Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Ожирение 10
1.1.1. Определение и классификация ожирения 10
1.1.2. Распространенность ожирения 11
1.1.3. Методы диагностики ожирения 12
1.1.4. Методы визуализации жировой клетчатки при ожирении 16
1.1.5. Роль биомаркеров в диагностике ожирения 19
1.2. Синдром обструктивного апноэ сна 21
1.2.1. Синдром обструктивного апноэ сна: определение, классификация 21
1.2.2. Конституциональные особенности больных СОАС 23
1.2.3. Гормональные нарушения при СОАС 25
1.2.4. Артериальная гипертония у больных с СОАС 27
1.3. Эректильная дисфункция 28
1.3.1. Современные представления и диагностика 28
1.3.2. Особенности ЭД у больных с ожирением, АГ и СОАС 33
1.4. Психосоматический статус у больных с АГ, ЭД и СОАС 39
Глава 2. Материалы и методы 43
2.1. Критерии включения и исключения 43
2.2. Дизайн исследования 44
2.3. Характеристика больных 47
2.4. Методы обследования 51
2.4.1. Антропометрические показатели 51
2.4.2. Опросные шкалы 52
2.4.3. Клинические данные 54
2.4.3.1. Измерение АД 54
2.4.3.2. Респираторное и кардиореспираторное мониторирование 54
2.4.3.3. Мультиспиральная компьютерная томография 55
2.4.3.4. Методика проведения интракавернозной фармакодопплерографии 56
2.4.4. Лабораторные данные 57
2.5. Статистический анализ данных 59
Глава 3. Результаты исследования 61
3.1. Клиническая характеристика параметров ожирения 61
3.1.1.Анализ взаимосвязей антропометрических показателей ожирения с данными МСКТ 63
3.1.2.Оценка влияния коронарного индекса на изучаемые параметры 67
3.2. Синдром обструктивного апноэ сна 69
3.3. Эректильная дисфункция 75
3.4. Психосоматический статус 83
3.5. Сравнение исследуемых групп 87
3.6. Выбор диагностических признаков наличия ЭД 100
3.6.1. Показатели ожирения 100
3.6.2. Показатели СОАС 113
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 118
5. Заключение 134
6. Выводы 135
7. Практические рекомендации 137
8. Приложения 138
9. Список литературы 144
- Методы диагностики ожирения
- Психосоматический статус у больных с АГ, ЭД и СОАС
- Синдром обструктивного апноэ сна
- Показатели СОАС
Методы диагностики ожирения
Не вызывает сомнения, что оценка наличия и выраженности ожирения требует комплексного подхода и выбора метода исследования, исходя из индивидуальных характеристик больного. В этой связи не стоит забывать о рутинных методах, таких как сбор анамнеза, осмотр больного, оценка антропометрических параметров (рост, вес, расчет ИМТ, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), расчет их соотношения и толщина кожной складки на уровне пупка).
ИМТ, отражающий отношение веса к росту в квадрате (кг/м2), ранее используемый как основной параметр для определения понятия ожирения, является антропометрической мерой, который допустимо использовать в качестве исходного инструмента только для скрининга [21, 22]. Поскольку ИМТ включает мышечную массу, массу кости и жидкости в дополнение к массе жира, его нельзя использовать отдельно для определения ожирения и постановки диагноза избыточной массы тела или ожирения. Расчет ИМТ может быть проведен на этапе скрининга, однако, для постановки диагноза необходимо проведение дополнительных исследований, о которых будет подробнее описано далее, что особенно важно у пациентов с низким ИМТ, но с высоким содержанием жира и наоборот [14, 23, 24].
