Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Эпидемиология метаболического синдрома 9
1.2. Современная концепция факторов риска метаболического синдрома 12
1.3. Метаболический синдром как ФР коронарного атеросклероза 17
1.4. Цитокины и маркеры воспаления как факторы риска коронарного атеросклероза 18
1.5. Апелин как маркер сердечно-сосудистого риска 21
1.6. Первичная профилактика ИБС в группах высокого сердечно-сосудистого риска 24
Глава 2. Материал и методы исследования 28
2.1. Клиническая характеристика групп исследования. Дизайн исследования 28
2.2. Методы исследования 34
2.2.1. Клинические методы исследования 34
2.2.2. Лабораторные методы исследования 36
2.2.3. Инструментальные методы исследования 38
2.3. Статистические методы анализа результатов 40
Глава 3. Результаты собственных исследований 41
3.1. Анализ показателей липидного и углеводного обмена в группах сравнения 41
3.2. Анализ провоспалительных цитокинов и СРБ в группах сравнения 45
3.3. Взаимосвязь апелина с метаболическими факторами, маркерами воспаления и коронарным атеросклерозом 48
3.4. Прогнозирование риска коронарного атеросклероза у мужчин с метаболическим синдромом 56
Заключение 62
Выводы 73
Практические рекомендации 74
Список сокращений 75
Список литературы 77
- Современная концепция факторов риска метаболического синдрома
- Первичная профилактика ИБС в группах высокого сердечно-сосудистого риска
- Взаимосвязь апелина с метаболическими факторами, маркерами воспаления и коронарным атеросклерозом
- Прогнозирование риска коронарного атеросклероза у мужчин с метаболическим синдромом
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Начиная с середины ХХ века, основными причинами смерти населения в мире, в том числе и в России, являются хронические неинфекционные заболевания, среди которых лидирующее место занимают болезни системы кровообращения (Van Gaal L.F., 2006; Гаврилова Н.Е., 2013). Основной причиной «эпидемии» сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является высокая распространенность в популяции факторов риска (ФР), к которым относятся артериальная гипертензия (АГ), нарушения углеводного, липидного обменов, абдоминальное ожирение (Van Gaal L.F., 2006; Орлова Г.М.,2015). Перечисленные ФР являются компонентами метаболического синдрома (МС), который предшествует развитию ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарному диабету 2 типа (СД 2 типа) (Szmitko P.E., 2002; Tracy R.P., 2003; Ndumele C.E., 2006).
В последние годы опубликован ряд научных работ, показавших важное клиническое значение висцеральной жировой ткани (ВЖТ), которая, в отличие от подкожного жира, характеризуется повышенным образованием и секрецией биологически-активных веществ (БАВ) (Шварц В.Я., 2009). Адипоциты ВЖТ участвуют в формировании инсулинорезистентности (ИР), АГ, атеросклероза и его осложнений (, 2014).
Патогенез атеросклероза при ожирении составляет комплексный процесс,
представляющий собой кластер липидных, нейрогуморальных,
провоспалительных и метаболических нарушений.
В последние годы большое внимание уделяется МС, как ФР атеросклероза. Результаты проведенных исследований показывают, что сердечно-сосудистая система является основной мишенью, на которую воздействуют все компоненты синдрома. Таким образом, это диктует необходимость более тщательного подхода к диагностике МС для выделения группы пациентов высокого коронарного риска.
В настоящее время активно изучается роль белка апелина в развитии ССЗ у пациентов с ожирением. Апелин секретируется эндотелиальными и жировыми клетками (Garcia-Diaz D., 2007). Российские и зарубежные результаты исследований апелина и его роли в сердечно-сосудистой патологии во многом противоречивы, нет общепринятых пороговых значений апелина как ФР.
Одним из основных направлений в профилактике ИБС является совершенствование технологий для выявления лиц высокого сердечнососудистого риска, в том числе и бессимптомными формами коронарного атеросклероза с целью ранней диагностики и своевременного лечения. Определение совокупности ФР, наиболее значимо связанных с риском коронарного атеросклероза у пациентов с МС, является важной и актуальной задачей в кардиологии.
