Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Иммунопатогенез фенотипов и эндотипов бронхиальной астмы, особенности фармакологического контроля (обзор литературы) 10
1.1. Иммунопатогенез бронхиальной астмы 10
1.2. Фармакологический контроль аллергического воспаления и возможности иммунотропной терапии при бронхиальной астме 21
Глава 2. Направления, контингент, материалы и методы исследования 31
2.1. Контингент и направления исследования 31
2.2. Материалы и методы исследования 35
2.2.1. Иммунологические методы исследования 35
2.2.2. Методы оценки клинической эффективности терапии бронхиальной астмы у детей 36
2.3. Статистическая обработка результатов 37
Глава 3. Клинико-лабораторные характеристики фенотипов бронхиальной астмы у детей 38
Глава 4. Особенности врожденного и адаптивного иммунного ответа при бронхиальной астме у детей 44
4.1. Показатели клеточного звена иммунитета и продукции оппозитных цитокинов клетками периферической крови детей с бронхиальной астмой и здоровых сверстников 44
4.2. Обеспеченность и функциональная активность иммунокомпетентных клеток при различных фенотипах бронхиальной астмы 50
4.3. Спонтанная и митоген-индуцированная продукция IL-4 и INF клетками периферической крови при различных фенотипах бронхиальной астмы 56
Глава 5. Фармакологический контроль и иммунотропная терапия фенотипов бронхиальной астмы у детей: клинико-иммунологические аспекты эффективности 65
5.1. Клинико-иммунологическая эффективность противовоспалительной (базисной) терапии бронхиальной астмы у детей 65
5.2. Сравнительный анализ эффективности программ терапии фенотипов бронхиальной астмы с включением иммунотропных препаратов 72
Заключение 89
Выводы 96
Рекомендации для внедрения в практическое здравоохранение 98
Список сокращений 99
Список литературы 101
- Фармакологический контроль аллергического воспаления и возможности иммунотропной терапии при бронхиальной астме
- Показатели клеточного звена иммунитета и продукции оппозитных цитокинов клетками периферической крови детей с бронхиальной астмой и здоровых сверстников
- Спонтанная и митоген-индуцированная продукция IL-4 и INF клетками периферической крови при различных фенотипах бронхиальной астмы
- Сравнительный анализ эффективности программ терапии фенотипов бронхиальной астмы с включением иммунотропных препаратов
Фармакологический контроль аллергического воспаления и возможности иммунотропной терапии при бронхиальной астме
Главная цель при ведении пациентов с БА - это достижение полного контроля над симптомами заболевания. Однако, более половины больных, получающих лечение, не достигают контроля над симптомами [22; 131; 104; 106; 91; 153; 27; 42; 150; 125; 168].
Для улучшения контроля над заболеванием необходим персонализированный подход исходя из индивидуальных патогенетических особенностей течения заболевания, а также с учётом ожидаемой эффективности и безопасности лечения [280; 58; 134; 150; 241; 268]. Целесообразно дополнительное введение в терапию таргетных препаратов (target-цель), действие которых блокирует соответствующее звено патогенеза, доминирующего у конкретного больного [134; 42; 30; 222; 58; 114; 12; 94; 67].
Основой фармакотерапии БА является базисная противовоспалительная терапия, под которой понимают регулярное длительное применение препаратов, влияющих на аллергическое воспаление в слизистой оболочке дыхательных путей [82].
Базисная терапия назначается индивидуально и корректируется в зависимости от достигаемого эффекта. К препаратам базисной терапии относятся ингаляционные и системные глюкокортикостероиды (ГКС), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), 2-агонисты длительного действия в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, кромоны, теофиллины, моноклональные антитела к IgE, моноклональные антитела к IL-5, аллергенспецифическая иммунотерапия [104; 9].
Глюкокортикостероиды в результате пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки, где связываются рецептором глюкокортикостероида. В результате происходит диссоциация hsp90 и активный комплекс может проникнуть в ядро и связаться с ДНК. Это специализированное взаимодействие изменяет скорость транскрипции, приводящую к индукции или репрессии гена. Гены, являющиеся мишенями глюкокортикостероидного воздействия, ответственны за синтез белковых молекул, вовлекаемых практически во все звенья аллергического процесса.
