Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ Ишемическая болезнь сердца является основной причиной смертности и инвалидности населения во всех индустриально развитых странах (Е И. Чазов, 1982; А. И. Сумароков с соавт. , 1986; И. С. Ламбич с соавт. , 1990). В последние десятилетия широкое развитие получила сердечно-сосудистая хирургия, что привело в ряде стран к заметным успехам в борьбе с этой тяжелой патологией (H.Kestellot et al., 1988; S.Simons et al., 1989). Однако, оперативное лечение показано не всем больным с ИБС (е. p. Bounose et al., 1988), да и после успешного хирургического вмешательства будет расти число лиц, ' продолжающих нуждаться в медикаментозном лечении (n.d. Cheit-lin, 1989; H.L. Kashyap, 1989). Следовательно, медикаментозная терапия ИБС, особенно стенокардии напряжения 11-111 ф. кл. еще длительное время сохранит свое значение. .
Основа медикаментозного лечения - рациональная терапия антиангинальными препаратами. Оптимальный выбор конкретному больному ИБС антиангинального препарата предполагает учет ряда факторов: степени поражения сосудистого русла, типа гемодинамики, механизма действия лекарственного средства, состояния фармакометаболизирующей функции печени (Р. А. Каценович, 1987; В. И. Метелица, 1987; Ю. Б. Белоусов, 1989). Последний фактор имеет особо важное значение для некоторых перорально назначаемых антиангинал'ьных препаратов - молсидомина и нифедипина в силу особенностей их фармакокинетики. Молсидомин превращается в активную форму только после прохождения по системе воротной вены через печень, а нифедипин, наоборот, после прохождения через печень интенсивно инактивируется микросомальными ферментами.
Однако, и на состояние фармакометаболизирующей функции печени у конкретного больного влияет целый ряд факторов: наследственность, пол, возраст, курение, сопутствующая патология гепатобилиарной системы (м.Е. Eichelbaum et al, 1983; O.W. Clark et al, 1984; Л. E. Холодов с соавт., 1985; w.Gohn et al., 1987). Два последних фактора чрезвычайно широко распространены в популяции: среди мужчин, страдающих ИБС, 46,5% - курильщики (К И. Чазов, 1982). Сопутствующая патология гепатобилиарной системы встречается в 22,0-32, 0 % случаев среди больных ИБС в возрастной группе до 60 лет, и от 52, 0 % и
выше в возрасте старше 60 лет (И. И. Мышкин с соавт., 1980; В. Е Кушнир с соавт., 1989; А. С. Логинов, 1989).
До настоящего времени влияние фактора индукции - курения и сопутствующей патологии гепатобилиарной системы на активность микросомального окисления у больных ИБС и антианги-нальный эффект молсидомина и нифедипина не изучалось. Имеются немногочисленные исследования, посвященные изучению фармакоки-нетики молсидомина и нифедипина у больных ИБС с нормальной активностью микросомального окисления в печени (H.Wildgrube et al, 1986; 0. Д Румянцев с соавт., 1989).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель исследования - изучить влияние курения, сопутствующей патологии гепатобилиарной системы и сочетания этих двух факторов на состояние фармакометаболизирующей функции печени у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ф. кл. для разработки методов оптимального подбора антиангинальных препаратов имеющих различную фармакокинетику - молсидомина и нифедипина. Задачи:
-
Исследовать формакометаболизирующую функцию печени у пациентов без клинических признаков поражения печени и коронарного атеросклероза, определить влияние на нее наиболее широко распространенного индуктора МСО - курения.
-
Изучить фармакометаболизирующую функцию печени у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II - III ф. кл и определить влияние на нее сопутствующих поражений печени (гепатита, цирроза, хронической сердечной недостаточности) , курения и сочетания этих двух факторов.
-
У больных ИБС с различным состоянием фармакометаболизирующей функции печени и в условиях действия индуктора изучить гемодинамическии эффект молсидомина, препарата, который превращается в активную форму только после прохождения через печень.
