Вторичная профилактика ишемической болезни сердца, протекающей с основными факторами риска гипертонической болезни, метаболически активными препаратами Конколь, Казимир Юзефович

Введение к работе

Актуальность темы. Несмотря на достигнутые в последнее время успехи, современная медицинская наука еще не познала полностью механизмы ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) и гипертонической болезни (ГБ), а также сопутствующие этим заболваниям нарушения метаболических цепей обмена веществ.

Исследование биохимических аспектов и определение их значения в развитии ИБС, гипертонической болезни, убедительно показало роль липидов, углеводов, биоэлементов, кислород-транспортной системы, клеточного и плазменного звеньев свертывающей и противосвертывающей системы крови и циклических нуклеотидов (Боринский Ю. Н. и соавт. 1980; Дзизинский А. А. 1975; За-дионченко В. С. и соавт. 1989; 1993; Люсов В. А. и соавт. 1988; 1989; 1997; Панченко Е. П. и соавт. 1993; Померанцев В. П. и соавт. 1982; Постнов Ю. В. и соавт. 1987; Соколов Е.И. и соавт. 1993; 1996; Dintenfass L. 1985; Erne P. et. al. 1984). Учитывая, что каждый из разделов упомянутых проблем находит все большее отражение в периодической научной печати, комплексные их исследования в клинике пока еще встречаются редко (Диккер В. Е. 1989; Закирова А. Н. 1995; Bauman J. Е. et. al. 1991; Chen L. et. al. 1984).

Установлена неопровержимая патогенетическая связь между отдельными фракциями липидов и функциональным состоянием форменных элементов крови, их активацией в циркуляции, изменением нормальных взаимосвязей с эпдо-гелием.(Сгетег et. al. 1994; Daae L. N. et. al 1993; Ross R. 1986; 1990; Steinberg D. et. al. 1993; Witzum J. L., 1993). Однако, причины изменений функциональной активности тромбоцитов и эритроцитов, физико-химических свойств их мембран, окончательно не выяснены (Балли М. Б. и соавт. 1989; De Clerc F. 1986; Griglewski R. et. al. 1978; 1996. Furchgott R. et. al. 1980; 1984;). He исследованы взаимосвязи различных биохимических систем между собой в процессе развития и прогрессирования ИБС, гипертонической болезни и в частности, не-юстаточно данных о значении нарушенного углеводного обмена в механизме засстройств деятельности кислород-транспортной системы крови, обмена биоэлементов, системы свертывания и фибринолиза. Правомерна и обратная по-;тановка задачи. Не исследованы возможности определения клинического состояния больных по изменениям отдельных или комплексных биохимических юказателей, мало акцентируется важность биохимического статуса при опреде-іеііии прогноза и смены клинических состояний. Поэтому, при ИБС, гиперто-шческой болезни оправдана целесообразность поиска взаимозависимости кли-іических проявлений заболеваний и сдвигов биохимических тестов таких метаболических путей обмена веществ как углеводный обмен, кислород-гранспортная функция крови, система свертывания и фибринолиза, обмен био-шементов и циклических нуклеотидов.

ИБС является полипричинным заболеванием, в развитии, прогрессировании соторого большую роль играют факторы риска (Абина Е. И соавт. 1997; Блу-кас И. Н. и соавт. 1988; Константинов В. В. и соавт. 1997; Панченко Е. П. и :оавт. 1993; Hubert Н. В. et. al. 1983; Wilson P. W. et. al. 1980). Изменяются ли їиохимические системы при наличии основных факторов риска или их сочета-іий у больных ИБС также являются актуальной задачей для исследователей.

Оценка метаболических систем и обменов может служить основой для целенаправленного их изменения с целью эффективного воздействия на течение и распространение заболевания. Важным аспектом проблемы ИБС, гипертонической болезни является поиск и разработка новых подходов к лечению больных с использованием метаболически активных препаратов (Голиков А. П. и соавт. 1990; 1994; Метелица В. И. 1997).

В последние годы пристальный интерес кардиологов вызывает пробукол, гиполипидемический препарат обладающий антиоксидантной активностью (Ложкин В. 3. 1991; Творогова М. Г. 1996; Naruszewicz М. 1993; Tardiff I. С. et. al. 1996). Значительная часть выполненных работ направлена на раскрытие гиполипидемических и антиоксидантных свойств препарата (Вахляев В. Д. и соавт. 1990; Лупанов В. П. и соавт. 1993; Нечаев А. С. и соавт. 1993; Ревенко В. М. и соавт. 1991), а гемореологические его эффекты, влияние на важнейшие метаболические пути углеводного обмена, кислород-транспортную функцию крови и обмен биоэлементов практически не изучены (Дудченко М. А. и соавт. 1984; Закирова А. Н. 1995; Lis М. A. et. al. 1996).