Ингаляционные глюкокортикостероиды являются одними из наиболее эффективных препаратов для контроля заболевания. ИГКС являются основным компонентом лечения персистирующей астмы любой степени тяжести. Монотерапия ИГКС может помочь контролировать персистирующую астму у значительной части пациентов [176; 65; 42; 30; 67; 97; 186; 221; 241].
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез леикотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (типокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путём ингибирования IL-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию р2 -рецепторов как путём синтеза новых, так и, повышая их чувствительность, стимулируя эпителиальные клетки. Особое значение при хроническом аллергическом воспалении имеет воздействие кортикостероидных гормонов на лимфоциты, вырабатывающие интерлейкины - IL-3, IL-4, IL-5, IFN, которые играют важную роль в организации клеточных взаимодействий при развитии клеточной инфильтрации у больных с аллергическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой [67; 40; 94; 45; 241].
Подавление воспалительного процесса может снижать гиперчувствительность дыхательных путей, частоту и тяжесть обострений [79; 119; 45; 25; 110; 106; 176]. Так же установлено, что наибольший эффект от лечения наблюдается у пациентов с эозинофильным воспалением [83; 67; 98; 126]. Ряд исследователей показывают снижение ответа на ИГКС пациентов при фенотипе БА с ожирением как у детей, так и у взрослых [167; 237; 172], при сохранении адекватного ответа на системные кортикостероиды и антилейкотриеновые препараты. В последние годы показано, что фенотип БА в сочетании с ожирением ассоциирован с особым типом воспаления в дыхательных путях — лейкотриеновым, обусловленным повышением синтеза цистеиновых лейкотриенов. Наблюдающийся при БА и ожирении повышенный их синтез может быть отражением системного воспаления и частично объясняет эффективность антилейкотриеновых препаратов в этом случае. Причем этот эффект сохраняется и при наблюдающемся сочетании БА и ожирения нейтрофильном воспалении дыхательных путей [157; 251, 26; 119].
Группа антагонистов антилейкотриеновых рецепторов (АЛТР), хорошо себя зарекомендовала в лечении различных фенотипов БА (атопическая, вирус-индуцированный фенотип, фенотип с ожирением, астма индуцированная физической нагрузкой, астма курильщиков) [26; 136; 222; 134; 91; 42; 84; 128]. Антилейкотриеновые препараты рекомендованы к использованию в качестве самостоятельной или усиливающей терапии в базисной терапии бронхиальной астмы в большинстве возрастных групп [106; 192; 23; 134; 119; 7].
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов являются первой медиаторспецифической терапией бронхиальной астмы. Эффективность АЛТР доказана в рандомизированных клинических исследованиях у взрослых и детей с бронхиальной астмой. Они обладают противоспалительным действием и небольшим бронхолитическим эффектом, тем самым снижают частоту обострений, улучшают функцию легких. Используются как монотерапия при легкой БА, в комбинации с другими видами базисной терапии — при более тяжелых формах заболевания [214; 266; 58; 185; 86; 7; 119; 213; 192]. При терапии астмы курильщиков АЛТР занимают важную нишу. Дети наиболее часто подвергаются действию табачного дыма и являются пассивными курильщиками, что значительно затрудняет контроль над заболеванием. Трудность контроля БА курильщиков заключается в преобладании нейтрофильного воспаления над эозинофильным, это приводит к низкой эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. У данного фенотипа БА для достижения контроля над симптомами более актуально сочетанное применение ИГКС и антилейкотриеновых препаратов [22; 206; 244; 258; 69].
Значимость монотерапии ИГКС при вирус-индуцированной БА ограничена. В ряде исследований показано, что постоянное применения ИГКС у детей с интермитирующим течением вирус-индуцированной БА снижает количество госпитализаций, но не уменьшает количество обострений, тем самым не приводит к качественному контролю над заболеванием [7; 222; 214; 21; 272]. При вирус-индуцированном обострении имеет место нейтрофильный компонент воспаления. По данным исследования in vitro, монтелукаст (блокатор LT-рецепторов) может влиять на нейтрофильное воспаление по механизму, не связанному с блокадой цистеиниловых LT-рецепторов - за счет неспецифического ингибирования циклических нуклеотидных фосфодиэстераз, результатом которого является цАМФ-зависимое подавление провоспалительной активности нейтрофилов [214; 227; 264; 21; 46; 104].
