального периода впервые было отмечено положительное влияние препарата на МЦР, а также увеличение МПК, что позволяет говорить о его дополнительных плейотропных эффектах. В то же время, при изучении параметров МЦ на фоне регулярного приема атенолола в течение 12 мес. впервые наблюдалось снижение перфузии, сопровождавшееся физиологической потерей костной массы.
Впервые выявлена положительная корреляционная связь между МПК и МЦ у женщин постменопаузального периода с АГ 1 степени.
-
Определить взаимосвязь между состоянием МЦ и МПК у женщин с мягкой АГ в постменопаузе.
-
Изучить МЦ эффекты регулярного применения небиволола у пациенток постменопаузального периода с мягкой АГ в сравнении с атенололом.
-
Оценить динамику МПК на фоне лечения небивололом и атенололом.
-
Изучить динамику специфического биохимического маркера костного метаболизма СТХ на фоне регулярного лечения небивололом и атенололом.
Практическая значимость. Использование небиволола у пациенток
постменопаузального периода с остеопенией или ФР остеопороза оправдано не только с точки зрения его влияния на сердечно-сосудистую систему, но и как препарата способного увеличить прочность кости. При этом у пациенток с мягкой АГ не мотивированных на лечение или нерегулярно принимающих препараты появится дополнительный стимул для регулярного приема небиволола и увеличения приверженности лечению с учетом позитивного влияния препарата на костную массу.
При лечении АГ у пациенток с остеопенией или ФР остеопороза целесообразно исследовать МЦ методом ЛДФ для дополнительной оценки эффективности терапии.
Рекомендации, сформулированные в работе, позволят влиять на сопутствующую патологию при лечении АГ у пациенток постменопаузального периода с остеопенией или ФР остеопороза.
Cыcryра и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литера^, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение), вводов,
практических рекомендаций. с Указатель л литературы содержит 77 отечественных и 148
иллюстрирована 12 таблицами и 7 рисунками.
Нарушения микроциркуляции у пациентов с гипертонической болезнью
Несмотря на появление в последние десятилетия все новых антигипертензивных препаратов, артериальная гипертензия (АГ) продолжает занимать лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы. В современном обществе «АГ – самое распространенное заболевание сердечнососудистой системы (ССС) и важнейший фактор инвалидизации и смертности взрослого населения» [16]. Заболеваемость АГ в середине 1990-х годов составляла 39,9% среди мужчин и 41,1% среди женщин. «Проводился мониторинг за эпидемиологической ситуацией по АГ и результаты показали, что за последние 10 лет ситуация значимо не изменилась: распространенность АГ составляет 36,9% у мужчин и 42% у женщин. Причем с возрастом отмечается отчетливое увеличение распространенность АГ: так в возрасте 20–29 лет АГ выявляется у 10% мужчин и у 8,7% женщин, в возрасте 40–49 лет эти показатели составляют 34,2% и 34,3%, а в возрасте 60–69 лет – 62% и 72,6%, соответственно» [71]. Эти исследования были проведены в рамках целевой федеральной программы «Профилактика, диагностика и лечение АГ в России».
По данным 2010 г Всероссийского научного общества кардиологов в РФ 36.6% мужчин и 42,9 % женщин имеет повышенный уровень артериального давления (АД) [68].
«В результате эпидемиологического исследования ЭПОХА-АГ, проведенного в 8 субъектах европейской части РФ, АГ встречалась у 54,4% мужчин и 42,5% женщин» [17], при этом среди пациентов с АГ женщины составляли 2/3 (61,7%). Исследование POCА дало близкие результаты «(1765 пациентов с АГ в возрасте 30–70 лет), где женщины составляли 61,8%, и ПОЛОНЕЗ (4921 пациент с АГ 1–2 степени), в котором женщин было 59%» [17]. При этом чаще развитие АГ отмечается у женщин в постменопаузальном периоде, чем перименопаузе [76]. По данным Фременгемского исследования, вклад АГ в риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) «у женщин в постменопаузе является достоверно большим, чем у мужчин» [150].