В эксперименте получены данные о благоприятном влиянии аналога человеческого убихинона коензима Q-10 (KoQ-Ю) на процессы перекисного окисления липидов, энергообеспеченность миокарда (Виноградова Л. Ф. и соавт. 1986; Кудрин А.Н. и соавт. 1988). Предварительное введение KoQ-Ю предотвращает нарушение сократительной способности миокарда при последующей его ишемии (Дудаев В. А. и соавт. 1988; Меерсон Ф. 3. 1996; Hanagiri Т. et. al. 1994). Клинические исследования показали, что убихинон эффективен при лечении инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности (Лис М. А. и соавт. 1998; Lampertico М. et. al. 1993; Spigset Q. 1994; Folkers К. 1993), ло-тенциирует действие сердечных гликозидов, однако большинство клинических исследований проводились с убиноном (KoQ-9), содержащим 9 пренильных групп в боковой цепи. При лечении больных ИБС с основными факторами риска препарат не применялся.

Антиоксидант, ферментного действия селенит натрия достаточно хорошо изучен в условиях эксперимента (Andrzejak R. et. al. 1996; Piskorska D. et. al. 1995; Sakurai H. et. al. 1975; Salonen 1. T. 1991; Wujcicki J. 1991). Однако, вопрос лечебного применения селенита натрия при ИБС, ГБ изучен недостаточно. Несмотря на противоречивость данных о влиянии селена на липидный обмен, большинство авторов указывает на благоприятное действие препарата на метаболические процессы (Stone W. L. et. al. 1994; Hansen J. et. al. 1994.). Под влиянием селенита натрия снижается уровень катехоламинов и уменьшается их кар-диотоксичность (Bronzetti С, 1996). Препарат положительно влияет на перекис-ное окисление липидов (Кудрин А.Н. и соавт. 1978; 1985; Zawietra 1. et. al. 1984). По-видимому, эффект основан на том, что микроэлемент входит в состав антн-окислительного фермента глютатинопероксидазы (Gromadzinska I. et. al. 1988; Varo P. 1988; Schrauzer G. 1985). Большой интерес представляют работы, где показано влияние селенита натрия на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, гемодинамические показатели, сердечный ритм (Han L et. al. 1994; Kok F. J. et al. 1987; Salonen J. T. et. al. 1985; 1988). Необходимы исследования действия селенита натрия на функциональную активность форменных элементов и реологиче-

жие свойства крови, на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, течение обмена углеводов, кислород-транспортную функцию крови, обмен биоэлементов в условиях клиники, для выяснения механизмов вышеуказанных изменений, кото-эыми, вероятно, в определенной степени объсняются наблюдающееся влияние ;еленита натрия на гемодинамические показатели и состояние миокарда.

В 90-ые годы в клинической практике стал использоваться экзогенный фосфокреатин (неотон). Это стало возможным после ряда сообщений о спо--собности препарата защищать клетки и их структуры от повреждения и уменьшать размеры зоны ишемии (Афонская Н. И. и соавт. 1986; Крыжановский С. А. и соавт. 1991; Сачек М. Г. и соавт. 1996; Golikov А. P. et. al. 1993; Perepech N. В. et. al. 1993), повышать энергетический потенциал кардиомиоци-тов (Голиков А. П. и соавт. 1993; 1994; Джавадов С. А. и соавт. 1986; Мамедов А. С. 1989; Saks V. A. et. al. 1987). Значительная часть выполненных работ при ИБС гипертонической болезни направлена на раскрытие влияния препарата на энергетический обмен, в меньшей мере на процессы свертывания фибринолиза, а влияние на углеводный обмен, кислород-транспортную функцию крови, метаболизм бноэлементов и циклических нуклеотидов не изучено.

