Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы с.13-37
1.1 Прогноз больных со стабильной ИБС .
1.2 Коронарный коллатеральный кровоток.
1.3 Методы оценки ККК.
1.4 Роль коронарного коллатерального кровотока у больных с острым коронарным синдромом.
1.5 Роль коронарного коллатерального кровотока при хронической ишемической болезни сердца.
1.6 Факторы, ассоциированные с выраженностью коронарного коллатерального кровотока.
1.7 Перспективы различных методов воздействия на коронарный коллатеральный кровоток .
1.8 Заключение.
Глава 2. Материалы и методы с. 38-53
2.1 Дизайн исследования.
2.2. Исходная клиническая характеристика больных.
2.3. Методы исследования.
2.3.1.Стандартные методы обследования.
2.3.2.Анализ коронароангиограмм.
2.3.3.Методика расчета Syntax.
2.3.4.Определение генетических полиморфизмов.
2.3.5.Оценка клинического течения ИБС и частоты сердечно-сосудистых событий.
2.3.6.Методы статистического анализа.
Глава 3. Результаты исследования с.54-109
3.1. Сравнение больных с разной выраженностью ККК.
3.2. Анализ частоты смертельных исходов и сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде.
3.2.1. Анализ летальности от всех причин.
3.2.2. Анализ летальности от кардиальных причин.
3.2.3. Анализ частоты возобновления или усугубления ФК стенокардии в отдаленном периоде.
3.2.4. Анализ частоты нефатальных ИМ в отдаленном периоде.
3.2.5. Анализ частоты ЧКВ в отдаленном периоде.
3.3. Анализ частоты смертельных исходов и сердечно-сосудистых событий в группе консервативной терапии.
3.3.1. Анализ летальности от всех причин .
3.3.2. Анализ летальности от кардиальных причин.
3.3.3. Анализ частоты возобновления или усугубления ФК стенокардии в отдаленном периоде.
3.3.4. Анализ частоты нефатальных ИМ в отдаленном периоде.
3.3.5. Анализ частоты ЧКВ в отдаленном периоде.
3.4. Анализ частоты смертельных исходов и сердечно-сосудистых событий в группе ЧКВ.
3.4.1. Анализ летальности от всех причин.
3.4.2. Анализ летальности от кардиальных причин.
3.4.3. Анализ частоты возобновления или усугубления ФК стенокардии в отдаленном периоде.
3.4.4. Анализ частоты нефатальных ИМ в отдаленном периоде.
3.4.5. Анализ частоты ЧКВ в отдаленном периоде.
3.5. Анализ частоты смертельных исходов и сердечно-сосудистых событий в группе КШ.
3.5.1. Анализ летальности от всех причин.
3.5.2. Анализ летальности от кардиальных причин.
3.5.3. Анализ частоты возобновления или усугубления ФК стенокардии в отдаленном периоде.
3.5.4. Анализ частоты нефатальных ИМ в отдаленном периоде.
3.5.5. Анализ частоты ЧКВ в отдаленном периоде.
3.6. Исследование однонуклеотидных генетических полиморфизмов
3.6.1. Однонуклеотидный полиморфизм гена PLAU rs 4065.
3.6.2. Однонуклеотидный полиморфизм гена PLAUR rs344781.
3.6.3. Однонуклеотидный полиморфизм гена HGF rs 5745752.
3.6.4. Однонуклеотидные полиморфизмы гена VEGF-A rs1570360, rs2010963, rs699947 .
Глава 4. Обсуждение результатов с.110-120
Заключение с.121-123
Выводы с.124-124
Практические рекомендации с.125-125
Список литературы с.126-139
- Прогноз больных со стабильной ИБС
- Перспективы различных методов воздействия на коронарный коллатеральный кровоток
- Анализ летальности от всех причин
- Однонуклеотидные полиморфизмы гена VEGF-A rs1570360, rs2010963, rs699947
Прогноз больных со стабильной ИБС
ИБС является одной из основных причин смертности во всем мире, в том числе и в РФ. [2,14] По данным исследований, ежегодная летальность от ИБС составляет 1,2-2,4% в год, при этом кардиальная летальность составляет 0,6-1,4% в год, частота нефатальных инфарктов миокарда составляет по разным данным от 0,6 [64] до 2,7% в год.[30] Разумеется, индивидуальный прогноз значимо различается, и в зависимости от сопутствующих факторов риска эти значения могут существенно различаться. [4]
Оценка прогноза – важный момент в лечении больных с ИБС. Традиционные факторы риска развития ИБС, такие как отягощенный семейный анамнез, малоподвижный образ жизни, артериальная гипертония, курение, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет, оказывают неблагоприятное влияние на прогноз больных с уже установленным диагнозом ИБС, что происходит преимущественно за счет их влияния на прогрессирование атеросклероза. Также есть данные о неблагоприятном влиянии на прогноз повышенной частоты сердечных сокращений (ЧСС) покоя.
