Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА1. Обзор литературы
Общая характеристика и эпидемиологические аспекты хронической обструктивной болезни легких
1.1.1. Этиология и особенности иммунопатогенеза ХОБЛ 10
1.1.2. Иммунологические маркеры ХОБЛ 16
1.2. Некоторые аспекты вакцинопрофилактики больных ХОБЛ 23
Вакцинопрофилактика некоторых инфекций в рамках 28
Национального календря профилактических прививок
Профилактика вирусного гепатита В 29
Профилактика дифтерии и столбняка 33
Применение иммуномодуляторов в вакцинопрофилактике. 39
Аффинолейкин
ГЛАВА 2. Материалы и методы
Клиническая характеристика исследуемых групп пациентов
2.2. Материалы исследования
2.2.1. Сыворотки пациентов 51
Вакцинные препараты 52
2.2.3. Иммуномодулирующий препарат – Аффинолейкин 52
2.3. Методы исследования 53
2.3.1. Клинические методы 53
2.3.1.1. Клиническая оценка течения поствакцинального периода 53
2.3.1.2. Клиническая оценка течения ХОБЛ 54
2.3.1.3. Методика проведения спирометрии 54
2.3.2. Иммунологические методы 55
2.4. Методы статистической обработки 56
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
Клинические проявления реакций у больных ХОБЛ при вакцинации препаратами Бубо-М и Гепатит В
3.2. Клиническая оценка влияния вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка на течение ХОБЛ
Частота обострений у больных ХОБЛ при вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Количество острых респираторных инфекций у больных 63
3.2.2. ХОБЛ при вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка.
Основные показатели вентиляционной способности легких у больных ХОБЛ в процессе вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка.
Формирование поствакцинального иммунитета против гепатита В, дифтерии и столбняка у больных ХОБЛ
Оценка напряженности специфического иммунитета к гепатиту В у больных ХОБЛ
Иммунный ответ при вакцинации больных ХОБЛ против дифтерии и столбняка комбинированной вакциной Бубо-М.
Динамика иммунологических показателей у больных 80
3.4. ХОБЛ до и после проведения вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Уровень СРБ у пациентов с ХОБЛ до и после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Содержание ФНО- у пациентов с ХОБЛ до и после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Содержание -ИФН у пациентов с ХОБЛ до и после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Уровень ИЛ-6 у пациентов с ХОБЛ до и после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Уровень ИЛ-8 у пациентов с ХОБЛ до и после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 89
Выводы 100
Прктические рекомендации 101
Список литературы
- Иммунологические маркеры ХОБЛ
- Иммуномодулирующий препарат – Аффинолейкин
- Клиническая оценка влияния вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка на течение ХОБЛ
- Уровень СРБ у пациентов с ХОБЛ до и после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Иммунологические маркеры ХОБЛ
Европейское респираторное общество приводит следующую классификацию факторов риска в зависимости от их значимости:
1. Факторами риска развития данного заболевания с установленной вероятностью являются: курение (80-90 % случаев), профессиональные вредности (воздействие кадмия, кремния) и дефицит а1-антитрипсина, который приводит к развитию эмфиземы, формированию бронхоэктазов.
2. Высокая вероятность у таких внешних факторов, как поллютанты окружающей среды (диоксид серы, диоксид азота, озон), пассивное курение в детском возрасте, низкое социально-экономическое положение, и у таких внутренних факторов, как бронхиальная гиперреактивность, высокий уровень Ig E, семейный характер заболевания, недоношенность. 3. Факторами риска ХОБЛ с возможной вероятностью считают аденовирусную инфекцию, дефицит витамина С, и генетическую предрасположенность (группа крови А(II), дефицит IgA) [27,32,33,42,62,107,237]. Главный фактор риска ХОБЛ в 80-90% случаев – курение. У курильщиков максимальные показатели смертности от ХОБЛ, у них быстрее развиваются необратимые обструктивные изменения функции дыхания, нарастают одышка и другие проявления болезни [14,29,53,117]. Начало болезни ускоряется курением. Одышка появляется к 40-летнему возрасту у курильщиков, и на 13-15 лет позже - у некурящих. Однако и среди некурящих нередки случаи возникновения и прогрессирования ХОБЛ.
Среди основных факторов риска профессиональной природы, значение которых установлено, наиболее вредоносными являются пыль, содержащая кадмий и кремний. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ -шахтеры; строители, работа которых предполагает контакт с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов); железнодорожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги. Но на первом месте стоит горнодобывающая промышленность. В России, по данным Б.Т. Величковского, среди рабочих угольной промышленности увеличивается число лиц с заболеваниями легких пылевой этиологии, в том числе и хроническим бронхитом [20,21,27,42]. Следует подчеркнуть, что курение усиливает неблагоприятное действие профессиональных факторов.
Существенную роль в возникновении ХОБЛ играет генетическая предрасположенность. На это указывает тот факт, что не все длительно курящие становятся больными ХОБЛ. В первую очередь, это дефицит 1-антитрипсина – основы антипротеазной активности организма и главного ингибитора эластазы нейтрофилов. Помимо врожденного дефицита 1-антитрипсина возможное участие в развитии и прогрессировании ХОБЛ принимают наследственные дефекты 1-антихимотрипсина, 2 макроглобулина, витамин-D-связывающего протеина и цитохрома Р 4501А1. В настоящее время единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к ХОБЛ, является дефицит 1-антитрипсина (ААТ), который приводит к развитию эмфиземы, ХОБ и формированию бронхоэктазов. Однако, значимость этого этиологического фактора значительно ниже, чем остальных, прежде всего курения. Так, в США среди больных ХОБЛ врожденный дефицит ААТ выявляется менее, чем в 1% случаев [50,183,210,211,218].
