Содержание к диссертации
Введение
1. Хроническая сердечная недо статочность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: распространенность, клиническая значимость, возможности лечения (обзор литературы)
2. Материал и методы исследования:
2.1. Клиническая характеристика больных 37
2.2. Методы клинического обследования 39
2.3. Статистическая обработка данных
3. Особенности течения хронической сердечной недостаточности 46 с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
4. Оценка эффективности лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса
5. Обсуждение полученных результатов 87
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы
- Клиническая характеристика больных
- Методы клинического обследования
- Статистическая обработка данных
- Оценка эффективности лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса
Клиническая характеристика больных
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в XXI веке остается одной из актуальных проблем не только кардиологии, но и здравоохранения в целом в развитых странах мира, что обусловлено ее широкой распространенностью и высокими показателями смертности и инвалидности. Осложняя течение большинства сердечно-сосудистых заболеваний, сердечная недостаточность наиболее часто приводит к госпитализации, снижению трудоспособности и смерти больных (Gardner R.S. et. al., 2014). Впервые о ХСН, как о серьезной общественной проблеме, заговорили в 1960 г., когда госпитальная статистика США зарегистрировала своеобразный рекорд: число больных ХСН превысило 1% от всех госпитализированных в стационары, а частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2 на 1000 всех обращений в год (Smith W.M., 1985). С этого периода фиксируется неуклонный рост заболеваемости ХСН. Для сравнения, в 2004 году количество пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН в США, уже составляло 35% от всех госпитализируемых (Fang J. et al., 2008). По данным Австралийского исследования, распространенность ХСН с 1950 по 1993 год увеличивалась во всех возрастных группах, а в возрастной группе старше 85 лет более чем на 500% (Kelly D.T., 1997).
В настоящее время около 1-2% взрослого населения в развитых странах имеют ХСН, с преобладанием риска 10% среди пациентов в возрасте старше 70 лет (Mosterd A. et al., 2007) и в ближайшие 20 лет ожидается увеличение распространенности ХСН на 25% (Headenreich P.A. et al., 2011). Рост заболеваемости связан как с увеличением продолжительности жизни и постарением населения на фоне имеющихся достижений в лечении сердечнососудистых заболеваний, так и с увеличением распространенности заболеваний, предрасполагающих к развитию сердечной недостаточности. Совершенствование методов диагностики также может являться возможной причиной роста распространенности ХСН.
Рост заболеваемости ХСН – это важная медико-социальная проблема, требующая больших финансовых затрат. Согласно результатам программы ФАСОН, которая проводилась в 2001 году Обществом специалистов по сердечной недостаточности, стоимость лечения больного с ХСН в условиях реальной амбулаторной практики России составляет 45,1 руб/день, причем наибольший вклад вносят расходы на госпитальное лечение декомпенсации (62,5%) (Мареев В.Ю., 2002). Учитывая распространенность ХСН в России, в Национальных рекомендациях приводится сумма, которая ежегодно тратиться на лечение данной категории больных, в размере 118 млрд.руб/год. В США, для сравнения, затраты составляют до 38 млрд.долл./год (American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics, 2005). Таким образом, если ситуация коренным образом не изменится, расходы будут только расти.
В течение долгого времени развитие сердечной недостаточности связывали только со снижением сократительной способности сердца, и лишь в 80-е годы внимание кардиологического сообщества обратилось к диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ) как причине ХСН, и возникло предположение о ее ключевой роли в развитии ХСН у больных с нормальной систолической функцией (Echeverria H.H. et al., 1983; Vasan R.S., 1984; Kessler K.M., 1988). Это произошло сравнительно недавно, хотя Ланг Г.Ф. еще в середине ХХ века предугадал возможность ее возникновения, наблюдая за развитием сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью без выраженного поражения коронарных артерий (Ланг Г.Ф., 1950). А в 1963 г. уже американские кардиологи E.Braunwald и L.Ross опубликовали работу, в которой повышение конечно-диастолического давления (КДД) ЛЖ у больных ХСН во время приступа стенокардии связывали с изменениями диастолических свойств миокарда независимо от его сократительной функции (Braunwald E., Ross L., 1963). В конце ХХ – начале XXI века были выполнены несколько десятков клинических исследований, по данным которых распространенность хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) отличается и колеблется в достаточно широких пределах – от 13 до 100% (в среднем 45%). Такая вариабельность объясняется различием в составе обследованных больных (по возрасту, полу и тяжести ХСН) и в использованных диагностических критериях нормальной систолической функции ЛЖ (Шарошина И.А. и соавт., 2003). В настоящее время нет единого мнения о том, какие значения ФВ ЛЖ следует считать нормальными. По мнению разных авторов, пороговыми считаются значения ФВ от 40% до 55%, однако большинство исследователей сходятся на критерии ФВ ЛЖ 50%.