Пациентам, у которых БА недостаточно контролируется малыми и средними дозами ИГКС, рекомендуется добавлять к терапии ДДБА. Синергичность действия ИГКС и ДДБА обусловлена их комплементарным взаимодействием на молекулярном и рецепторном уровнях. ИГКС обеспечивают высокую плотность 2-рецепторов на мембране клеток-мишеней и повышают их активность. ДДБА активируют глюкокортикоидные рецепторы, при этом в присутствии ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. ДДБА обеспечивают повышение ядерной транслокации стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени, что приводит к усилению противовоспалительной активности и, в свою очередь, к повышению синтеза -рецепторов. Использование фиксированной комбинации в одном ингаляторе позволяет больным почувствовать быстрое облегчение, благодаря ДДБА, тем самым усиливая комплайнс и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, что улучшает контроль над заболеванием. ДДБА не используются в качестве монотерапии и должны назначаться только в комбинации с адекватными дозами ИГКС [125; 82; 200; 110; 268].
Показатели клеточного звена иммунитета и продукции оппозитных цитокинов клетками периферической крови детей с бронхиальной астмой и здоровых сверстников
Дизайн работы включал анализ комплекса структурно-функциональных характеристик иммунокомпетентных клеток, спонтанной и индуцированной продукции IFN и IL-4 у детей с верифицированным диагнозом БА и здоровых сверстников, проживающих в Приморском крае.
Доверительные интервалы показателей в гемограмме здоровых детей абсолютного числа лейкоцитов составили 6,82-7,82 109/л, лимфоцитов- 3,08 3,66 109/л, нейтрофилов- 3,15-3,81 109/л, с границами удельного веса эозинофилов- 3,25-4,02 %. Структура иммунограммы данной группы включала средние показатели содержания Т-лимфоцитов (2356,90±126,95 кл/мкл), Т- хелперов (1335,91±93,51 кл/мкл), Т-цитотоксических лимфоцитов (893,73±55,73 кл/мкл), Т-лимфоцитов с маркерами ранней (137,45±4,67 кл/мкл) и поздней активации (76,01±11,96 кл/мкл), В-лимфоцитов (548,59±41,31 кл/мкл), натуральных киллеров (363,50±42,42 кл/мкл), цитолитических T- лимфоцитов (211,36±18,78 кл/мкл). Содержание в периферической крови детей с БА лейкоцитов составило 7,37±0,25 10%, лимфоцитов - 2,59±0,18 10%, нейтрофилов - 4,31±0,22 10%, удельный вес эозинофилов - 8,2±0,16%. В иммунограмме данной группы детей определены следующие средние показатели: Т-лимфоцитов - 1899,54± 140,54 кл/мкл, Т-хелперной субпопуляции - 968,98±61,46 кл/мкл, Т-цитотоксической субпопуляции - 805,61±68,67 кл/мкл, Т-лимфоцитов с маркером ранней -189,54±16,16 кл/мкл, и поздней - 106,19±13,98 кл/мкл активации, В-лимфоцитов -421,96±37,01 кл/мкл, натуральных киллеров - 312,21±27,14 кл/мкл и цитолитических NKT- клеток -180,87±24,92 кл/мкл.
При попарном сравнении показателей гемограммы и иммунного статуса детей с БА и здоровых сверстников не выявлено достоверных различий в содержании лейкоцитов и натуральных киллеров. У детей с реализацией болезни больше содержание нейтрофилов (4,31±0,22 10% и 3,48±0,19 10%, р 0,05), снижение абсолютного числа лимфоцитов (36,10±1,45 и 44,39±1,74 %, р 0,01), В-лимфоцитов (421,96±37,01 кл/мкл и 548,59±41,3 кл/мкл, р 0,05), Т-лимфоцитов (1899,54±140,54 кл/мкл и 2356,90±126,95 кл/мкл, р 0,05) с увеличением доли последних с маркерами ранней и поздней активации (104,14±14,02 кл/мкл против 76,01±11,96 кл/мкл в группе здоровых детей р 0,05) (Рисунок 4).
Спонтанная продукция IFNy и IL-4 клетками периферической крови здоровых детей составила-11,70±0,88 пг/мл и 1,72±0,07 пг/мл, а у детей с БА -8,97±0,78 пг/мл и 4,72±0,35 пг/мл, р 0,001 (Рисунок 5).
Средний уровень индуцированной митогеном продукции оппозитных IFNy и IL-4 цитокинов клетками периферической крови здоровых сверстников составил 29,68±0,57 пг/мл и 3,59±1,3 пг/мл, а у детей с БА показатели отличались -15,81±1,58 пг/мл и 19,09±1,81 пг/мл, р 0,001. (Рисунок 6).