Цель исследования: изучить взаимосвязь апелина и других факторов риска с коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом.
Задачи исследования
-
Изучить особенности липидного и углеводного обмена у мужчин с метаболическим синдромом при наличии и отсутствии ИБС.
-
Сравнить уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-) у мужчин с метаболическим синдромом при наличии и отсутствии ИБС.
3. Оценить уровень белка апелина и определить его взаимосвязь с
маркерами воспаления, метаболическими факторами риска и коронарным
атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом.
4. Создать модель прогнозирования коронарного атеросклероза у мужчин
с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Впервые изучена взаимосвязь апелина с показателями липидного, углеводного обменов, маркерами воспаления и коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом.
Впервые получено пороговое значение апелина как маркера коронарного атеросклероза у пациентов с МС.
Впервые рассчитана и обоснована совокупность ФР наиболее значимо связанных с коронарным атеросклерозом у мужчин с МС.
Теоретическая значимость
Углублены знания о взаимосвязи апелина с показателями липидного, углеводного обменов, маркерами воспаления и коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом.
Практическая значимость
-
Предложено определение уровня апелина 0,312 нг/мл как маркера риска коронарного атеросклероза у мужчин с МС.
-
Предложена модель прогнозирования коронарного атеросклероза у мужчин с МС.
Положения, выносимые на защиту
-
У мужчин с МС и ИБС определяются более выраженные нарушения липидного, углеводного обмена и более высокие уровни маркеров воспаления, чем у мужчин с МС без ИБС.
-
Уровень апелина взаимосвязан с метаболическими ФР, показателями инсулинорезистентности и маркерами воспаления у мужчин с МС.
-
Уровень апелина 0,312 нг/мл является маркером коронарного атеросклероза у мужчин с МС.
-
Совокупностью факторов риска наиболее значимо связанных с коронарным атеросклерозом у мужчин с МС являются показатели: вчСРБ, апелин, АпоВ, ИЛ-6, инсулин и ОТ.
Степень достоверности результатов
Достоверность диссертационного исследования подтверждается широким
спектром проведенных клинико-лабораторных и инструментальных
исследований, подтвержденных математической статистикой. Статистический анализ результатов проведен с помощью программы Statistica 6.1 и MedCalc.
Апробация результатов исследования
Основные положения исследования доложены и обсуждены на V съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Барнаул, 2013), на XV научно-практической конференции АГМУ, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2015), на VI съезде кардиологов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, 2015), на IV международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2015), на XVI научно-практической конференции АГМУ, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2016).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе – 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов исследования.
Объем и структура диссертации
Современная концепция факторов риска метаболического синдрома
Метаболический синдром включает в себя сочетание неблагоприятных ФР, таких как ожирение, артериальная гипертония и нарушение углеводного и липидного обменов. гипергликемию, дислипидемию и гипертензию. Каждое из этих состояний, и тем более их сочeтание, значительно увеличивают риск развития сердечно-сосудистых ослoжнений, как это было отмечено в исследовании PROCAM (Assmann G., Cullen P., Schulte H. 2002).
Ожирение и метаболические нарушения вошли в основу МС, а абдоминальное ожирение явилось его основным критерием. До настоящего времени сохраняется интерес и продолжается изучение данного синдрома, что связано с большой его распространенностью и более высоким риском развития ИБС и СД 2 типа у пациентов с МС. Понятие МС включает в себя помимо основных ФР, таких как ожирение, ИР, дислипопротеинемия (ДЛП), АГ, гипергликемию, такие дополнительные ФР как: микроальбуминурию, гиперурикемию. По мнению многих авторов, при данном синдроме отмечается эндотелиальная дисфункция, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), поражение почек, нарушение реологических свойств крови (Koh, K.K 2007).