Отчетливо прослеживается рост заболеваемости с возрастом. Так, согласно данным, опубликованным M.Lye и N.Wisniacki (2000), распространенность нормальной систолической функции ЛЖ составляет 14,5% в группе больных ХСН 65 лет, 32,6% – среди больных 66-75 лет и 49,6% – среди больных старше 75 лет (Lye M., Wisniacki N., 2000). Результаты исследования R.Pernenkil et al. (1997) также свидетельствуют об этой тенденции в старшей возрастной группе: доля пациентов с ХСН-СФВ в возрасте 70-74 лет составила 22%, в возрасте 75-84 лет – 34,1% и в возрасте 85 лет и старше – 49,1% (Pernenkil R. et al., 1997).
Большинство эпидемиологических исследований указывают, что данная патология чаще встречается у женщин. Одним из самых крупных является ретроспективное когортное исследование, в которое были включены пациенты из проекта National Heart Failure, госпитализированные с первичным диагнозом СН. Из 19710 пациентов нормальная фракция выброса выявлена у 35%, среди них женщин – 79%, среди пациентов со сниженной ФВ доля женщин составила 49% (Masoudi F.A. et al., 2003). Сходные данные получены при проведении Фремингемского исследования, а также в уже упомянутом ранее исследовании R. Pernenkil et al. (Pernenkil R. et al., 1997).
Методы клинического обследования
В зависимости от значений параметров трансмитрального диастолического кровотока различают три типа нарушения диастолической функции (Spirito P. et al., 1986): – тип «замедленной релаксации»: Е/А 1,0; IVRT 90-100 мс; DT 220 мс; – «псевдономальный» тип: Е/А 1,0; IVRT 70 мс; DT 150 мс; – «рестриктивный» тип: Е/А 2,0; IVRT 70 мс; DT 150 мс. С целью объективной оценки изменения толерантности к физической нагрузке в ходе лечения, а также определения ФК ХСН, проводился тест с 6-минутной ходьбой. Данный тест, предложенный еще в 1985 году (Guyatt G.H. et al., 1985), отличается физиологичностью, простотой выполнения, относительной безопасностью и информативностью, при этом высоко коррелирует с результатами стандартных стресс-тестов – велоэргометрии и тредмила (O Keefe S.T. et al., 1998; Roul G. et al., 1998).
В ходе проведения ТШХ определялось расстояние, которое может пройти пациент в максимально возможном для него темпе, который он выбирал самостоятельно, по заранее размеченному больничному коридору (50 м) в течение 6 минут. При ухудшении самочувствия пациенту разрешалось замедлять темп ходьбы, а в случае необходимости останавливаться и отдыхать до его улучшения. Время отдыха включалось в общее время теста. Дистанция, пройденная в течение 6 минут, измерялась в метрах и соответствовала определённому ФК ХСН: для I ФК – 426-550 м, II ФК – 301-425 м, III ФК – 151-300 м, IV ФК – менее 150 м.
Оценка толерантности к физической нагрузке также проводилась при проведении суточного мониторирования ЭКГ: оценивалась мощность выполняемой нагрузки в динамике по результатам лестничных проб.
Выраженность клинических проявлений заболевания устанавливалась при общеклиническом обследовании с оценкой в баллах по ШОКС (таблица 2.2). Данная шкала основана лишь на сборе анамнеза и клиническом обследовании больного, что позволяет достаточно легко и просто применять ее на практике. Более высокий балл, набранный по ШОКС, соответствовал более тяжёлому течению сердечной недостаточности. К тому же, использование этой шкалы в динамике позволило оценивать эффективность проводимого лечения ХСН, что было подтверждено ранее в ходе ряда российских многоцентровых исследований ФАСОН, БЕЗЕ, СНЕГОВИК и др. (Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, четвертый пересмотр).