В настоящее время доказана высокая эффективность сочетанного применения метаболически активных препаратов различного механизма действия при лечении ИБС и ГБ, что связано с одновременным воздействием на различные звенья сложного, многоступенчатого процесса патологических изменений различных систем и обменов при этих заболеваниях.(Вахляева В. Д. и соавт., 1990; Ордян В. В. 1986; Пименов Л. Т. И соавт. 1997; Сидоренко Г. И. и соавт. 1997). Однако, биохимическое обоснование подобного лечения еще недостаточно (Дмитриев Л. Ф., 1995; Куличенко Л. А. и соавт. 1987; Пархоменко А. Е. И соавт. 1996), а в клинике этот вопрос мало изучен. Нами апробировались следующие комплексы, включавшие антиоксиданты, биоэлементы, цитопротек-торы: сочетание магния с неотоном; убихинона, пробукола и селенита натрия; магния, убихинона и селенита натрия. Клинические наблюдения о влиянии вышеуказанных сочетаний препаратов на гемореологические показатели крови, основные пути превращения углеводов, кислород-транспортную функцию крови, обмен биоэлементов, особенно с учетом степени их нарушений, отсутствуют.

Анализ результатов опубликованных экспериментальных и клинических работ позволил нам сформулировать предположение, что сопряженные изменения системы гемостаза и микрореологических свойств крови, активности ферментов основных путей превращения углеводов, кислород-транспортной функции крови и обмена биоэлементов могут зависеть от наличия или отсутствия основных факторов риска ИБС и определять степень тяжести стенокардии, гипертонической болезни. В связи с этим, актуальным представлялось проведение комплексного исследования для изучения взаимосвязи изменений показателей свертывающей системы крови с параметрами углеводного обмена, показателями кислород-транспортной функции крови, уровнем бноэлементов у больных ИБС с основными факторами риска и без них и с различной степенью тяжести, у больных гипертонической болезнью с различным клиническим течением и определения возможности коррекции выявленных изменений исследуемых систем

и обменов раздельным и сочетанным применением метаболически активных
препаратов. і

Цель исследования. Установить роль сопряженных изменений превращения углеводов, кислород-транспортной системы крови, микрореологических свойств крови и метаболизма биоэлементов в формировании, клиническом течении, развитии осложнений ИБС и гипертонической болезни на основе изучения каждого из указанных обменов и их взаимосвязи. Выяснить значение основных факторов риска ИБС в формировании этих изменений у больных стенокардией. Определить возможности дифференцированной медикаментозной коррекции выявленных нарушений метаболически активными препаратами с различным механизмом действия для повышения эффективности комплексного лечения ИБС, гипертонической болезни.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние и взаимоотношение основных путей превращения углеводов по активности фермента гликолиза (гексокиназы), пентозофосфатного пути (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, транскетолаза) и цикла Кребса ( альфа-кетоглюторатдегидрогеназа) у больных стабильной стенокардией напряжения, гипертонической болезнью с учетом степени тяжести, клинического течения, осложнений.

2. Изучить особенности изменений различных звеньев системы свертывания и фибринолиза по степени агрегации тромбоцитов, содержанию тромбоцитар-ных белков ( (3-ТГ, ТФ-4), концентрации тромбоксана В₂ и 6-кето-ПГФі_а, деформируемости эритроцитов, активности АТ-Ш у больных ИБС, ГБ с учетом степени тяжести, клинического течения, осложнений.

3. Определить роль циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) в изменении функциональной активности тромбоцитов и эритроцитов, метаболизма углеводов, биоэлементов состояния кислород-транспортной функции крови у больных стенокардией, ГБ с учетом степени тяжести, клинического течения, осложнений.

4. Исследовать состояние кислород-транспортной функции крови у больных ИБС,гипертонической болезнью с учетом степени тяжести, клинического течения, осложнений.

5. Оценить особенности изменений содержания биоэлементов (Mg ²⁺, Са²⁺) в сыворотке и форменных элементах крови у больных стенокардией, гипертонической болезнью с учетом степени тяжести, клинического течения, осложнений.

6. Определить роль основных факторов риска (гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, гипертоническая болезнь, курение) в формировании показателей системы свертывания-фибринолиза крови, метаболизма углеводов, кислород-транспортной функции крови и обмена биоэлементов у больных ИБС.

7. Выяснить взаимозависимость между показателями оцениваемых систем и метаболических процессов, установить их связь с клинико-гемодинамическими параметрами при стабильной стенокардии напряжения, ГБ с учетом степени тяжести, клинического течения, факторов риска.

8. Исследовать эффективность комплексного лечения больных стабильной стенокардией напряжения, піпертонической болезнью дифференцированным

>аздельным и сочетапным назначением метаболически активных препаратов с )азличными механизмами действия (убихинон, селен, пробукол, неотон, маг-

ІИЙ).

9. Разработать критерии к раздельному и сочетанному назначению метабо-
шчески активных препаратов, с учетом их влияния на показатели метаболизма
дтіеводов, кислород-транспортной функции крови, параметры гемостаза и фиб-
эинолиза, содержание биоэлементов у^ больных стабильной стенокардией на-
іряжения, гапертонической болезнью.