В целом прогноз менее благоприятный у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), у больных с большим числом пораженных сосудов, более проксимальным расположением стенозов, большей выраженностью поражения коронарных артерий, более выраженной ишемией миокарда, у пациентов старшего возраста, с более тяжелой стенокардией, а также с выраженной депрессией. [86] Есть данные о негативном влиянии на прогноз больных с ИБС таких сопутствующих заболеваний, как хроническая почечная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). [17]
В настоящее время во многих исследованиях проводится поиск факторов, ассоциированных с прогнозом больных ИБС, и разработка новых методов лечения.[40]
ККК – естественный способ компенсации кровоснабжения миокарда, он предотвращает ишемию миокарда при значимом сужении или окклюзии коронарной артерии. [12,14] Считается, что видимые у больных с ИБС при коронароангиографии (КАГ) коллатерали связаны с меньшей зоной инфаркта, лучшей сократительной функцией левого желудочка, меньшей частотой неблагоприятных событий. [47] В то же время количество исследований ККК недостаточное, а их данные противоречивы. [22]
Перспективы различных методов воздействия на коронарный коллатеральный кровоток
В связи с новыми возможностями генетики и молекулярной биологии и разочаровывающими результатами исследований по терапевтическому ангиогенезу в последние годы выросло число работ, посвящённых исследованию биологической основы коллатерального кровообращения, поиску механизмов, ограничивающих развитие коллатералей, и разработке средств для улучшения состояния коллатералей у больных со стенозирующим поражением артерий. [49]
Некоторым пациентам с ИБС невозможно выполнить эндоваскулярную реваскуляризацию миокарда или КШ. Им могли бы быть полезны терапевтические методы воздействия на коллатеральное кровообращение. Долгие годы ученые пытались найти такие методы. В работах по поиску методов стимуляции роста артерий перешли от экспериментов на животных к клиническим исследованиям. Так как артериогенез имеет черты воспалительного процесса, в некоторых работах предпринимались попытки стимулировать воспаление путем системного введения провоспалительных цитокинов. [32, 41] Сначала результаты небольших экспериментальных работ - 35 были весьма многообещающими, однако в рандомизированных исследованиях при сравнении с плацебо положительный эффект предполагаемого проартериогенного вещества не выявлялся или обнаруживались серьезные побочные эффекты, такие как прогрессирование атеросклероза или развитие ОКС.[41]
Есть данные о положительном влиянии физической нагрузки на развитие коллатеральных артерий. [85] Согласно результатам исследования EXCITE, при выполнении средней и интенсивной физической нагрузки не менее 10 часов в неделю отмечалось значительное улучшение ККК (В-0,675; p 0, 01). [85] Однако для пациентов с тяжелой стенокардией и сердечной недостаточностью выполнение физической нагрузки, достаточной для развития коллатералей, затруднительно. [85] Поэтому был разработана экстракорпоральная контрпульсация - метод пассивного увеличения кровотока.
В нерандомизированном исследовании Art.Net.-2 пациентам со стабильной стенокардией в течение 7 недель провели 35 сеансов экстракорпоральной контрпульсации (длительностью 60 минут). [31] В результате у больных отмечалось увеличение индекса ККК с 0,08 ± 0,01 до 0,15 ± 0,02 (p 0,001) и фракционного резерва кровотока с 0,68 ± 0,03 до 0,79 ± 0,03 (p= 0,001), а также уменьшение одышки и количества приступов стенокардии. Эти результаты нашли подтверждение в более поздних работах. [56, 104]
В исследование Banai S. и соавт. было включено 15 больных с ИБС, которым невозможно было провести реваскуляризацию миокарда. С целью уменьшения выраженности симптомов ИБС больным имплантировали редуктор коронарного синуса — раскрывающийся стент из нержавеющей стали, который чрескожно имплантируется через внутреннюю яремную вену в коронарный синус, сужая его и тем самым повышая коронарное венозное давление. Через полгода у больных уменьшилась выраженность стенокардии и ишемии миокарда, по данным стресс Эхо-КГ с добутамином (p=0,004, n=13) и однофотонной позитронно-эмиссионной томографии с таллием (p=0,042, n=10).