Изменился ли за последнюю неделю вес 0-нет1 -увеличился 3. Жалобы на перебои в работе сердца 0 - нет1 - есть 4. В каком положении находится в постели 0 - горизонтально1-е приподнятым головным концом2-е приподнятым головным концом +просыпается ночью от одышки3-сидя 5. Набухшие шейные вены 0-нет1 - лежа2 - стоя 6. Влажные хрипы в легких 0 - нет1 - нижние отделы (до 1/3)2-до лопаток (до 2/3)3 - над всей поверхностью легких 7. Наличие ритма галопа 0-нет 1 - есть 8. Печень 0 - не увеличена1 - до 5 см2 - более 5 см 9. Отеки 0 - нет1 - пастозность2 - отеки3 - анасарка 10. Уровень систолического АД 0 - более 120 мм рт. ст.1 - от 100 до 120 мм рт. ст.2 - менее 100 мм рт. ст. Для оценки качества жизни, являющегося дополнительным показателем эффективности проводимого лечения, в ходе исследования использовался специфический опросник, разработанный в 1987 году T. Rector et al. (Миннесотский опросник «Жизнь пациента с ХСН»). Данный опросник обладает высокой валидностью, воспроизводимостью (надёжностью) и чувствительностью (таблица 2.3).
Мешала ли Вам сердечная недостаточность жить так, как хотелось бы в течение последнего месяца из-за: 1. отеков голеней, стоп 0,1,2,3,4,5 2. необходимости отдыхать днем 0,1,2,3,4,5 3. трудности подъема по лестнице 0,1,2,3,4,5 4. трудности работать по дому 0,1,2,3,4,5 5. трудности с поездками вне дома 0,1,2,3,4,5 6. нарушений ночного сна 0,1,2,3,4,5 7. трудности общения с друзьями 0,1,2,3,4,5 8. снижения заработка 0,1,2,3,4,5 9. невозможности заниматься спортом, хобби 0,1,2,3,4,5 10. сексуальных нарушений 0,1,2,3,4,5 11. ограничений в диете 0,1,2,3,4,5 12. чувства нехватки воздуха 0,1,2,3,4,5 13. необходимости лежать в больнице 0,1,2,3,4,5 14. чувства слабости, вялости 0,1,2,3,4,5 15. необходимости платить за лечение 0,1,2,3,4,5 16. побочного действия лекарств 0,1,2,3,4,5 17. чувства обузы для родных 0,1,2,3,4,5 18. чувства потери контроля 0,1,2,3,4,5 19. чувства беспокойства 0,1,2,3,4,5 20. ухудшения внимания памяти 0,1,2,3,4,5 21. чувства депрессии 0,1,2,3,4,5 Сумма:
Миннесотский опросник содержит 21 вопрос, каждый из которых имеет пять вариантов ответа, что позволяет пациенту более точно оценить имеющуюся у него симптоматику. После самостоятельного заполнения опросника пациентом велся подсчет полученных баллов. Более высокий общий суммарный балл соответствовал более низкому (худшему) качеству жизни, а более низкий – более высокому (лучшему).
Качество жизни – интегральный многокомпонентный показатель, поэтому любое, в том числе и медикаментозное, вмешательство может по-разному влиять на отдельные его компоненты (физический, психо-эмоциональный, социально-экономический). Для того чтобы оценить динамику этих показателей в отдельности на фоне проводимого лечения, вопросы анкеты были сгруппированы соответствующим образом. За основу (с некоторыми изменениями) было принято деление на подгруппы, предложенное самим автором представленной методики (Rector T. еt al., 1992). Исходя из деления на подгруппы, физическую активность характеризовали 1-10 вопросы; социально-экономический компонент – 11-16 и психо-эмоциональный – 17-21. Ранее опросник уже был успешно использован на кафедре внутренних болезней № 1 ОГМА для оценки уровня качества жизни у больных с различными стадиями ХСН (Коц Я.И., Либис Р.А., 1993).
Уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в гепаринизированной венозной крови определялся с помощью тест-полосок Roche Cardiac proBNP+ на анализаторе Сobas h 232. Учитывая, что в исследование включались амбулаторные пациенты, имеющие, как правило, постепенное нарастание симптомов ХСН, в соответствии с Национальными рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013) за пороговое значение был принят уровень NT-proBNP более 125 пг/мл.
Статистическая обработка данных, полученных в результате исследования, проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6.1 (Statsoft.Inc, 2008). Качественные признаки представлены в виде абсолютных и относительных частот (n (%)), количественные нормально распределенные признаки – в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±SD), количественные признаки, имеющие распределение отличное от нормального – в виде медианы, верхнего и нижнего квартиля (MReR[LQ;UQ]). Вид распределения определялся с помощью графической визуализации и критерия Шапиро-Уилка. Распределение считалось приближенным к нормальному при уровне статистической значимости данного критерия 0,05. Для сравнения количественных, нормально распределенных признаков, имеющих равенство дисперсий, использовались параметрические методы (t-критерий для зависимых и независимых выборок). В остальных случаях для оценки достоверности различия данных использовались непараметрические методы (критерий Вилкоксона в зависимых группах, критерий Манна-Уитни в независимых группах). Для исследования взаимосвязи между показателями использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р 0,05 (Реброва О.Ю., 2006).