10. Выяснить частоту и характер побочных реакций, осложнений при раз-
іельном и сочетанном назначении метаболически активных препаратов.

Научная новизна. Полученные данные имеют важное значение для понимания патогенеза ИБС, гипертонической болезни. Они впервые позволяют оце-шть роль сопряженных изменений показателей углеводного обмена, кислород-гранспортной функции крови, системы гемостаза ш фибринолиза, метаболизма кальция и магния, циклических нуклеотлдов для определения степени тяжести 5аболеваний, клинического состояния больных.

Выяснены взаимосвязи различных биохимических систем организма в процессе становления и развития ИБС, гипертонической болезни. Установлено, что активность ферментов основных путей превращения углеводов определяется состоянием кислород-транспортной функции крови и уровнем биоэлементов. С другой стороны ферменты и субстраты гликолиза, пентозофосфатногб пути и цикла Кребса являясь структурной и функционалы ой составляющей клетки и внутриклеточных структур участвуют в активации форменных элементов крови, определяют реологические свойства крови.

При стабильной стенокардии напряжения в пределах одного функционального класса степень выраженности изменений метаболизма углеводов, показателей кислород-транспортной функции крови, системы свертывания и фибринолиза, метаболизма биоэлементов определяется характером фактора риска или их сочетанием.

Впервые доказано, что снижение активности П6-ФДГ и а-КГДГ, повышение активности ГК, снижение содержания внутриклеточного магния и увеличение концентрации внутриклеточного кальция существенно повышает индуцированную агрегацию тромбоцитов и уменьшает деформируемость эритроцитов.

Установлено, что раздельное и сочетанное применение метаболически активных препаратов с различными механизмами действия способствует нормализации показателей метаболизма липидов и углевохов, кислород-транспортной функции крови, системы гемостаза-фибринолиза, баланса электролитов.

Впервые, по результатам комплексной оценки г оказателей углеводного обмена, кислород-транспортной функции крови, гемо эеолошческих показателей, состоянию обмена биоэлементов и циклических нуоіеотидов, наличию факторов риска и их сочетания предложен способ назна¹ ения метаболически активных препаратов.

В основе фармакологического действия метаболически активных препаратов с антиоксидантными и цитопротекторными свойствами лежат, наряду с общеизвестными, механизмы направленные на стабилизацию активности фермен-

тов метаболизма углеводов, нормализацию или снижение сродства гемоглобина к кислороду, содержания биоэлементов и циклических нуклеотидов.

Применение фосфокреатина в составе комплексной терапии больных ИБС, гипертонической болезнью способствует повышению эффективности традиционных методов терапии. Базисные механизмы эффективности фосфокреатина основаны на процессах улучшения энергообеспеченности кардиомиоцитов, нормализации процессов внутриклеточного метаболизма углеводов и функциональной активности форменных элементов крови, а соответственно и процессов микроциркуляции, улучшении обеспечения тканей кислородом.

Убихинон оказался эффективным средством в комплексной терапии больных стенокардией II функциональным классом, при наличии ГХС, ГБ, ИМТ, кризовом течении гипертонической болезни I, II стадии у больных с высоким периферическим сопротивлением сосудов. Клинические эффекты препарата были обусловлены активацией ферментов основных путей обмена углеводов, нормализацией функциональной активности тромбоцитов и деформируемости эритроцитов, обмена Са²⁺, Mg²⁺ и утилизации Ог-

Включение магния в состав сочетанной терапии при ИБС, гипертонической болезни оказывает положительный эффект как на клиническом так и биохимическом уровне. В частности, у больных гипертонической болезнью наблюдался выраженный гипотензивный эффект препарата, снижалось общее периферическое сопротивление сосудов, повышалась активность ферментов гликолиза, пентозофосфатного пути и цикла Кребса, улучшался процесс диссоциации кислорода из сосудистого русла в ткани, повышалась функциональная активность эндотелия.

Гиполипидемический препарат с антиоксидантным действием проб>кол является эффективным средством в комплексной терапии стенокардии, гипертонической болезни, особенно на фоне гиперхолестеринемии, избыточной массы тела, при их сочетании с курением, при нарушенной активности форменных элементов крови.

Антиоксидант ферментного действия селен оказывает положительное влияние на клинико-гемодинамические показатели у больных ИБС, гипертонической болезнью, вызывает снижение активности фермента гликолиза-гексокиназы, незначительно влияет на активность ферментов пентозофосфатного пути, агрегацию тромбоцитов и функциональную активность эндотелия, что указывает на необходимость сочетания его с другими метаболически активными препаратами.