В России впервые критерии МС предложены ВНОК в 2007 г, затем в 2009 г критерии модифицированы и в настоящее время являются действующими (таблица 1).
В данной классификации абдоминальное ожирение выступает, как основной компонент МС. Наличие у пациентов АО и 2 других критериев служит основанием для диагностики МС.
Абдоминальное ожирение. Основным критерием МС является АО и показатель окружность талии, отражающий преимущественное накопление жира в абдоминальной области (ВНОК, 2009).
Адипоциты белой жировой ткани секретируют биологически-активные вещества: адипокины, цитокины и протеины, принимающие участие в процессах воспаления, тромбообразования, атерогенеза, метаболических нарушениях и через паракринные и эндокринные механизмы, влияющие на функционирование различных органов и систем (Сусляева. Н. М., 2012, Цаллагова Е. В., 2010). Хорошее кровоснабжение ВЖТ способствует активному проникновению адипокинов в органный и системный кровоток (Juge-Aubry CE, Henrichot CE, Meier CA. 2005).
Артериальная гипертония. Ожирение является ведущим ФР артериальной гипертонии. Увеличение массы тела связано с повышение АД, что продемонстрировано в ряде исследований (Syed S.Mahmood, 2014, Василькова, Баклаева 2013). Так, было выявлено, что у пациентов с ожирением АГ встречается в 2,9 раза чаще, чем у лиц с нормальным индексом массы тела (Kurukulasuriya L.R., Stas S., Lastra G., Manrique C., Sowers J.R. 2008).
Результаты Фрамингемского исследования продемонстрировали, что с увеличением ИМТ возрастает количество случаев АГ вне зависимости от пола и возраста. причем отмечена взаимосвязь между ожирением и впервые выявленной АГ в исследуемых группах (Syed S.Mahmood, 2014).
При ожирении происходит задержка натрия и воды, что приводит к увеличению объёма циркулирующей крови, повышению сосудистого сопротивления и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, повышение нейрогуморальной активности ВЖК способствует гиперсекреции лептина, нарушению углеводного обмена с формированием ИР (Бубнова М. Г., 2014). Ожирение связано с протромботическим состоянием крови, приводя к снижению фибринолиза, повышению агрегации эритроцитов, тем самым индуцируя нарушение функции эндотелия. Доказано, что увеличение уровня СРБ связано с риском эндотелиальной дисфункцией и коронарным атеросклерозом (Василькова Т.Н., Баклаева Т.Б., 2014).
Сочетание ожирения и АГ оказывает более значительное влияние на геометрию левого желудочка, приводя к гипертрофии и ремоделированию сердца (Панков Ю.А., Чехранова М.К., Карпова С.К., 2008). Подтверждено, что ГЛЖ является предиктором развития внезапной сердeчной смерти, так, по дaнным Фремингeмского исследования, половина мужчин стaрше 45 лет с ЭКГ-признаками ГЛЖ умирали в последующие 8 лет. Сoпутствующие ожирeнию АГ и ГЛЖ повышают вероятность развития не жeлательного ремодeлирования левого предсердия и возникновения фибрилляции прeдсердий (FusterV., RedenL.E., 2006).
Дислипидемия. Избыточное накопление жировой ткани в организме ассоциировано с дислипидемическими нарушениями (Дедов И. И., 2014). В развитии и прогрессировании дислипидемии при ожирении определяющую роль, прежде всего, играет жировая ткань и инсулинорезистентность (Дедов И.И., 2014).
При ожирении и МС происходит повышение концентрации свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к их избыточному поступлению в печень. Избыток СЖК в свою очередь, запускает процесс синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые трансформируются в атерогенные частицы, проникающие в сосудистое русло. Затем происходит фиксация атерогенных частиц на эндотелии сосудов и это приводит к запуску процесса атерогенеза при ожирении. Известно, что повышение уровня ЛПОНП на 1 ммоль/л связан с риском развития ИБС в 1,57 раза (Putnam К., 2012).