«Постменопауза – это временной интервал после наступления менопаузы, заканчивающийся в 65–70 лет» [17]. Менопауза у женщин, в среднем, наступает в развитых странах в 51 год, в развивающихся – в 47 лет, а в России – в 49,7–50,3 года [9]. «К концу прошлого века средняя продолжительность жизни женщин в экономически развитых странах увеличилась до 80 лет. Это привело к тому, что 1/3 своей жизни женщина проводит в постменопаузе» [204]. Именно поэтому «проблема АГ заслуживает особого внимания в постменопаузальном периоде» [17].
С наступлением менопаузы и увеличением возраста отмечается постепенный рост частоты развития АГ и ее осложнений. «Это может быть обусловлено снижением уровня эстрогенов в плазме крови. Влияние дефицита эстрогенов на уровень АД и частоту сердечно-сосудистых осложнений» [17] осуществляется путем множества механизмов. Установлено, что эстрогены участвуют в эндотелийзависимых [169] и эндотелийнезависимых [165] механизмах вазодилатации, влияют на симпатическую нервную систему [12], обладают антиатерогенными свойствами [223], оказывают антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудов, подавляют секрецию коллагена, уменьшают инсулинорезистентность [48].
«С наступлением менопаузы отмечается ухудшение эластических свойств артерий» [200]. «Эстрогены оказывают влияние на ренин-ангиотензиновую систему – они подавляют превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2, а также снижают чувствительность АТ2-рецепторов» [114]. «Активность ренина в плазме у женщин ниже, чем у мужчин, однако после наступления менопаузы она повышается, кроме того, в этот период усиливается симпатическая активность» [181]. Некоторые исследования выявили, что «у женщин с АГ наблюдалась более высокая секреция норадреналина, чем у женщин с нормальным АД, причем после наступления менопаузы данное различие было более выраженным» [174]. Также с наступлением менопаузы становится «более выраженным повышение АД во время психоэмоционального стресса» [170]. В ряде исследований было показано, что период постменопаузы сопряжен с повышением синтеза катехоламинов и выраженными изменениями «вегетативного статуса в сторону симпатикотонии» [2; 18]. «Повышенный симпатический тонус тесно связан с дефицитом эстрогенов, что подтверждается наблюдением за больными, перенесшими удаление яичников» [119]. «Наступление менопаузы и связанное с ней снижение уровня эстрогенов неблагоприятным образом сказывается на механизмах вазодилатации и снижения АД» [152]. «Эстрогены вызывают вазодилатацию, влияя на синтез NO, стимулируя открытие кальциевых каналов в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, снижение уровня NO приводит к повышению активности окислительного стресса» [119].
«У женщин в постменопаузальном периоде повышению уровня АД способствует увеличение уровня эндотелина в плазме крови» [102; 215]. Энотелин участвует в повышении АД разными способами – помимо активации оксислительного стресса он «оказывает сосудосуживающее действие и может повышать реабсорбцию натрия в почках. Возникающая в результате эндотелиальная дисфункция приводит к изменению в тонусе сосудов, жесткости артериальной стенки, артериальному ремоделированию и воспалению, которые ответственны за атеросклероз и поражение органов-мишеней» [21; 149; 190]. Метаболические нарушения (инсулинорезистентность и ожирение) также «играют немаловажную роль в развитии АГ у женщин в постменопаузальном периоде» [103]. Одной из важнейших причин развития АГ при метаболическом синдроме является повышение активности ренин-ангиотензиновой системы – при этом повышается не только уровень ангиотензина-2, но и усиливается экспрессия генов рецепторов АТ-2 в адипоцитах, что в свою очередь ведет к реализации наиболее важных механизмов повышения АД – вазоконстрикции, усилению задержки натрия, повышению выработки вазопрессина, повышению активности СНС [156; 217].
Целью лечения АГ является «максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, которое предполагает не только снижение АД, но и коррекцию всех выявленных факторов риска» [134]. Согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ и ВНОК, в перименопаузе необходимо достижение целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт.ст. Можно предположить, что при лечении АГ у женщин постменопаузального периода «возможно назначение антигипертензивного препарата из любой группы средств, применяемых при данной патологии, при отсутствии противопоказаний. Однако, пока нет однозначного ответа на вопрос о том, какой антигипертензивный препарат или препараты являются наиболее показанными и адекватными при АГ у данной категории пациенток» [4; 81; 134]. Общие принципы профилактики и лечения ССЗ у женщин в пери- и постменопаузе аналогичны таковым для других групп пациентов, однако существуют некоторые особенности [3; 9; 11; 224]. Наличие активации СНС во время климактерического периода [56; 61; 112] – веская причина для использования адреноблокаторов. Однако, при выборе из этой группы препаратов, «женщинам в постменопаузе должны назначаться только высокоселективные препараты новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на углеводный и липидный обмен» [55; 57; 60; 73; 189].