На современном этапе с целью постановки диагноза ожирение и определения его выраженности необходимо исследование дополнительных параметров. К таким относится оценка общей доли жира. Schneider H.J. и соавт. сообщают, что общее количество жировой клетчатки в организме мужчин и женщин не должно превышать 25 и 30% соответственно [25]. Как было показано в исследовании Flegal K.M. и соавт., включившим в себя 12901 больных, такие антропометрические показатели как ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ могут быть неточным показателем процента жировой клетчатки для отдельного индивидуума, но они достаточно хорошо коррелируют с процентным содержанием жира в группах обоих полов и могут рассматриваться в качестве скринингового метода обследования пациентов с ожирением [26].
В настоящее время существует множество исследований, свидетельствующих о высокой диагностической ценности расчета такого параметра как отношение окружности талии к росту (ОТ/р). В 2012 году были опубликованы результаты крупного мета - анализа, в который в период с 1985 по 2008 гг. было включено несколько сотен исследований (n=300000). Было показано, что ОТ/р является значительно более специфичным показателем риска возникновения ССЗ, дислипидемии, СД и АГ у мужчин и женщин по сравнению с общепринятыми параметрами абдоминального ожирения как ОТ, ОБ и отношением ОТ/ОБ независимо от возраста и этнической группы [27].
Так, в работе Weili Y. и соавт. проводилась оценка чувствительности и специфичности показателя ОТ/р по сравнению с другими антропометрическими данными. По результатам исследования (n=4182) после проведения ROC-анализа было показано, что площадь под кривой для показателя ОТ/р выше, чем для ОТ. Был идентифицирован порог 0,445 для диагностики избыточной массы тела для обоих полов с чувствительностью и специфичностью 80%. Однако, при проведении корреляционного анализа ОТ/р имел более слабую взаимосвязь с возрастом, чем ИМТ [28]. А в исследовании Rivera-Soto W.T., включившем 249 пациентов молодого возраста, 38,1% из которых имели избыточную массу тела или ожирение, было показано, что у 12,5% исследуемых с ожирением наблюдалась артериальная гипертония. При проведении регрессионного логистического анализа ОТ/р показал наиболее сильную зависимость с развитием АГ, чем ОТ и ИМТ [29].
Помимо абдоминального ожирения как фактора риска кардиометаболических осложнений, в последнее время обсуждается роль перикардиального жира в возрастании риска развития сердечно - сосудистой патологии, в частности АГ, ИБС, фибрилляции предсердий (ФП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [30, 31]. Используемый в настоящее время термин «перикардиальный жир» ранее рассматривался как обобщающее понятие количества жировой клетчатки, окружающего сердце, что уместно с биологической точки зрения ввиду эмбриологического происхождения и анатомической смежности с миокардом и коронарными артериями [32].
В настоящее время существует четкое анатомическое разделение понятий перикардиального и эпикардиального жира, то есть, эпикардиальный жир – это структура, расположенная между миокардом и висцеральным листком перикарда, а перикардиальный жир включает в себя структуры, находящиеся между внешней поверхностью висцерального перикарда и париетальным перикардом [33].
В работе Shah R.V. и соавт. (n = 4232; медиана наблюдения 12,2 года) была продемонстрирована корреляционная зависимость между увеличением количества перикардиального жира и смертности от всех причин, в том числе от ХСН и ишемического инсульта [34]. В основополагающем эпидемиологическом исследовании Framingham Heart Study (FHS), включившем 3086 пациентов, медиана наблюдения 5 лет, была продемонстрирована взаимосвязь между перикардиальным жиром и смертностью от всех причин в модели, адаптированной по возрасту и полу (ОШ: 1.44; 95% ДИ: 1.08-1.92; р=0.01); однако ассоциация стала несущественной в многофакторной модели, которая включала показатель ИМТ как дополнительный фактор риска ССЗ [35]. По результатам крупного проспективного исследования Heinz Nixdorf Recall Study, проведенного в Германии, было показано, что увеличение объема перикардиального жира было тесно взаимосвязано с повышением риска заболеваемости ИБС после корректировки по основным факторам риска ССЗ [36].