Риск коронарного атеросклероза у пациентов с ожирением не всегда связан с изменением липидного профиля. Действительно, ряд крупных исследований продемонстрировали, что увеличение концентрации Апо-В и соотношения Апо-В/Апо-А1 являются наиболее значимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний, чем ОХС и ХСЛПНП (Rana J. S., 2011, Barter P. J., 2006). Также в исследовании AMORIS, которое проводилось в Швеции в течение 8 лет, было показано, что риск осложнений ИБС связан именно с изменением соотношений Апо-В и Апо-А, несмотря на нормальные показатели липидов крови (Walldius G., 2001).
В последние годы получены данные, демонстрирующие связь повышенного уровня ЛП (а) с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, а в некоторых работах показано, что ЛП(а) может быть единственным фактором риска ССЗ (Бурдейная А. Л., 2014). Повышенный уровень ЛП(а) может увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений за счет потенциирования атерогенеза в результате накопления данного белка в интиме сосудов и протромботических эффектов Апо А, входящего в его состав и имеющего сходство с молекулой плазминогена, но не имеющего при этом фибринолитической активности.
Инсулинорезистентность. При ожирении возникает избыточное поступление СЖК в печень, индуцируя липолиз, что ведет в последствии к ослаблению антилиполитического эффекта инсулина и формированию ИР (Klop B., 2013). Результаты крупных эпидемиологических исследований продемонстрировали несомненную связь ИР с риском развития ИБС.
Важную роль в патогенезе ИР у пациентов с ожирением отводится нейрогуморальной активности ВЖТ, которая имеет достаточно высокую плотность 3-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность 2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности и определяют высокую чувствительность висцеральных адипоцитов к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот в портальную циркуляцию, а затем в системный кровоток (Маркина Н.В., 2012.), увеличивая синтез ЛПОНП и уменьшая количество ЛПВП, еще более усугубляя инсулинорезистентность (Дедов И.И., 2014).
Гипергликемия при ожирении возникает позднее в связи с компенсаторной секрецией большого количества инсулина, что сопровождается гиперинсулинемией (ГИ) (Дедов И.И., 2014). Изучено, что ГИ является ФР коронарного атеросклероза в связи с участием в процессе эндотелиальной дисфункции, потенциируя миграцию и пролифрацию гладкомышечных клеток эндотелия, стимулируя процесс тромбообразования (Nigro J, 2006).
В развитии ИР при ожирении важную роль играют цитокины, в первую очередь ФНО- и ИЛ-6, продукция которых происходит в адипоцитах ВЖТ. Цитокины активируют внутриклеточную серинкиназу, которая индуцирует фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле СРИ-1 (Шварц В.Я., 2009). Фосфорилирование серина играет решающую роль в инактивации СРИ-1, препятствуя нормальному фосфорилированию тирозина как рецептора инсулина, так и СРИ-1. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается инсулинорезистентность (Шварц В.Я., 2009).
Таким образом, несмотря на определенную совокупность ФР, входящих в МС, нет четких общепринятых критериев диагностики данного синдрома, направленных на выявление группы лиц высокого риска развития атеросклероза и его осложнений, позволяющих определить пациентов для ранних своевременных профилактических и диагностических мероприятий.
Первичная профилактика ИБС в группах высокого сердечно-сосудистого риска
В России в настоящее время сохраняется достаточно высокий уровень смертности от ССЗ, поэтому профилактическая ориентация является важным в современной кардиологии. Вместе с тем, учитывая высокую стоимость профилактических мероприятий необходимо акцентировать внимание в первую очередь на группу пациентов с высоким риском ССЗ (Шальнова С.А., 2004). В клинической практике оценить коронарный риск возможно при использовании расчетных шкал. Наиболее популярными из них – это Фрамингемский рискометр и шкала SCORE, которые описывают суммарный риск на основе недостаточно полного количества показателей (пол, возраст, курение, уровни общего холестерина и систолического АД), что не в полной мере позволяет сделать оценку всего спектра важных для персонального прогноза ФР и создает трудности в дальнейшем формировании высокоэффективных профилактических программ.