При стимуляции клеток периферической крови митогеном отмечено увеличение продукции IFN у всех здоровых детей (ДИ 28,72-30,63 пг/мл) и только 17,5 % детей с БА (ДИ 10,42-16,44 пг/мл), нарастание синтеза IL-4 у трети здоровых детей (ДИ – 6,31-9,15 пг/мл) и 93,33% детей с БА (ДИ -16,92-19,71 пг/мл).
Проведенные исследования структурно-функциональной организации иммунного ответа у детей с бронхиальной астмой в сравнении со здоровыми сверстниками зафиксировали различия в содержании, активности и синтезе оппозитных цитокинов иммунокомпетентными клетками.
У детей с бронхиальной астмой изменения в субпопуляционном составе, функциональной активности Т-лимфоцитов определяют дисбаланс иммунного ответа, активацию регуляции распознавания антигенов, запуска и реализации иммунного ответа, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.
Многомерный, с построением плеяд по П. Терентьеву корреляционный анализ обеспеченности, функциональной активности, и продукции цитокинов отметил различия в спектре, силе и направленности взаимосвязей звеньев иммунного ответа у здоровых и детей с БА (Рисунок 7 А, 7 Б).
В группе здоровых детей выявлены сильные положительные корреляции содержания нейтрофилов и лейкоцитов; Т-хелперов и лимфоцитов, обеспечения и активации Т- лимфоцитов; Т- лимфоцитов и Т-цитотоксических лимфоцитов; содержание В-лимфоцитов и активацией В-лимфоцитов. И сильная отрицательная корреляция абсолютного содержания нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови.
У детей с БА определялись сильные корреляционные связи, отсутствующие в группе здоровых сверстников: положительные между числом эозинофилов и уровнем спонтанной и индуцированной продукции IL-4; обеспеченности Т- лимфоцитами и Т-лимфоцитами хелперами, лейкоцитами. Отрицательная корреляционная связь в диапазоне -0,3 до -0,699 Т-цитотоксических лимфоцитов и Т-лимфоцитов хелперов; Т-лимфоцитов хелперов и спонтанной и индуцированной продукции IL-4, и индуцированной продукцией IFN; содержанием В-лимфоцитов и индуцированной продукцией IFN; спонтанной продукцией IFN и содержанием лейкоцитов.
Спонтанная и митоген-индуцированная продукция IL-4 и INF клетками периферической крови при различных фенотипах бронхиальной астмы
В патогенезе БА значима роль баланса цитокинов IFN и IL-4, определяющих поляризацию иммунного ответа и профиль Th-1 и Th-2 типа [3; 4; 16]. IFN -продуцируется активированными Тh-1, T-цитотоксическими и NK-клетками. IFN участвует в клеточном иммунном ответе, стимулирует активность Ти В-лимфоцитов, дифференцировку Th-0 в Th-1, моноцитов/макрофагов, нейтрофилов и NK, усиливает экспрессию молекул МНС I, МНС II [21; 28; 39; 48]. В аспекте бронхиальной астмы наиболее актуальна способность IFN вызывать дифференцировку наивных CD4+ клеток в Th-1 и ингибировать пролиферацию Th-2. IFN- является отрицательным сигналом для Th-2 и надежным маркером субпопуляции Th-1 [166; 275].
В периферической крови детей с вирус-индуцированным фенотипом определены средние уровни спонтанной продукции IFN и IL-4 -3,99±0,45 пг/мл и 1,46±0,09 пг/мл, стимулированной - 4,6±0,39 пг/мл и 8,76±1,80 пг/мл, соответственно (Рисунок 14).
В группе детей с вирус-индуцированной БА при стимуляции митогеном уровень продукции IFN клетками периферической крови увеличивался незначительно и не достигал показателей контрольной группы, активировалась секреция IL-4.
При аллерген-индуцированном фенотипе средние уровни спонтанной продукции IFN и IL-4 составили 8,07±1,42 пг/мл и 5,04±0,08 пг/мл, после индукции митогеном- 16,38±1,77 пг/мл и 13,15±1,21 пг/мл (Рисунок 15).
Результаты исследования отметили при вирус-индуцированном фенотипе угнетение спонтанной и индуцированной продукции IFN, при аллерген-индуцированной БА - активацию спонтанной и митоген-индуцированной продукции IL-4 (Рисунок 16).