Статистическая обработка данных
Для оценки эффективности нового подхода к лечению хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка все пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, этиологии, стадии и степени выраженности сердечной недостаточности. В основной группе в схему стандартного лечения ХСН-СФВ была включена комбинация антагониста кальциевых каналов (S(-) амлодипин, средняя доза 3,2±1,1 мг/сут) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (валсартан, средняя доза 130,8±38,8 мг/сут), контрольная группа получала только стандартное лечение ХСН-СФВ в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013).
Помимо классов лекарственных препаратов, представляющих исследовательский интерес, пациенты в зависимости от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии наиболее часто принимали – антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель), -адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, карведилол), диуретики (гипотиазид, индапамид, фуросемид, торасемид), статины (аторвастатин, розувастатин, симвастатин), триметазидин. Данные о сопутствующей терапии по группам представлены в таблице 4.1.
Обследование всех пациентов происходило при включении в исследование и после его завершения. Средняя продолжительность наблюдения в основной группе составила 13,35±1,1 недель. На фоне проводимого лечения двое пациентов из основной группы выбыли из исследования в связи с развитием побочных эффектов (отеки стоп и лодыжек), связанных с приемом амлодипина, которые привели к его отмене.
У всех пациентов осуществлялся детальный сбор жалоб, анамнеза, а также проводился полный клинический осмотр. Ведущей жалобой до начала лечения у 97,2% пациентов была одышка при физической нагрузке, у 2,8% – в покое. Реже отмечалась пастозность стоп и голеней (58,3 %), отеки (27,8%), гепатомегалия (22,2%), хрипы в легких (16,7%). После курса лечения уменьшение одышки отмечали 72,6% пациентов, у 28,1% наблюдалась пастозность стоп и голеней, у 6,25% – отеки, у 9,4% – хрипы в легких (рисунок 4.1).
Динамика клинических проявлений ХСН-СФВ в основной группе. Общее состояние больных, выраженность клинических проявлений ХСН-СФВ и, как следствие, эффективность проводимого лечения оценивалась с помощью шкалы оценки клинического состояния. На момент начала лечения медиана и интерквартильный разброс составили 4,0 [3,0; 4,0] балла, после окончания курса лечения – 2,0 [1,5; 3,0] балла при р 0,01 (рисунок 4.2).
В ходе исследования нами оценивалась не только динамика клинического состояния пациентов на фоне проводимого лечения, но и их толерантность к физической нагрузке, качество жизни, структурно-функциональные показатели миокарда.
Толерантность к физической нагрузке после курса лечения возросла как по результатам теста с 6-ти минутной ходьбой, так и по результатам лестничных проб. До начала лечения средняя дистанция, проходимая пациентом, составляла 388,9±87,8 м, после – 439,5±98,4 м при р 0,01, средняя мощность выполняемой физической нагрузки 71,0 [40,0; 108,0] и 89,0 [46,0; 117,0] Вт соответственно при р=0,048 (рисунок 4.3, 4.4). р 0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.4. Динамика результатов лестничных проб в основной группе. Качество жизни, являясь важнейшим показателем эффективности любого лечения, также значимо менялось в ходе исследования в основной группе пациентов, получающих комбинацию амлодипина и валсартана.
Определяемое общим суммарным баллом по Миннесотскому опроснику, качество жизни до начала лечения изучаемой комбинацией составило 39,5 [19,0; 57,5] баллов, что было выше и соответствовало более низкому качеству жизни, чем после курса лечения – 30,0 [15,0; 46,5] баллов (р 0,01). Выявлено снижение и суммарных баллов, характеризующих компоненты качества жизни, до и после начала лечения: для физического компонента эта величина составила 22,0 [7,5; 30,0] и 14,0 [6,0; 23,5] баллов (р 0,01), социально-экономического – 12,0 [7,0; 16,5] и 7,0 [3,0; 13,0] баллов
Оценка эффективности лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса
Хроническая сердечная недостаточность в XXI веке остается широко распространенным, прогностически неблагоприятным и неуклонно прогрессирующим заболеванием сердечно-сосудистой системы (Беленков Ю.Н и соавт., 2011; Белов Ю.В., Вараксин В.А., 2003; Cleland J.G. et al., 2001). Достоверно установлено, что в настоящее время среди пациентов с ХСН около половины имеют сохраненную фракцию выброса (Udelson J.E., 2011). Распространенность ХСН-СФВ продолжает расти (Owan T.E. et al., 2006; Hogg K. et al., 2004; Smiseth O.A. et al., 2008), и по существующим прогнозам к 2020 году уже около 80% пациентов с ХСН будут иметь сохраненную систолическую функцию ЛЖ (Мареев В.Ю., 2010).