Предсказательная способность Фрамингемской шкалы зачастую варьирует. В ряде случаев, это связано с этническими, возрастными, географическими различиями при оценке риска в разных странах. Кроме того, в данный рискометр не входит оценка степени ожирения, уровня адипокинов ВЖТ, которые играют роль в риске коронарного атеросклероза у пациентов с ожирением. Было продемонстрировано, что риск возникновения заболевания, зачастую выше, чем расчетный риск, оцененный с помощью данной шкалы. Так, согласно данным NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey, США, 1988–1994 гг., 1999-2002 гг.), среди 23157 лиц без ИБС в возрасте 20–79 лет 85% были отнесены к группе низкого риска (менее 10% по ФШР), и всего лишь 2% — к группе высокого риска (более 20% по ФШР) (Ajani U.A., 2006). Однако, согласно статистическим данным, в этой популяции сердечно-сосудистая патология явилась причиной смерти в 1/3 случаев (Rosamond W., 2008). У 41 пациента с морбидным ожирением (средний возраст 50,4±10,0 лет, ИМТ 43,8±4,8 кг/м) с отсутствием клиники ИБС Италии в 61% случаев были выявлены стенозы хотя бы одной КА. В другом исследовании, проведенном среди латиноамериканцев, 88,7% участников которого имели ожирение и 53,2% МС в 34,8% случаев были выявлены признаки наличия атеросклероза сонных артерий по данным дуплексного сканирования (Laing S.T., 2012).
По итоговым выводам одного из исследований у пациентов с наличием СД 2 типа и отсутствия клинических признаков ИБС (n=116), средний возраст которых составил 62±7 лет, в 79% случаев были выявлены признаки атеросклероза КА при проведении МСКТ с контрастированием, из них у 17% были диагностированы гемодинамически значимые стенозы КА (Choi E.K., 2009). В исследовании, которое было выполнено в Португалии (n=71) средний возраст пациентов составил 59±10 лет среди пациентов с СД 2 типа без клинических проявлений ИБС, стенозирующий коронарный атеросклероз был определен у 26,7% пациентов по полученным результатам МСКТ КА (Silva J.D., 2011).
Точная распространенность субклинического атеросклероза остается неизвестной, но результаты клинических исследований показывают, что распространенность достаточно высока, особенно у лиц пожилого возраста. В исследовании Cardiovascular Health Study (1994) было обнаружено, что субклинический атеросклероз был диагностирован у 36% женщин и 38,7% мужчин 65 лет и старше, а позже (Jaffer F. A., 2002) в рамках Фремингемского исследования в когорте лиц от 36 до 78 лет (средний возраст 60 лет) получили практически такую же распространенность этой патологии – 38% у женщин и 41% у мужчин. В обоих исследованиях риск заболевания увеличивался с возрастом.
Не вызывает сомнений, что прогнозирование риска атеросклероза и выявление асимптомных форм может быть более эффективным способом борьбы с кардиоваскулярными осложнениями и оптимизировать первичную профилактику ИБС. Таким образом, в настоящее время остается необходимость в поиске комбинаций ФР у пациентов страдающих ожирением и МС связанных с коронарным атеросклерозом с целью формирования групп риска для ранних профилактических вмешательств и проведения своевременных диагностических и лечебных мероприятий. Совершенствование индивидуального прогнозирования ИБС диктует необходимость выявления и введения в шкалы риска новых ФР и новых лабораторных маркеров ССЗ с учетом новых данных о роли гормональной активности ВЖТ в риске сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ожирением и МС.
Таким образом, несмотря на широкую распространённость МС до настоящего времени нет четких общепринятых критериев диагностики МС, направленных на выявление группы высокого риска атеросклероза, позволяющий определить группу для ранних своевременных профилактических мероприятий. Затруднения прежде всего взаимосвязаны с ролью МС в клинической практике, а главное в прогностическом значение МС в отношении ИБС, что создает актуальность изучения ФР МС и их взаимосвязь с сердечно-сосудистым риском.