В настоящее время изучение перикардиального и эпикардиального ожирения выходит за рамки кардиологии и рассматривается в качестве компонента ожирения и связанных с ним нарушений. Так, в работе Chih-Wei T. и соавт., изучавшей влияние эпикардиального ожирения на эректильную функцию у мужчин моложе 75 лет (n=60), не было показано взаимосвязи с толщиной эпикарда и выраженностью ЭД [37]. В другом исследовании, включившем 30 больных с ЭД, напротив, была показана зависимость выраженности ЭД от толщины жира эпикарда [38].
Таким образом, данные о взаимосвязи эпикардиальной жировой клетчатки, ее роли в развитии и степени тяжести ЭД противоречивы. В то же время, остается недостаточно изученной влияние перикардиального ожирения на ЭД, что представляется актуальным в настоящее время среди мужчин трудоспособного возраста, учитывая возрастание распространенности нарушения эрекции у данной категории больных.
Психосоматический статус у больных с АГ, ЭД и СОАС
Синдром обструктивного апноэ сна характеризуется наличием повышенной дневной сонливости, особенно выраженной при средней и тяжелой степени СОАС. В исследовании Sleep Heart Health Study (SHHS) при оценке дневной сонливости по шкале Эпворт избыточная дневная сонливость ( 10 баллов) наблюдалась у 21% и 35% больных с легкой и тяжелой степенью СОАС соответственно [154]. В то же время, существуют исследования, по данным которых отмечалась низкая корреляционная связь между степенью тяжести СОАС и выраженностью дневной сонливости по шкале Эпворт [155]. Противоречивость данных о взаимосвязи СОАС с дневной сонливостью, как было показано в исследовании Kendzerska T.B. и соавт., определяется наличием факторов риска дневной сонливости у больных СОАС, таких как мужской пол, более молодой возраст и ожирение [156]. В недавнем исследовании, в которое было включено 10149 больных, а медиана наблюдения составляла 68 месяцев, оценивалось влияние дневной сонливости на риск развития основных ССО, включая смерть от всех причин. Было показано, что повышенная дневная сонливость является независимым фактором риска развития ССО [157]. Как показано Bjorvatn B и соавт., наличие и выраженность дневной сонливости у больных с СОАС определяется не столько ИАГ, сколько выраженностью ночной гипоксемии и степенью фрагментации сна [158].
Помимо дневной сонливости, имеются данные о высокой распространенности тревожных и депрессивных расстройств у больных с СОАС, что вероятнее всего обусловлено хронической ночной гипоксемией. Не вызывает сомнения факт, что симптомы тревожности и депрессии широко распространены в клинической практике. Так, в общей популяции частота встречаемости депрессии составляла 5,8-8,4%, в то время как среди людей с различными соматическими расстройствами колебалась от 9,4% до 12,9% [159].
В крупном ретроспективном исследовании Veterans Health Administration databank показано, что из 4 млн. человек у 118 105 наблюдалось наличие различных психических расстройств. При этом распространенность депрессивных расстройств в группе СОАС составила 21,8%, тревожные расстройства были выявлены у 16,7% больных [160].
В исследование Andrews J.G. и соавт. (2004) вошли 178 человек с СОАС различной степени тяжести. Уровень тревожности и депрессии оценивался по шкале личностной и ситуационной тревожности Спилбергера и по шкале депрессии Бека. У 53,9% больных выявлен повышенный уровень тревожности, а у 46,1% – признаки депрессии различной выраженности. При этом степень тяжести СОАС была взаимосвязана с уровнем личностной и ситуационной тревожности, а также с уровнем сонливости [161]. Многочисленные исследования последних десятилетий показывают, что депрессия является одним из важных факторов, определяющих развитие и прогноз сердечно - сосудистых заболеваний, в том числе АГ. По некоторым данным, распространенность депрессивных расстройств у больных АГ может достигать 55-70 %. На сегодняшний день работы по изучению взаимосвязи АГ и аффективных расстройств ведутся в двух направлениях. С одной стороны, опубликованы результаты крупных исследований, демонстрирующие взаимосвязь между симптомами тревоги и депрессии и развитием АГ. С другой стороны, АГ рассматривается как психосоматическое заболевание, при терапии которого психотропным препаратам также отводится определенная роль [162,163,164].