Прогноз при ХСН-СФВ крайне серьезный, кривые выживаемости больных с ХСН-СФВ и со сниженной ФВ достоверно не расходятся (Braunwald s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 2007). И если в случае ХСН-НФВ существует тенденция к его улучшению на фоне проводимого лечения, то у пациентов с ХСН-СФВ прогноз в ответ на современную терапию за последние два десятилетия почти не изменился (Van Heerebeek L. et al., 2006).
С целью изучения особенностей течения ХСН-СФВ, а также оценки преимуществ разных вариантов терапии данной сердечно-сосудистой патологии нами было проведено обследование 67 пациентов с ХСН-СФВ, которые в зависимости от особенностей лечения были разделены на 2 группы: основная – 37 пациентов, получающих комбинацию антагониста кальциевых каналов (S(-) амлодипин, средняя доза 3,2±1,1 мг/сут) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (валсартан, средняя доза 130,8±38,8 мг/сут) дополнительно к стандартной терапии ХСН, и контрольная – 30 пациентов, получающих только стандартное лечение в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013). Анализ полученных данных показал, что основной контингент пациентов с ХСН-СФВ – женщины старшей возрастной группы, что соответствует данным многочисленных клинических исследований, в которых также показано, что вероятность развития ХСН-СФВ выше у женщин и увеличивается с возрастом (Mentz R.J. et al., 2014; McMurray J.J. et al., 2008; Owan T.E., Redfield M.M., 2005). В нашем исследовании, как и в большинстве других (Owan T.E., Redfield M.M., 2005; Pernenkil R. et al., 1997), наиболее частым субстратом для развития ХСН-СФВ была артериальная гипертония или артериальная гипертония в сочетании с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда в анамнезе (86,6% случаев). Комбинация артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца встречается у пациентов с ХСН приблизительно в 50% случаев (Хроническая сердечная недостаточность, 2010). Среди пациентов, участвующих в нашем исследовании, ее распространенность составила 55,2%.
Согласно данным, приведенным в литературе (Lenzen W. et al., 2004; Hogg K. et al., 2004; Горбаченков А.А. и соавт., 2006), абдоминальное ожирение и сахарный диабет наряду с женским полом и пожилым возрастом служат дополнительными факторами риска для развития ХСН-СФВ. Данные, полученные нами, не отличаются от известных. Доля пациентов с абдоминальным ожирением при пороговом значении ОТ 94/80 см у мужчин/женщин составила у 86,6%, при ОТ 102/88 см – 74,6%. Сахарный диабет в анамнезе был у 20,8% пациентов.
В ходе исследования нами оценивалась выраженность клинических проявлений ХСН, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, морфо-функциональные показатели миокарда у пациентов с ХСН-СФВ с разными стадиями и функциональными классами. По данным шкалы оценки клинического состояния было установлено, что нарастание стадии и ФК ХСН сопряжено с более тяжелым клиническим течением сердечной недостаточности. Достоверные различия в выраженности клинических проявлений по данным ШОКС отсутствовали лишь между пациентами со II и III ФК.
Переносимость физической нагрузки у пациентов с I и IIА стадией ХСН существенным образом не отличалась, в то время как с увеличением ФК толерантность к физической нагрузке достоверно снижалась по данным ТШХ, а для пациентов с I и II, I и III ФК и по результатам лестничных проб. Отсутствие достоверных различий в клиническом состоянии и толерантности к физической нагрузке при тенденции к их ухудшению между пациентами со II и III ФК, вероятно, можно объяснить малочисленностью подгруппы пациентов с III ФК.
При проведении анализа качества жизни, определяемого с использованием Миннесотского опросника, у пациентов с ХСН-СФВ установлено, что худшими показателями качества жизни отличаются пациенты с III ФК, в то время как наилучшие – отмечены при I ФК. Нами проведен также сравнительный анализ между суммарными баллами, характеризующими физический, социально-экономический и психоэмоциональный компоненты качества жизни. У пациентов с I и II ФК получена достоверная разница в суммарных баллах для всех составляющих качества жизни, с I и III ФК – для физического и социально-экономического компонента, со II и III ФК – только для физического.