Исторически именно препараты группы мАБ были первыми, которые применялись у женщин с климактерическим синдромом. «Из-за того, что длительный период времени наиболее широко применяемым препаратом был пропранолол, требующий многократного применения в течение суток, имеющий в качестве побочного эффекта выраженный синдром отмены, попытки терапии эти препаратом в амбулаторных условиях оканчивались неудачно в связи с низкой комплаентностью пациенток» [10].
Согласно современным рекомендациям по лечению АГ 1 степени у пациентов с отсутствием факторов риска первым этапом является изменение образа жизни в течение нескольких месяцев, далее, при сохранении повышенного АД – начало медикаментозной терапии. При наличии 1-2 фактора риска у пациентов с АГ 1 степени рекомендовано изменение образа жизни в течение нескольких недель, при сохранении АГ – назначение медикаментозной терапии. При наличии у пациента 3 и более факторов риска либо субклинического поражения органов – мишеней либо наличия сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета в сочетании с АГ 1 степени рекомендовано одновременное изменение образа жизни и назначение лекарственных препаратов. Под изменением образа жизни подразумевается «отказ от курения, нормализация массы тела, снижение потребления алкогольных напитков, увеличение физической активности, снижение потребления поваренной соли» [7].
Для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов АТ II, антпгонисты кальция, -АБ и диуретики, для которых способность предупреждать развитие сердечнососудистых осложнений доказана в многочисленных рандомизироанных клинических исследованиях. «Все эти классы препаратов подходят для стартовой и поддерживающей терапии, как в виде монотерапии, так и в составе определенных комбинаций» [7].
«С учетом особенностей клиники АГ у женщин в менопаузе и вышесказанного, возможно, наиболее перспективным является использование небиволола. Стимулируя выработку оксида азота в сосудистой стенке, небиволол способствует нормализации функции эндотелия» [63]. Препарат может быть использован однократно в дозе 2,5–5 мг один раз в сутки. Особенность небиволола – физиологическое снижение АД и ЧСС. При АГ 1-2 степени он может использоваться в монотерапии, а также является хорошим партнером в комбинации.
Инструментальные методы исследования
Измерение МПК проводили методом ДРА на остеоденситометре DELPHI W фирмы HOLOGIC (США) в поясничном отделе позвоночника (L1–L4), шейке бедра (ШБ) и проксимальном отделе бедренной кости (ПОБ) в передне-задней проекции. В соответствии с рекомендациями ВОЗ диагноз «остеопения» устанавливали при значении Т-критерия –2,5СО Т-критерий –1СО. Нормальными показателями МПК считали показатели: –1СО Т-критерий +2,5СО; диагноз «остеопороз» устанавливали по Т-критерию – количеству СО выше или ниже среднего показателя пика костной массы молодых женщин.
Антропометрическое исследование включало измерение роста, массы тела, окружности талии. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост(м.кв.). За избыточную масс тела принимались значения ИМТ25,0кг/м.кв., ожирение I–III степени устанавливалось при ИМТ30,0 кг/м.кв. Окружность талии измерялась в положении стоя, на середине расстояния между нижнем краем грудной клетки и гребнем подвздошной кости по средней подмышечной линии. Абдоминальное ожирение диагностировалось при значении окружности талии 80 см у женщин[54].
Измерение АД производилось после 5 минут отдыха, в положении пациента сидя, на обеих руках, «не менее двух раз с интервалом не менее 1 мин. При разнице более 5 мм рт. ст. производилось одно дополнительное измерение. За конечное значение принималось среднее из двух последних измерений» [59; 163]. 2.4 Лабораторные методы исследования В сыворотке крови определяли уровень Ca2+, ОЩФ и CTX методом -crosslaps.