ЭД имеет различную этиологию и факторы риска. Как было рассмотрено ранее, одним из факторов риска является ожирение. Сочетание ЭД с ожирением оказывает влияние на психологический статус больных. Так, в крупном проспективном исследовании, включавшем 293 пациента в возрасте от 17 до 60 лет, проводилась оценка взаимосвязи уровня тревоги и депрессии с выраженностью ЭД. Было показано, что у 32,1% больных с признаками ЭД наблюдались тревожно-депрессивные расстройства [165].
При рассмотрении взаимосвязи ЭД и уровня тревожности по шкале Спилбергера в исследовании MMAS было показано, что у 75% больных с высоким уровнем тревожности наблюдалась ЭД различной степени выраженности [98]. В одном из мета-анализов было показано, что у 1/3 больных с ЭД значительно снижается качество жизни, увеличивая уровень как личностной, так и ситуационной тревожности [166], при этом назначение патогенетического лечения ЭД приводит к регрессу психологических симптомов [167].
Как ожирение, так и депрессия в настоящее время являются широко распространенными состояниями, несущими серьезные последствия для здравоохранения, в том числе приводящими к сердечно - сосудистым заболеваниям и их осложнениям. Как было показано в крупном мета-анализе, включившем 15 исследований (N = 58 745), при избыточной массе тела (ИМТ 25-29,9 кг/м2) ОШ депрессивных расстройств составило 1.27; (95% ДИ, 1.07-1.51; P .01), а при ожирении (ИМТ 30 кг/м2) ОШ 1.55; (95% ДИ, 1.22-1.98; P .001) – в сравнении с участниками с нормальным ИМТ. С другой стороны при наличии депрессии повышается ОШ развития ожирения в сравнении с больными без депрессивных расстройств составляет 1.58; (95% ДИ, 1.33-1.87; P .001). Этот мета-анализ подтверждает наличие взаимосвязи между депрессией и ожирением. Было выявлено, что ожирение увеличивает риск развития депрессии, и наоборот, сама депрессия может являться предвестником развития ожирения [168].
Таким образом, по данные литературы указывают на наличие достоверной связи ожирения, СОАС с АГ, а также их влияния на риск возникновения ЭД. Однако, не достаточно изучено влияние и взаимосвязь перикардиального ожирения на ЭД при наличии различной степени тяжести СОАС. Также, хорошо известно, что у больных с ожирением высока распространенность органической ЭД, при этом особенный интерес представляет собой изучение влияния избыточной массы тела на эректильную функцию и ее усугубление при незначительном повышении ИМТ и количества жировой ткани при переходе от избытка массы тела к ожирению первой степени. В частности, оценка структурно-функционального состояния жировой клетчатки, ее влияние на эректильную функцию и особенности изменения маркеров ожирения у больных с СОАС, особенно в сочетании с АГ, являются недостаточно изученными. Потому представляется актуальным комплексная оценка параметров абдоминального и перикардиального ожирения и ЭД у больных АГ и СОАС, что позволит провести поиск новых патофизиологических взаимосвязей и оптимальных методов коррекции, что и стало целью данной работы.
Синдром обструктивного апноэ сна
При оценке степени тяжести СОАС в основной группе пациентов средний ИАГ составил 14.9 [8.8; 36.6] соб/ч, индекс десатурации (ИД) –14.8 [8.0; 32.5] соб/ч, минимальная сатурация (Мин SpO2) 83.0 % [73.0; 86.0]. Выраженность дневной сонливости по шкале Эпворт составила 9.0 [5.0; 11.0] баллов (таблица 11).