Увеличение массы жировой ткани ведет к нарушению регуляции секреции и изменению концентрации присутствующих адипоцитокинов, в том числе и апелина, что может вносить вклад в патогенез осложнений ожирения, в том числе развития и прогрессирования атеросклероза. Из этого следует, что не исключено, что адипокины, могут быть чувствительными индикаторами в оценке патологии ассоциированной с ожирением. До настоящего времени не определена роль апелина в риске коронарного атеросклероза, также не изучалось значение апелина у пациентов с МС, как и не определены пороговые значения данного показателя как фактора риска.
В настоящее время значимым представляется поиск и изучение сочетание ФР, взаимосвязанных с наличием коронарного атеросклероза у пациентов с абдоминальным ожирением и МС, с учетом литературных данных и результатов исследований, демонстрирующих важную роль нейрогуморальной активности ВЖТ и ее влияние на риск развития и прогрессирования атеросклероза и ССО. Одним из главных направлений в первичной профилактике атеросклероза является формирование групп высокого коронарного риска, с целью своевременного проведения инвазивных методов исследования, а также мероприятий, направленных на оптимизацию первичной профилактики ИБС. В настоящее время не достаточно изучена неблагоприятная совокупность ФР, потенциально взаимосвязанных с наличием коронарного атеросклероза у пациентов с МС и ожирением.
Взаимосвязь апелина с метаболическими факторами, маркерами воспаления и коронарным атеросклерозом
В настоящее время активно изучается роль белка апелина в риске развитии ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты исследований о роли данного белка в риске развития и прогрессирования атеросклероза противоречивые.
В нашем исследовании впервые изучена взаимосвязь уровня апелина с метаболическими ФР и коронарным атеросклерозом у мужчин с МС.
Анализ взаимосвязи содержания апелина с показателями ожирения (ИМТ, ОТ) не выявил корреляционной зависимости (рисунок 10).
Далее нами проведен анализ взаимосвязи уровня апелина с показателями липидного спектра крови (таблица 7). Было выявлено, что апелин отрицательно коррелирует с ХСЛПНП (r = 0,233; р=0,034), АпоВ (r= -0,249; р=0,023) и ЛПа (r = - 0,228; р=0,039) и положительно с АпоА1 (r = 0,275; р=0,012).
Анализ взаимосвязи уровня апелина с показателями углеводного обмена показал положительную корреляцию с содержанием глюкозы (r= 0,350; р=0,022), уровнем инсулина (r=0,357; р=0,020) и индексом HOMA-IR (r=0,462; р=0,002) (рисунок 11).
При проведении корреляционного анализа уровня апелина с уровнем провоспалительных цитокинов и СРБ была выявлена отрицательная корреляционная связь с ФНО- (r= -0,439; р=0,001), ИЛ-6 (r=-0,520; р=0,001), с уровнем ИЛ-1 и вчСРБ взаимосвязи выявлено не было (рисунок 12).
До настоящего времени остается не изученным роль апелина в норме и патологии и его связь с коронарным атеросклерозом. Нами впервые был проведен анализ связи уровня апелина с наличием или отсутствием коронарного атеросклероза у мужчин с МС.
Было выявлено, что в группе 1 средние показатели апелина значимо ниже -0,177±0,151 нг/мл, чем в группе 2 – 0,460±0,167 нг/мл (р 0,001). (рисунок 13).
Далее нами проведен анализ частоты распределения уровня апелина в группах сравнения (рисунок 14).
Было выявлено, что наблюдается выраженное различие между положением центров распределения группы пациентов с МС без ИБС (группа 2) и группы пациентов с МС и ИБС (группа 1). Так, максимальная частота распределения (11 наблюдений) в группе 2 составила – 0,6 нг/мл, а в группе 1 максимальная частота распределения (12 наблюдений) – 0,05 нг/мл, полученные данные указывают на разницу уровня апелина у пациентов в группах с наличием и отсутствием ИБС.