Описано две изоформы щелочной фосфатазы – костная (BAP) и печеночная. У здорового взрослого человека костный и печеночный изоферменты присутствуют в сыворотке крови примерно в равных количествах. Однако в растущем организме – у детей и подростков – уровень BAP достигает 90% от уровня общей щелочной фосфатазы. При метаболических заболеваниях костей общая активность щелочной фосфатазы коррелирует с уровнем формирования костной ткани. Умеренное нарастание активности щелочной фосфатазы у пожилых больных может отражать нарушение минерализации или быть связанным с воздействием некоторых лекарственных препаратов, увеличивающих образование печеночных изоферментов. Для метаболизма костной ткани рекомендуется определять костную изоформу, однако, стоимость данного анализа значительно выше стоимости определения ОЩФ, которая, наполовину состоящая «из костного изофермента, может служить надежным и дешевым маркером ремоделирования, но ежегодные контрольные денситометрические исследования являются более доказательными в отношении динамики МПК» [66].
CTX – фрагмента коллагена I типа, на долю которого приходится более 90% органического матрикса кости. В результате ремоделирования костной ткани коллаген I типа разрушается, при этом его фрагменты попадают в кровь – одним из таких фрагментов и является CTX. При резорбции костной ткани коллаген I типа разрушается быстрее, и при этом соответственно повышается содержание фрагментов коллагена в крови. СTX является наиболее часто используемым маркером костной резорбции [23].
На Рисунке 2 представлена схема коллагена I типа и локализация Cross Laps. Продукты деградации коллагена можно определять как в моче, так и в сыворотке с использованием ИФА тест-систем CrossLapsTM компании «Nordic Bioscience Diagnostics A/S». Специфичность тест-системы обеспечивается применением двух моноклональных антител, каждое из которых связывается с концевыми линейными октапептидами (8АА) 1-цепи коллагена I типа. Во вновь сформированной кости последовательности 8АА содержат -аспарагиновую кислоту, но по мере старения кости она изомеризуется в -форму. Используемые моноклональные антитела специфически распознают линейные октапептиды, содержащие - или -аспара-гиновую кислоту. Измерение CrossLaps в сыворотке крови или моче позволяет оценить темпы деградации относительно старой кости, а CrossLaps – темпы деградации недавно сформированной кости.
Рисунок 3 – Структура коллагена I типа и локализация CrossLaps 2.5 Статистический анализ
Статистика и планирование результатов настоящего исследования были выполнены на основе стандартных алгоритмов вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ SAS (SAS-Institute, США). Количественные показатели (антропометрические данные, длительность постменопаузы, результаты денситометрии) представлены в виде средних величин (М) ± среднестатистическое отклонение (SD). Оценка достоверности межгрупповых различий для количественных показателей проводилась с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Оценка достоверности динамики показателей за время лечения проводилась с помощью t-критерия Стьюдента для парных измерений. Достоверными считали различия показателей при р 0,05. Корреляционная связь определялась с помощью критерия корреляции (r) рассчитанному по методу Спирмана.
Результаты исследования параметров микроциркуляции на фоне антигипертензивной терапии
В рамках проводимого нами исследования были обследованы 56 женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией 1 степени и остеопенией: 28 пациенток составили основную группу (им назначалась терапия небивололом) и 28 – группу контроля (терапия атенололом). На фоне терапии небивололом в течении 12 месяцев отмечалось достоверное снижение САД, ДАД и ЧСС с достижением целевого уровня. На фоне антигипертензивной терапии атенололом в течение года также выявлено значимое снижение уровня артериального давления и ЧСС.
По данным некоторых авторов, при сравнении антигипертензивного эффекта атенолола и небиволола, оба препарата достоверно снижали САД и ДАД [128; 178; 221]. По нашим данным снижение ДАД на терапии небивололом составило 15,4 ± 1,1% (р 0,001), в то время как в группе контроля ДАД снизилось на 20,9 ± 0,9% (р 0,001), при этом снижение ДАД было достоверно большим в группе пациенток принимавших атенолол (р 0,001).
В исследовании, проведенном Vivek et al. в 2014 г., было выявлено достоверно большее снижение ЧСС на фоне терапии атенололом в сравнении с небивололом [221]. Аналогичные данные были получены и другими исследователями [147; 178]. По нашим данным, в основной группе отмечалось снижение ЧСС на12,3 ± 1,4% (р 0,001), в группе контроля на 16,1 ± 1,4% (р 0,001), при этом разница между группами не достигла достоверного уровня (р = 0,056). Возможно, расхождения наших данных с результатами других исследователей связаны с небольшим количеством обследованных нами пациенток.