-
У больных ИБС с различным состоянием фармакометаболизирующей функции печени и в условиях действия индуктора исследовать гемодинамическии эффект нифедипина, который инактивируется в печени без образования активных метаболитов.
-
Разработать методику оптимального подбора антиангинальных препаратов в зависимости от особенностей их фармакоки-
нетики и от исходного состояния фармакометаболизирующей функции печени.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ Диссертация содержит новые данные по применению "кофеинового" маркера при оценке состояния фармакометаболизирующей функции печени (ФМФП) у больных стенокардией напряжения 11-I 11 ф. кл. Апробирована новая "тестовая" доза кофеина, не дающая побочных реакций у больных ИБС. Исследовано влияние индуктора (курения) на активность МСО у больных ИБС стенокардией напряжения 11 -111 ф. кл. , у лиц контроля и у больных ИБС с сопутствующей патологией печени. Установлено, что индуцирующий эффект курения сохраняется при сопутствующих умеренных поражениях печени - хроническом персистирующем или реактивном гепатите, при хронической сердечной недостаточности І ІБ-і11 ст.(ХСН), и только при сопутствующем циррозе курение не вызывает усиления метаболических процессов. Установлено, что между эффектом молеидомина и состоянием фармакометаболизирующей функции печени существует положительная зависимость: чем выше активность МСО, тем эффективнее действует молеидомин; между эффектом нифедипина и состоянием МСО в печени существует отрицательная зависимость -снижение активности МСО влечет за собой усиление вазодиля-тирующего эффекта нифедипина. Разработан новый методический подход к назначению антиангинальных препаратов исходя из особенностей их фармакокинетики и состояния фармакометаболизирующей функции печени у конкретного больного. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Проведенные исследования позволили адаптировать "кофеиновый" тест для оценке фармакометаболизирующей функции печени у больных ИБС, стенокардией напряжения 11-111 ф. кл. Определены показания к назначению нифедипина и молсидомина у больных ИБС с сопутствующей патологией печени, при наличии фактора индукции (курения), и при сочетании этих факторов. Оптимизированы дозы этих препаратов и способ их приема у больных с различным состоянием фармакометаболизирующей функции печени. НА ЗАШИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ:
I. Для оптимального подбора антиангинальных препаратов необходимо учитывать фармакометаболизирующую функцию печени; у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 11-і 11
ф. кл. в качестве "маркера" активности микросомального окисления целесообразно использовать кофеин в дозе 160 мг.
2. При высокой или нормальной активности микросомального окисления в печени наиболее выраженный вазодилятирующий эффект оказывают препараты, превращающиеся в печени в активные соединения (молсидомин); при снижении активности микросомального окисления наиболее целесообразно использовать препараты, подвергающиеся интенсивному пресистемному метаболизму в печени (нифедипин).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные результаты исследований и положения диссертации доложены и обсуждены на конференции по Клинической Фармакологии с Международным участием (1990г.), на IV Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (1990г.), на межрегиональной научно-практической конференции (1990г.), региональном школе-семинаре (1989г.), на конференциях Смоленского мединститута (1989г., 1990г., 1991г., 1992г.), на научно-практических конференциях терапевтов Смоленской и Брянской областей (1990г., 1991г.), на заседаниях областного общества терепевтов, кардиологов (1989г., 1990г.), на заседаниях проблемной комиссии "Кардиология" Смоленского мединститута. ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация написана на русском язьке, оформлена на компьютере типа IBM PC/AT, изложена на 103 страницах текста, и состоит из введения, обзора литературы (I глава), описания методик и контингента исследуемых (2 главы), результатов собственных исследований (I глава, 3 раздела), обсуждения полученных материалов (I глава), выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 40 рисунками, библиография включает 213 наименований, в том числе 148 на иностранном языке.