Результаты исследований Verheye S. и Abawi M. подтверждают тот факт, что применение редуктора коронарного синуса у больных со стенокардией, которым невозможно провести реваскуляризацию миокарда, эффективно и безопасно. [19, 113]
Одним из многообещающих методов стимуляции развития коллатералей является введение прогенераторных клеток. Тем не менее множественные эффекты стволовых клеток и возможности их применения все еще недостаточно изучены. [41, 48, 122]
Таким образом, в настоящее время наиболее перспективными представляются такие методы, как физические упражнения и экстракорпоральная контрпульсация. [8, 41]
Анализ летальности от всех причин
При проведении однофакторного анализа в группе больных, которым при индексной госпитализации не проводилась реваскуляризация миокарда, выявлены следующие различия между выжившими больными и умершими от всех причин -наличие ИМ в анамнезе (р=0,008), длительность ИБС (р=0,024), исходная ФВ ЛЖ (р=0,044) и исходный ФК стенокардии (р=0,049), количество баллов по шкале Syntax (р=0,027), наличие стеноза ствола ЛКА (р=0,015), наличие атеросклероза экстракраниального отдела БЦА (р=0,042). Также у умерших больных отмечался более выраженный ККК (р=0,044). В группе умерших больных чаще отмечалось наличие ОНП rs1570360 (GG) (р=0,010), аллель G является доминантной, а число умерших больных слишком мало, чтобы делать выводы о влиянии данного ОНП на летальность от всех причин, при многофакторном анализе данная связь не подтвердилась. По остальным параметрам умершие пациенты не отличались от выживших. (см. таблицу №15)
При многофакторном анализе летальности от всех причин построена регрессия пропорциональных рисков Кокса, статистика модели 2(5) =32,80 и p 0,0001.
С большей летальностью от всех причин ассоциировались мужской пол -ОР=3,98 (95%-ный ДИ:1,09-14,52, р=0,036), ФВ ЛЖ 45% - ОР=5,05 (95%-ный ДИ:1,98-12,91, р=0,001), атеросклероз БЦА (стеноз50% или реваскуляризация БЦА в анамнезе) - ОР=3,61 (95%-ный ДИ:1,38-9,43, р=0,015), наличие стеноза ствола ЛКА - ОР=4,29 (95%-ный ДИ:1,70-10,79, р=0,002) и наличие ИМ в анамнезе (ОР=4,64 (95%-ный ДИ:1,26-17,07, р=0,021).
При проведении однофакторного анализа в группе больных, находящихся на консервативной терапии, выявлено, что у пациентов, умерших от кардиальных причин, была меньшая исходная ФВ ЛЖ (р=0,002), больший исходный ФК стенокардии (р=0,024), большее количество баллов по шкале Syntax (р=0,004), большее число ХОКА (р=0,050), большее число пораженных артерий (p=0,017) и чаще выявлялся стеноз ствола ЛКА (р=0,011). Также в группе умерших чаще встречался ОНП rs1570360 (GG) (р=0,033), как было уже сказано ранее, аллель G является доминантной, а число умерших больных слишком мало, чтобы делать выводы о влиянии данного ОНП на летальность от кардиальных причин, при многофакторном анализе данная связь не подтвердилась. По остальным параметрам умершие пациенты не отличались от выживших. (см. таблицу № 16)
При многофакторном анализе летальности от кардиальных причин построена регрессия пропорциональных рисков Кокса, статистика модели 2(2)=43,48 и р 0,001. Выявлена ассоциация количества баллов по шкале Syntax 25,5 (ОР=7,98; 95%-ный ДИ: 1,60-39,68, р=0,011) и ФВ ЛЖ 50% (ОР=8,45; 95%-ный ДИ:1,70-41,96, р=0,009) с большей летальностью от кардиальных причин.