Практическая значимость работы. Результаты исследования, указывающие на связь показателей свертывающей системы крови, углеводного обмена, КТФ крови с содержанием биоэлементов и уровнем циклических нуклеотидов, с тяжестью течения стенокардии и гипертонической болезни и наличием факторов риска ИБС могут явиться основой для разработки дополнительных диагностических тестов и внедрения новых методических подходов при этих заболеваниях.

Наиболее информативными тестами, характеризующими состояние системы гемостаза и фибринолиза крови, обмена углеводов, кислород-транспортной функции крови, метаболизма циклических нуклеотидов и биоэлементов явля-

тся: состояние индуцированной агрегации тромбоцитов, содержание 4-ТФ Р-ТГ, деформируемость эритроцитов, активность АТ-Ш и ферментов Г-6-ФДГ а-КГДГ, содержание Mg²⁺ и Са²⁺ в форменных элементах крови, напряжение іслорода в крови и состояние сродства гемоглобина к кислороду, уровень &МФ крови. Эти показатели могут служить критерием для оібора конгинген-і больных, нуждающихся в целенаправленной терггинс метаболически актив-ыми препаратами.

включения в комплексную

содержание циклических е у больных ИБС и ГБ та-

Результаты работы обосновывают возможность ;рапию больных ИБС и ГБ препаратов, оказывающих стабилизирующее влия-ие на структурно-функциональное состояние тромбоцитов и эритроцитов, эрмализующих активность ферментов углеводного обмена, повышающих наряжение кислорода и изменяющих сродство гемоглобина к кислороду, устра-яющих дисбаланс электролитов, нормализующих уклеотидов.

Предложено раздельное и сочетанное применені: і их препаратов как убихпнон, пробукол, неотон, селенит натрия и магний для оррекции нарушений свертывающей системы крови, нарушений углеводного бмена, изменений кислород-транспортной функции крови, дисбаланса элек-ролитов, уровня циклических нуклеотидов.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационных иссле-ованнй внедрены в кардиологических и терапевтических отделениях городских линических больниц № 1 и № 2 г. Гродно.

Положения работы используются в лекционном курсе, для проведения рактических занятий по кардиологии и терапии со студентами 4 курса, шмерами и ординаторами Гродненского государственного медицинского института еспублики Беларусь. Изданы методические рекомендации «Электрофоретнчс-кие методы в лабораторной диагностике» (Гродно, 1999).

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась на совмест-ом заседании кафедры факультетской терапии, кафедры госпитальной терапії, кафедры пропедевтики внутренних болезней, центральной научпо-сследовательской лаборатории Гродненского государственного медицинского иститута 26 ноября 1998 года. Диссертация рекомендована к защите.

Апробация результатов работы. Материалы диссертации представлены на О симпозиумах, конференциях и съездах, в том числе: Всесоюзной конференції "Клиническая витаминология" (Москва, 1991): Международной научной онференции (Гродно, 1993); 53-ий Конгресс Кардиологов Польши (Щетин, 993); III съезде кардиологов Беларуси совместно сі Ассоциацией кардиологов 'НГ (Минск, 1994); 2-ой Конференции Кардиологов Прибалтийских стран Гданьск, 1995); Международном симпозиуме "Витамины и здоровье населения іеларуси и смежных регионов" (Гродно, 1995); II и III Всемирном Кошрессе Медицинской Полонии (Ченстоховог 1995; Краков, 1997); Международном импозпуме "Кислород и свободные радикалы" (Гродно, 1996); XII съезде 06-дества анастезиологов и интенсивной терапии (Катовице, 1996); IX Республи-анском съезде терапевтов (Минск, 1996); Пленуме Республиканского Общест-

Уіапіелогического Общест-

а кардиологов Беларуси (Витебск, 1997); III съезде

ва (Познань, 1998); Ш-Центрально-Европейском Конгрессе терапевтов (Висла, 1998); YI съезде Общества гипертонической болезни (Краков, 1998).

Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 53 работы, в том числе 15 статей и 11 рационализаторских предложений.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, общей характеристики работы, восьми глав (6 глав собственные исследования), обсуждения полученных результатов, выводов и библиографии (710 источников, в том числе 319 отечественных и 391 иностранных авторов). Работа изложена на 389 страницах машинописного текста, включая 78 страниц списка литературы. В тексте диссертации имеется 63 таблицы, 26 рисунков.