При оценке наличия взаимосвязи степени тяжести СОАС с выраженностью ЭД выявлены значимые обратно пропорциональные связи между степенью тяжести СОАС и выраженностью ЭД по качеству эрекции и скоростным показателям пенильного кровотока.
При проведении корреляционного анализа с применением метода Спирмена выявлены статистически значимые отрицательные взаимосвязи между ИД и ПССК (r=-0.318, р=0.02), ИД и ИР ((r=-0.314, р=0.02), %SpO2 менее 90 и ПССК (r=-0.288, р=0.04), %SpO2 менее 85 и ПССК (r=-0.286, р=0.04), %SpO2 менее 85 и степенью эрекции по шкале Юнема (Er 0-5) (r=-0.269, р=0.05).
При проведении корреляционного анализа с применением теста Спирмена выявлена статистически значимая связь между выраженностью ожирения и степенью тяжести СОАС. Статистически значимые связи выявлены между основными антропометрическими показателями и параметрами СОАС.
Показана положительная связь между ИАГ и весом (r=0.471, р 0.0001), ИМТ (r=0.509, р 0.0001), ОТ (r=0.475, р 0.0001), ОТ/р (r=0.428, р 0.0001), ОТ/ОБ (r=0.243, р=0.003). Показана положительная связь между ИД и весом (r=0,466, р 0.0001), ИМТ (r=0.541, р 0.0001), ОТ (r=0.502, р 0.0001), ОТ/р (r=0.466, р 0.0001), ОТ/ОБ (r=0.260, р=0.001). Выявлена статистически значимая отрицательная взаимосвязь между минимальной сатурацией крови и весом (r=-0.420, р 0.0001), ИМТ (r=-0.488, р 0.0001), ОТ (r=-0.397, р 0.0001), ОТ/р (r=-0.388, р 0.0001), ОТ/ОБ (r=-0.182, р=0.03).
При проведении корреляционного анализа показана статистически значимая взаимосвязь между степенью тяжести СОАС и объемом перикардиального и абдоминального жира по данным МСКТ.
Таким образом, показана положительная связь между ИАГ и объемом общего абдоминального жира (r=0.442, р 0.0001), объемом подкожного абдоминального жира (r=0.328, р 0.0001), объемом висцерального абдоминального жира (r=0.342, р 0.0001), объемом перикардиального жира (r=0,171, р=0.04). Показана положительная связь между ИД и объемом общего абдоминального жира (r=0.406, р 0.0001), объемом подкожного абдоминального жира (r=0.296, р=0.001), объемом висцерального абдоминального жира (r=0.320, р 0.0001). Выявлена статистически значимая отрицательная взаимосвязь между минимальной сатурацией крови и объемом общего абдоминального жира (r=-0.362, р 0.0001), объемом подкожного абдоминального жира (r=-0.324, р=0.001), объемом висцерального абдоминального жира (r=-0.239, р 0.006).
С целью проведения анализа влияния ночной гипоксемии на выраженность ожирения и ЭД, больные были условно разделены на две подгруппы в зависимости от уровня минимальной сатурации. В группу 0 (n=62) вошли больные с минимальной сатурацией менее 80%, в группу 1 (n=47) – с минимальной сатурацией более 85%. Группы статистически значимо отличались по таким параметрам как ИАГ, ИД, выраженности дневной сонливости по шкале Эпворт (p 0.0001), что означает, что больные из группы 0 имели более тяжелую степень тяжести СОАС по сравнению с группой 1.
При проведении сравнительного анализа, показано, что больные из группы 0 статистически значимо отличались от больных из группы 1 по основным антропометрическим параметрам и по объему жировой клетчатки.