При анализе базовых параметров МЦ до начала терапии нами был выявлен сниженный уровень ПМ в обеих группах. По данным ряда авторов уровень ПМ у здоровых лиц колеблется в пределах 4,5–6,5 перф.ед [47]. Для пациентов с ГБ характерен пониженный уровень перфузии, что подтверждается другими авторами [35; 52]. На фоне терапии небивололом было выявлено достоверное увеличение ПМ, СКО и Кv в то время как в группе контроля отмечалось снижение ПМ и СКО достигшее достоверного уровня, в то время как снижение уровня Kv не было достоверным. Пациентки обеих групп достигли целевых уровней АД, но при этом динамика параметров базального кровотока оказалась разнонаправленной. Вероятно, в группе контроля, несмотря на достижение целевых значений АД, сохранялось прогрессирование ГБ на микроциркуляторном уровне. В исследовании Назаровой А. В. et al. было выявлено, что с прогрессированием ГБ отмечается ухудшение микрокровотока [52]. Многие другие авторы также говорят о том, что степень тяжести артериальной гипертонии прямо пропорциональна снижению параметров МЦ [8;70]. Нарушения МЦ могут быть как причиной так и следствием ГБ. При первом варианте, развитие АГ следует рассматривать как этап микроциркуляторных нарушений вследствие генетически обусловленного разрежения капилляров. С другой стороны, повышение АД может вызывать повышение сопротивления в системе МЦ, что может приводить к запустеванию части микрососудов за счет ремоделирования или разрежения с последующим полным выключением их из кровотока. Разреженность в системе МЦ приводит к сокращению площади поверхности сосудов для доставки кислорода и диффузного расстояния между капиллярами и клетками. Именно этот механизм является причиной ишемии органов и тканей при АГ [57].
При анализе структуры ритмов колебания кровотока в основной группе был выявлен рост амплитуд эндотелиальных, миогенных и нейрогенных колебаний и снижение респираторного и кардиального ритмов, аналогично изменились и их нормированные характеристики. Для всех показателей динамика была достоверной за исключением нормированной характеристики нейрогенных колебаний. По данным других авторов при прогрессировании ГБ отмечается обратная динамика вышеописанных параметров [6; 25; 43; 44; 75], что говорит об улучшении состояния системы МЦ на фоне терапии небивололом. В группе контроля достоверно снизилась лишь амплитуда эндотелиального ритма, а динамика амплитуд других колебаний не достигла достоверного уровня. В основной группе было выявлено значимое снижение внутрисосудистого сопротивления и увеличение ИЭМ, динамика соотношения нутритивного и шунтового кровотока при этом не достигла достоверного уровня. В контрольной группе отмечалось значимое увеличение шунтового кровотока и снижение ИЭМ. Таким образом, можно говорить о увеличении вазомоторной активности микрососудов, отмечается динамика в сторону сбалансированного функционирования регуляторных механизмов с преобладанием активных модуляторов кровотока. По данным некоторых авторов, при прогрессировании ГБ выявляется обратная динамика [34; 47; 52]. На фоне терапии было отмечена увеличение доли пассивных механизмов регуляции кровотока, что говорит об ухудшении микроциркуляторного кровотока, которое отражено в снижении ПМ и ИЭМ. Таким образом, можно говорить о прогрессировании микроциркуляторных нарушений у пациенток контрольной группы.
Анализ корреляционных связей между показателями микроциркуляции и минеральной плотности кости
По результатам проведения ОП до начала терапии нами были выявлены более низкий уровень Т1/2 относительно нормальных значений. Другие авторы также выявляли снижение T1/2 у пациенток с ГБ. При анализе уровня РКК у пациенток обеих групп до лечения отмечалось повышение уровня данного параметра относительно нормального уровня (200–300%), что может быть объяснено тем, что имеется большое количество артериол и капилляров, которые потенциально готовы к активному функционированию, но пребывают в спазмированном состоянии при ГБ. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [34; 52].