Для оценки прогностического значения уровня апелина в диагностике коронарного атеросклероза у пациентов с МС был использован метод логистической регрессии. Далее нами в качестве зависимой переменной (предиктора) был выбран апелин, а в качестве результирующей переменной – наличие коронарного атеросклероза у пациента. Была сформировано уравнение, отражающее зависимость вероятности наличия коронарного атеросклероза от значения апелина. Полученное уравнение представлено ниже:
Результаты анализа приведены в таблице 8, стандартизованный коэффициент регрессии указывает на силу связи апелина с наличием коронарного атеросклероза, процент конкордантности (верного предсказания) составил 84,7%, что свидетельствует о том, что в данном проценте случаев полученное нами уравнение логистической регрессии правильно прогнозировало наличие коронарного атеросклероза.
Коэффициент D-Зомера (Somers D) составил 0,642, что указывает на хорошую связь факта коронарного атеросклероза и прогнозирования атеросклероза с помощью полученного уравнения.
Анализ адекватности полученной математической модели был проведен с помощью ROC-анализа (рисунок 15). Площадь под ROC кривой (AUC) составила 0,898, что указывает на хорошее качество модели. Стандартная ошибка AUC равна 0,035. Доверительный интервал AUC для вероятности 95% имеет границы от 0,812 до 0,954 при р=0,95. Полученное значение AUC статистически значимо отличается от площади над диагональю (0,5) с р 0,001.
Чувствительность ROC-модели (доля истинно положительных результатов классификации – наличие ИБС) составляет 88,1%, специфичность (доля истинно отрицательных результатов классификации – отсутствие ИБС) составляет 82,5%, что является высоким результатом, так как больше 80%. Таким образом, данный классификатор должен давать не более 11,9% ложноотрицательных результатов (гиподиагностика) и не более 17,5% ложноположительных результатов (гипердиагностика).
Точка отсечения (cut-off value), позволяющая разделить больных на 2 группы (с ИБС и безИБС), соответствует значению 0,312 пг/мл.
Таким образом, в нашем исследовании у мужчин с МС и абдоминальным ожирением апелин был взаимосвязан с липидами плазмы, показателями инсулинорезистентности, провоспалительными цитокинами и коронарным атеросклерозом.
Прогнозирование риска коронарного атеросклероза у мужчин с метаболическим синдромом
Пациенты с МС относятся к группе риска ИБС, но несмотря на это не у всех пациентов определяются признаки коронарного атеросклероза, что возможно связано с недооценкой факторов риска, играющих важную патогенетическую роль в формировании атеросклероза при ожирении. Поэтому нами было проведено изучение и поиск совокупности ФР наиболее связанных с риском коронарного атеросклероза у мужчин с МС методом логистической регрессии.
Для построения логистических уравнений использовалось около 20 количественных и качественных ФР в самых разнообразных сочетаниях. Анализ проводился независимо от фактора курения и возраста, которые не включались в анализ, как общепринятые факторы риска коронарного атеросклероза. В процессе построения уравнения нами был использован единый алгоритм. Первым этапом нами был произведен отбор факторов риска (предикторов), показавших значимые отличия в группах с наличием и отсутствием коронарного атеросклероза при проведении сравнительного анализа.