Больные с более тяжелой степенью СОАС и более низкой минимальной сатурацией не отличались по возрасту (р=0.41), степени и длительности АГ (р 0.05) и по выраженности ЭД (р 0.05). В то же время, как представлено в таблице 15, были выявлены следующие статистически значимые отличия между группами: в группе больных с минимальной сатурацией менее 80% выявлены более высокие значения всех основных антропометрических показателей, а также объем общего абдоминального и подкожного жира по данным МСКТ. Уровень лептина и мочевой кислоты крови был также выше в группе 0. В то же время, не было выявлено различий между группами по объему перикардиального и висцерального абдоминального жира по данным МСКТ. Уровень ХС ЛПНП был статистически значимо выше в группе больных с более высокими показателями минимальной сатурации.
Показатели СОАС
На рисунках представлены выбранные графики характеристик (ROC-кривые) анализируемых показателей СОАС, а в таблицах 36 и 37 представлены числовые результаты ROC – анализа.
Индекс апноэ/гипопноэ у больных с удовлетворительной эрекцией (n=24) составил 10.3 соб/ч [7.0; 31.5], что в сравнении с больными с неудовлетворительной эрекцией (n=30) – 21.6 соб/ч [8.5; 43.4] оказался меньше, однако статистическая значимость не достигнута (тест Манн-Уитни).
Параметр ИАГ обладает средней диагностической ценностью для классификации степени тяжести ЭД.
Проведенный анализ показал (таблица 36, рисунок 17), что при повышении ИАГ выше 15 соб/ч, вероятность наличия эректильной дисфункции возрастает до 3,18 раз. При этом пороговом значении ИАГ произведение чувствительности и специфичности принимает максимальное значение.
Отношение шансов для классификатора тяжести ЭД, основанного на пороговом значении ИАГ = 15,0 соб/ч, составило 3,18 (95% ДИ: 1,01; 9,92).
Индекс десатурации у больных с удовлетворительной эрекцией (n=24) составил 9.7 соб/ч [5.9; 23.6], что в сравнении с больными с неудовлетворительной эрекцией (n=30) – 17.0 соб/ч [7.5; 34.5] оказался меньше, имеется тенденция, однако статистическая значимость не достигнута (тест Манн-Уитни).
Параметр ИД обладает средней диагностической ценностью для классификации степени тяжести ЭД.
Проведенный анализ показал, что при повышении ИД выше 13 соб/ч, вероятность наличия эректильной дисфункции возрастает до 3,64 раз. При этом пороговом значении ИД произведение чувствительности и специфичности принимает максимальное значение.
Отношение шансов для классификатора тяжести ЭД, основанного на пороговом значении ИД = 13,0 соб/ч, составило 3,64 (95% ДИ: 1,16; 11,4).
Минимальная сатурация у больных с удовлетворительной эрекцией (n=24) составил 85.0 [78.5; 87.0], что в сравнении с больными с неудовлетворительной эрекцией (n=30) – 82.5 [74.0; 85.0] была ниже, однако статистически значимо не отличалась среди групп (тест Манн-Уитни).
Как показано в таблицах 36 и 37, были определены показатели и их пороговые значения, при которых вероятность наличия неудовлетворительной эрекции значимо возрастает.
Анализ результатов показал, что значения площадей под ROC- кривыми выбранных для анализа некоторых показателей СОАС достоверно отличаются от «0», а анализ результатов таблицы 37 показал, что все эти показатели обладают умеренной прогностической ценностью положительного результата о наличии у пациентов ЭД (ПЦПР = 70,8%-72,0%). Чувствительность показателей составляет 56,7% - 60,0%, специфичность - 70,8%.
Таким образом, при проведении ROC-анализа было выявлено, что наибольшей диагностической ценностью вероятности наличия ЭД имеют показатели ОТ/р и параметр МСКТ, а именно, объем абдоминального висцерального жира.
При проведении многофакторного анализа ни в одной из моделей не было выявлено показателей, которые бы сильнее оказывали влияние на развитие у пациентов эректильной дисфункции средней и тяжелой степени.