Учитывая разнородность группы (в нее вошли как пациенты, которым не требовалось проведение реваскуляризации, так и тяжелые больные с многососудистым поражением, в том числе с вовлечением ствола ЛКА, которым не удалось выполнить реваскуляризацию миокарда, для отдельного анализа нами была выделена подгруппа больных с количеством баллов по шкале Syntax 25 и более (n=35). При многофакторном анализе летальности от кардиальных причин построена регрессия пропорциональных рисков Кокса, статистика модели 2(2) =32,02 и p 0,0001. С большей кардиальной летальностью ассоциировались «плохой» ККК (0 или 1 балл по Rentrop) – ОР= 15,63 (95%-ный ДИ:1,98-123,90; р=0,009) и ФВ ЛЖ 45% - ОР= 11,67 (95%-ный ДИ 1,98-68,84; р=0,007).
Однонуклеотидные полиморфизмы гена VEGF-A rs1570360, rs2010963, rs699947
Связь ОНП гена VEGF-A rs1570360, rs2010963, rs699947 с выраженностью ККК, другими исследуемыми факторами и конечными точками не выявлена.
Таким образом, в данном исследовании выявлена связь ОНП гена PLAU rs 4065 (ТТ) с летальностью больных со стабильной ИБС (ОР=5,44, 95%-ный ДИ:1,63-18,12; p=0,006) и связь ОНП гена HGF rs 5745752 (СС) с выраженностью ККК у больных со стабильной ИБС (ОШ=1,94, 95%-ный ДИ:1,38-2,76, p 0,05)
В данной работе мы изучили влияние выраженности исходного ККК на прогноз пациентов со стабильной ИБС, как перенесших ЧКВ или КШ в индексную госпитализацию, так и не реваскуляризированных. При планировании работы, мы старались учесть недостатки предыдущих исследований – увеличили число пациентов (n=579) и длительность наблюдения (медиана наблюдения 4,7 лет), использовали многофакторные методы анализа. Для определения развитости коллатерального кровотока мы выбрали визуальную методику, которая не требует дополнительного введения контрастного препарата, увеличения времени исследования, отхождения от принятого протокола проведения коронароангиографии, а также дополнительных затрат. Благодаря своей простоте и воспроизводимости, этот метод часто используется при анализе большого количества коронароангиограмм.
Согласно результатам нашего исследования, летальность пациентов со стабильной ИБС составила около 2% в год, что сопоставимо с мировыми данными о летальности среди больных данной группы (1,2-2,4%). [86] Летальность от кардиальных причин составила около 0,9% в год, несмотря на то, что она, вероятно, была недооценена в нашей работе (в 33% случаев информация о причине смерти пациента не получена), эти данные сопоставимы с результатами исследования RITA-2 - 0,6-1,4% в год. [64] Частота нефатальных ИМ составила примерно 0,8% в год, что сопоставимо с данными исследований RITA-2 и COURAGE – 0,6-2,7% в год. [30, 64] Таким образом, данную выборку больных можно считать репрезентативной.
Во многом данные исследований влияния ККК на прогноз больных с ИБС противоречивы ввиду того, что группа с более выраженным ККК чаще представлена пациентами с более тяжелым течением ИБС, не исключением стала и наша работа. Поэтому анализ влияния ККК на прогноз больных ИБС проводился с учетом тяжести заболевания.
В данном исследовании выявлено положительное влияние развитого ККК на пятилетнюю выживаемость и частоту возобновления или усугубления ФК стенокардии (в группе ЧКВ) в отдаленном периоде у пациентов с хронической ИБС. У участников с более развитым ККК отмечена более низкая летальность от кардиальных и от всех причин. Также нами проводился анализ влияния ККК на прогноз больных с ХОКА (реканализация которых не проводилась). В данной подгруппе также выявлена связь «хорошего» ККК с меньшей летальностью от всех причин.
Связь хорошо развитого ККК с лучшим прогнозом у больных со стабильной ИБС ранее уже была продемонстрирована Meier P. и соавт. в 10-летнем наблюдении за 739 пациентами со стабильной ИБС. Для оценки коллатерального кровотока использовался метод подсчета ИКК по внутрикоронарному давлению. [82] Несмотря на различия в используемых методиках оценки коллатералей, полученные нами данные о влиянии состояния ККК на летальность сопоставимы с результатами исследования Meier P. и соавт.. Ученые так же выявили положительное влияние хорошо развитого ККК на суммарную частоту сердечно-сосудистых осложнений, таких как кардиальная смерть, ИМ, нестабильная стенокардия. В нашем исследовании частота смертельных исходов от кардиальных причин и нефатальных ИМ оценивалась отдельно.