Логистический регрессионный анализ проводился методом исключения переменных с определением минимального набора предикторов, в совокупности показавших самую сильную связь с наличием коронарного атеросклероза. Нами получено около десятка уравнений логистической регрессии, из которых мы проводили отбор уравнения, совокупность предикторов которого показала высокий процент конкордации (верного предсказания). Полученное нами уравнение продемонстрировало высокую предсказательную ценность совокупности предикторов. Оценка уравнения проводилась методом пошагового включения переменных (предикторов) с ранжированием предиктора в соответствии с его силой связи с коронарным атеросклерозом и вкладом в модель. Уравнение в заключительном варианте представлено ниже: где Р – вероятность наличия коронарного атеросклероза в %, Х1 – значение вчСРБ пациент в мг/л; Х2 – значение апелина в пг/л; Х3 – значение АпоВ в мг/дл; Х4 – значениеИЛ-6 в пг/л; Х5 – значение инсулина в мкМЕ/мл; Х6 – значение ОТ в см, -6,0351 – свободный член уравнения
Нами был задан уровень значимости Вальда Хи-квадрат при включении предикторов в уравнение не более 10% при пошаговой процедуре для каждого предиктора. Отобранные предикторы (Variable) и их пошаговый порядок (Step) включения в уравнение, c указанием процента верного предсказания на каждом шаге и стандартизованных коэффициентов регрессии представлен в таблице 9, по которой можно проследить предсказательное значение каждого предиктора и их совокупности при оценке уравнения в целом.
Уравнение с одним фактором (предиктором) показало уровень предсказательной ценности (конкордации) 51,6%, второй предиктор увеличил этот уровень до 70,1%, включение третьего предиктора увеличило уровень конкордации до 73,4%. Затем при включении следующих предикторов в уравнение, уровень предсказания увеличивался незначительно, а его значение для всего уравнения в итоге составило 80,1%, что является высоким показателем.
Анализ стандартизованных коэффициентов регрессии показывает, что наибольший вклад в связь с коронарным атеросклерозом внес апелин (0,6037), для данного показателя получен максимальный стандартизованный коэффициент. Наименьший вклад внес показатель ОТ (0,1432).
Таким образом, у мужчин с МС значимой совокупностью предикторов, обеспечивающей процент верного предсказания коронарного атеросклероза 80,1%, были показатели, характеризующие нейрогуморальную активность висцеральной жировой ткани (апелин), показатель липидного спектра крови (АпоВ), показатель углеводного обмена (инсулин), показатель провоспалительной активности плазмы (ИЛ-6, вчСРБ) и показатель абдоминального ожирения (ОТ).
Для оценки качества полученной модели кроме процента верных отнесений использовалось построение ROC-кривой. Оценивалась площадь под ROC-кривой, которая составила 0,8150, что указывает на высокое качество полученной математической модели. (рисунок 16).
Таким образом, увеличение значений предикторов с положительными коэффициентами приводило к увеличению вероятности прогнозируемого значения отклика (ИБС), а с отрицательными коэффициентами – к уменьшению.
В таблице 10 показана адекватность математической модели. Таким образом, полученная модель одинаково пригодна как для предсказания случаев наличия коронарного атеросклероза (точность 88%), так и случаев отсутствия коронарного атеросклероза (точность 90%). Это означает одинаково высокую чувствительность и специфичность модели. Полученный процент верных классификаций (89%) указывает на высокую прогностическую способность данной регрессионной модели.
Для удобства и простоты практического применения нами создан вероятностный калькулятор оценки риска коронарного атеросклероза у мужчин с МС на основе анализа ФР полученных с помощью логистической регрессии. Полученное нами уравнение логистической регрессии адаптировано в программу MS Exсel (MS Office 2010), в которую вносятся числовые значения всех предикторов, вошедших в уравнение, затем вероятность наличия атеросклероза (функция у) отображается в числовом выражении в процентах автоматически (таблица 11).
Инструкция: 1. В ячейки результаты обследования внести значения ФР конкретного пациента с МС 2. В ячейке с адресом J-расчетное значение вероятности атеросклероза в %
Таким образом, наиболее неблагоприятной совокупностью ФР, связанной с коронарным атеросклерозом у мужчин с МС стали вчСРБ, апелин, АпоВ, ИЛ-6, инсулин и ОТ, анализ которых у пациента с МС позволит рассчитать наличие коронарного атеросклероза с проведением ранних диагностических и лечебных вмешательств у пациентов в группе высокого риска.