Кластерный анализ показателей выработки цитокинов выявил различия с организацией трех крупных кластеров.
В первом кластере низкая спонтанная и митоген индуцированная продукция клеток IFN в сочетании с высоким синтезом IL-4 при индуцированной активации, во втором кластере физиологические показатели цитокиновой продукции, в третьем кластере угнетение спонтанной и индуцированной выработки IFN с высокими показателями IL-4 (Рисунок 17,18).
Самое большое расстояние отмечено между группой здоровых детей и группой с аллерген-индуцированным фенотипом БА – 3.4 Расстояния удаленности кластеров друг от друга представлены в таблице 4.
61 Расстояние между группой здоровых детей и группой с вирус-индуцированным фенотипом – 2.
При БА у детей выявлены вариативные, разнонаправленные нарушения иммунных механизмов. Корреляционный анализ иммунологических показателей с построением плеяд визуализировал особенности изменений направленности, степени и силы корреляций у детей с различными фенотипами болезни (Рисунок 19 А, 19 Б).
При вирус-индуцированном фенотипе болезни структурные и функциональные нарушения организации иммунного ответа могут обусловливать этиологическую и триггерную значимость персистенции инфекции с развитием сенсибилизации.
Активация продукции IL-4 и пролиферации Т-хелперов в сочетании с нарушениями процессов негативной регуляции являются предрасполагающими факторами реализации аллерген-индуцированного фенотипа БА.
Вирус-индуцированная БА сопровождается сильными положительными корреляционными связями содержания и активационных маркеров В-лимфоцитов, положительными связями средней силы количества нейтрофилов и хелперных субпопуляций Т-лимфоцитов и активационными маркерами Т-лимфоцитов. Выявлена обратная зависимость средней силы содержания нейтрофилов и лимфоцитов; Т-цитотоксических лимфоцитов и В-лимфоцитами.
Для аллерген-индуцированной БА определены средние положительные связи числа нейтрофилов и лейкоцитов; Т-цитотоксических лимфоцитов и В -лимфоцитов с маркерами активации; общего содержания Т-лимфоцитов, Т- хелперов с уровнем индуцированной продукции IFN, натуральных киллеров и Т-лимфоцитами с маркерами поздней активации. Выявлена обратная зависимость числа Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и Т-лимфоцитов с маркерами поздней активации.
Понимание иммунопатогенетических особенностей различных фенотипов БА один из путей формирования персонализированной терапии, с целью достижения контроля над заболеванием и улучшением качества жизни пациентов.
Особенности иммунных механизмов обосновывают актуальность выбора иммунотропного препарата при бронхиальной астме.
Дисбаланс и нарушения в иммунном ответе у детей с различными фенотипами БА, сохраняющиеся на фоне применения ИГКС позволяют рекомендовать включение иммунотропных препаратов в программы терапии.
Сравнительный анализ эффективности программ терапии фенотипов бронхиальной астмы с включением иммунотропных препаратов
Программы терапии включали ИГКС с бактериальными лизатами или глюкозаминилмурамилдипептид.
При терапии с бактериальными лизатами аллерген-индуцированной БА в течение первого месяца динамика дневных симптомов астмы составила: с 2,38±0,23 до 0,28±0,06 (р 0,001) количество баллов снизилось на 2,1 балла; количество ночных симптомов астмы с 1,31±0,23 до 0,06±0,01 (р 0,001); отмечалось снижение потребности в бронходилятаторах короткого действия с 2,92±0,18 до 0,06 ±0,01, (р 0,001), повышение показателей пикового объема выдоха с 72,43±0,43 % до 97,90±0,4 % (р 0,001), нормализация суточного разброса ПОВ (р 0,001). К концу третьего месяца терапии средние показатели дневных симптомов астмы составили 0,15±0,03 (р 0,001) и при продолжении терапии в течение шести месяцев 0,12±0,02 (р 0,001) (Таблица 9).
У детей с вирус-индуцированным фенотипом болезни в течение месяца терапии с бактериальными лизатами снизилась выраженность дневных симптомов на 2,4 балла (88,23 %), к концу третьего месяца динамика составила 2,48 балла (р 0,001), шестого месяца на 2,58 балла – 89,59 % (р 0,001). На фоне терапии с бактериальными лизатами к концу первого месяца отмечалось купирование ночных симптомов с 1,38±0,25 до 0,12±0,08 (р 0,001); при снижении потребности в бронходилятаторах короткого действия с 3,43±0,27 до 0,08±0,04 (р 0,001); нарастание пикового объема выдоха на 16 % и сокращение суточного разброса ПОВ до 13,40±0,34, при р 0,001 (Таблица10).