На фоне терапии небивололом при проведении ОкП было выявлено увеличение ПМmax, что говорит о уменьшении застойно-стазических явлений в микроциркуляторном русле. В группе контроля произошло значимое снижение данного параметра. При анализе динамики РКК в основной группе был выявлен его рост. Аналогичная динамика РКК была выявлена в исследовании Задионченко В.С. и соавт. при назначении небиволола пациентам с АГ [19]. Значение РКК в контрольной группе практически не изменилось. В обеих группах при проведении ОП отмечалось значимое увеличение Т1/2, более выраженное в основной группе, что говорит о снижении склонности к спазму прекапилляров. При сопоставлении полученных нами результатов ОП с данными других авторов [33; 46] можно сделать вывод о положительной динамике состояния микроциркуляторного русла в основной группе и отсутствии улучшения функционирования нутритивного русла при терапии атенололом.
При анализе ГТМ исходно было выявлено значительное преобладание спастического типа. По результатам исследования Козловой М.В., в котором изучались особенности нарушений МЦ у женщин постменопаузального периода с АГ, также было выявлено значимое доминирование спастического типа МЦ над другими у больных АГ 1 степени [35].
У пациенток принимавших небиволол отмечался значительный прирост нормоциркуляторного типа МЦ и снижение доли спастического и застойно-стазического типов, что говорит об улучшении МЦ. Полученные нами данные согласуются с результатми других авторов [19]. На фоне терапии атенололом доля нормоциркуляторного типа МЦ не изменилась, отмечалось небольшое снижение спастического типа МЦ и рост застойно-стазического и гиперемического типов. В исследовании Задионченко В.С. и соавт. было выявлено отсутствие значимого уменьшения спастического типа МЦ при терапии атенололом пациентов в комплексной терапии больных инфарктом миокарда с зубцом Q [20].
До начала терапии у пациенток отмечался нормальный уровень ионизированного кальция и ОЩФ в крови. В условиях кальциевого равновесия скорости высвобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны. При наличии патологии паращитовидных желез, некоторых видах злокачественных опухолей отмечается повышение уровня данного параметра. По мнению ряда авторов, недорогой и доступный метод определения уровня ОЩФ в качестве маркера костного ремоделирования «имеет низкую чувствительность и специфичность» [53]. Нужно, однако, отметить наличие противоположных данных [113; 177]. В исследованиях M. Notelovitz был сделан вывод, что по динамике уровня ОЩФ можно судить об активации ремоделирования и по его изменениям на фоне заместительной гормональной терапии контролировать эффект терапии [177]. На фоне терапии уровень ионизированного кальция практически не изменился в обеих группах. При анализе динамики уровня ОЩФ было выявлено значимое увеличение данного параметра в группе контроля, однако, превышение нормального уровня было отмечено только у одной пациентки. Группа исследователей во главе с Поповой Н. В выявили, что при снижении уровня ОЩФ в периферической крови не менее чем на 20% к концу года терапии прирост МПК происходит у 100% женщин, при снижении менее чем на 20% — у 72%, а у 28% происходит снижение МПК на фоне ЗГТ [66]. Кроме того, необходимо также обратить внимание, что на фоне других антирезорбтивных препаратов уровень ОЩФ изменяется по-иному. Например, при лечении так называемыми флюоридами положительное действие их на МПКТ проявляется увеличением уровня ОЩФ в крови, так как они, повышая интенсивность процессов формирования костной ткани, в отличие от ЗГТ не замедляют интенсивность ремоделирования [179]. Некоторые авторы, однако, несмотря на имеющиеся данные, полагают, что исследование динамики уровня маркеров ремоделирования, в том числе и щелочной фосфатазы, представляя интерес с научной точки зрения, не имеет большого значения в практической деятельности при лечении или профилактике ОП. Доказательством положительного эффекта антирезорбтивной терапии могут быть только ежегодные результаты денситометрии [66].
Не представлены в литературе проспективные рандомизированные исследования изучающие влияние небиволола и атенолола на костную массу. В зарубежных исследованиях было показано, что -АБ, подавляя активность СНС, способствуют увеличению МПК и снижают риск переломов. В других исследованиях не был подтвержден антипереломный потенциал -АБ [100]. Частично разрешить противоречия смогли углубленные исследования, в которых оказалось, что кардиоселективные -АБ больше снижают риск переломов, чем неселективные [58]. Необходимо отметить, что большинство исследований, в которых изучалась связь -АБ с костной тканью и риском переломов, носили ретроспективный характер [95; 164; 186; 195; 196].