По динамике клинических симптомов с учетом объема потребности в короткодействующих 2-блокаторов и показателей ПОВ в группе детей с применением бактериальных лизатов отмечалось более быстрое и стабильное достижение контроля, чем в группе с монотерапией ИГКС.
Гематологические показатели содержания и структуры лейкоцитарной формулы у детей с вирус-индуцированной БА, получавших терапию ИГКС с бактериальными лизатами, вошли в границы доверительных интервалов группы контроля (Рисунок 24).
Терапия ИГКС с бактериальными лизатами аллерген-индуцированной БА купировала эозинофилию в периферической крови (ДИ - 3,60-5,06 %, р 0,01), определила снижение абсолютного числа нейтрофилов с 3,64±0,20 109/л до 3,03±0,19 109/л, р 0,05(Рисунок 26).
В иммунограмме отмечалась коррекция процессов поздней активации Т-лимфоцитов. Другие иммунологические показатели не демонстрировали существенных сдвигов (Таблица 12).
Применение ИГКС с бактериальными лизатами приводило к повышению спонтанной и индуцированной выработки IFN (13,64±0,56 пг/мл р 0,001 и 20,57±0,96 пг/мл, р 0,001 соответственно), снижению индуцированной выработки IL-4 (до 9,15±0,08 пг/мл, p 0,01) при аллерген-индуцированной БА. При вирус-индуцированной БА уровень индуцированной продукции IFN достиг показателей контрольной группы и определялся в доверительных интервалах 28,03-30,20 пг/мл (p 0,01), уровень стимулированной выработки IL-4 после терапии оставался достоверно выше (Таблица 13).
Исследования отметили активацию спонтанной и индуцированной выработки IFN и снижение индуцированной продукции IL-4 при применении лизатов бактерий (Таблица 13).
В сравниваемых группах терапии ИГКС с глюкозаминилмурамилдипептидом к концу первого месяца достоверно снижалось количество дневных симптомов БА, частота и выраженность ночных симптомов, потребность в приеме бронхолитических препаратов короткого действия (Таблица 14, 15).
Повышение пикового объема выдоха у детей с аллерген-индуцированным фенотипом составило 24,68 %, у детей с вирус-индуцированным фенотипом болезни 17,72 % и снижение суточного разброса показателей ПОВ до 6,12 % и 12,30 %, соответственно (Таблица 14, 15).
К концу третьего месяца терапии показатели ПОВ в обеих группах соответствовали контролю клинических симптомов БА (Таблица 14, 15).
В группах с аллерген и вирус-индуцированной БА, до и после терапии, с добавлением иммунотропных препаратов получены достоверные различия в числе обострений болезни на фоне острой респираторной вирусной инфекции. В среднем на одного ребенка с аллерген-индуцированной БА при терапии с бактериальными лизатами отмечалось уменьшение эпизодов ОРВИ, провоцирующих обострение заболевания с 6,20±0,61 по 4,31±0,21 (р 0,01), при терапии с глюкозаминилмурамилдипептидом частота обострений на фоне респираторной инфекции снижалась в 2 и более раза (Таблица 16). В группе детей с терапией ИГКС без иммунотропных препаратов наблюдалось увеличение частоты и триггерности ОРВИ.
В гемограмме детей с аллерген-индуцированной БА при терапии с глюкозаминилмурамилдипептидом купировалась эозинофилия, число лейкоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов определялось в пределах доверительных интервалов группы контроля (Рисунок 27).
В спектре иммунологических показателей зафиксировано повышение количества Т-лимфоцитов хелперных, цитотоксических и цитолитических субпопуляций, снижение удельного веса Т-лимфоцитов с экспрессией маркеров активации (Таблица 18).
Терапия с глюкозоминилмурамилдипептидом приводила к снижению спонтанной и индуцированной продукции клетками периферической крови IL-4 и активации продукции IFN, более выраженной при вирус-индуцированной БА (Рисунок 29).
Программы терапии различных фенотипов БА с применением иммунотропных препаратов определяют коррекцию структурно-функциональных нарушений иммунного ответа, адекватную продукцию оппозитных цитокинов.