Описано появление респираторных симптомов, связанное с нарушением экологии жилища, повышением уровня диоксида азота и высокой влажностью в жилых помещениях. Использование некоторых видов топлива без адекватной вентиляции нередко ведет к загрязнению воздуха в жилых помещениях и к формированию ХОБЛ. Для нашей страны актуально влияние фактора холода на развитие ХОБЛ, так как большая часть населения живет в условиях длительного воздействия холодового фактора.
Известно, что гипериммуноглобулинемия Е и бронхиальная гиперреактивность более характерны для лиц, страдающих БА. Однако сочетание курения, бронхиальной гиперреактивности и гипер иммуноглобулинемии Е ускоряет формирование ХОБЛ. Сочетанное влияние факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности ведут к развитию хронического воспалительного процесса, который распространяется на проксимальный и дистальный отделы дыхательный путей.
На сегодняшний день патогенетические механизмы формирования ХОБЛ остаются недостаточно изученными. Однако известно, что важнейшую роль в патогенезе заболевания играет угнетение клеточного и гуморального иммунитета - локальное разрушение иммуноглобулинов, снижение уровня интерферонов, лизоцима, лактоферрина, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, активная продукция гистамина и других провоспалительных медиаторов, а также окислительный стресс и нарушение мукоцилиарного клиренса. В норме работа реснитчатого эпителия обеспечивает адекватный мукоцилиарный клиренс. Сигаретный дым, токсины микроорганизмов, дефицит 1-антитрипсина и другие факторы способствуют разрушению и уменьшению количества реснитчатых клеток, снижению активности ресничек. В ответ на это усиливается секреция слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя. Меняется реология бронхиальной слизи: увеличивается ее вязкость и адгезивность, снижается эластичность, что еще больше ухудшает мукоцилиарный клиренс и способствует развитию мукостаза. Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровождается и существенными качественными изменениями его состава: снижается содержание неспецифических компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью: интерферонов, лактоферина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содержание секреторного IgA. Нарушения мукоцилиарного клиренса и явления местного иммунодефицита создают оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. Густая и вязкая бронхиальная слизь со сниженным бактерицидным потенциалом - хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы). При определенных условиях у этих больных происходит активация респираторной инфекции. Это может быть следствием реактивации аутофлоры или суперинфекции пневмотропными микроорганизмами, к которым больные ХОБЛ высокочувствительны [139,163,198,202,205,206].
Этиологические факторы внешней среды приводят не только к нарушению мукоцилиарного транспорта в бронхах, но и параллельно с этим формируют оксидативный стресс, проявляющийся образованием большого количества свободных радикалов в воздухоносных путях [116,202,207]. Главным источником свободных радикалов являются нейтрофилы циркулирующей крови, в большом количестве концентрирующиеся в легких под влиянием пусковых факторов. В условиях высокой концентрации нейтрофилов нарушается баланс системы протеазы - антипротеазы. Биомаркером хронического воспалительного процесса является участие нейтрофилов с повышенной активностью миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы, появление металлопротеаз, дисбаланс в системах протеолиз антипротеолиз и оксиданты - антиоксиданты. Выделяющийся из клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку, большой комплекс провоспалительных медиаторов скапливается в легочных капиллярах и перибронхиальной ткани и в значительной мере определяет все многообразие патологических изменений. Основными медиаторами воспаления при ХОБЛ являются интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 8; фактор некроза опухолей (ФНО), миелопероксидазы, нейтрофильные эластазы, металлопротеазы, а в последнее время описывается роль дефензинов [138,154,194,196,205, 208,209,219,226].
Иммуномодулирующий препарат – Аффинолейкин
В настоящее время накоплен большой опыт применения у часто болеющих детей с иммунокоррегирующей целью препарата виферон [47,57,70]. Рядом исследователей была предложена вакцинация часто и длительно болеющих детей против кори и эпид.паротита на фоне виферона. Введение часто болеющим детям ассоциированных вакцин против кори и эпидемического паротита на фоне виферона способствует более благоприятному течению поствакцинального периода при полном отсутствии нежелательных реакций, интеркуррентных заболеваний в течение первых 2-х месяцев после прививки, интенсификации синтеза специфических антител в 4-6 раз. Комплексный состав виферона обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с мембраностабилизирующими препаратами противовирусная активность рекомбинантного интерферона возрастает в 10-14 раз, усиливается его модулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, отсутствуют побочные эффекты. В этой связи представляет определенный интерес использование Виферона в качестве медикаментозного сопровождения при вакцинации часто болеющих детей против гепатита В. Исходя из этого, были проведены исследования по разработке комплексных иммунокорригирующих мероприятий, которые с одной стороны, будут препятствовать возникновению новых эпизодов ОРЗ, а с другой стороны, будут стимулировать иммунный ответ. С этой целью была проведена вакцинация против гепатита В часто болеющих детей на фоне применения препарата виферон [58,70,112]. Полученные данные свидетельствуют о том, что вакцинация против вирусного гепатита В у пациентов данной группы протекает благоприятно, сильных и необычных реакций на введение вакцинного препарата не наблюдается. Неоднократное введение вакцины не сопровождается появлением новых эпизодов ОРЗ в поствакцинальном периоде, а зарегистрированные местные реакции описаны в инструкции по применению препарата. Особенностью становления поствакцинального иммунитета у часто болеющих детей является поздний старт формирования защитных антител и большое число серонегативных лиц в ранние сроки после завершения вакцинации. Использование виферона в качестве иммунопотенциирующего средства при вакцинации от гепатита В позволяет в 10 раз сократить число эпизодов интеркурентных заболеваний в поствакцинальном периоде и способствует более раннему формированию протективного поствакцинального иммунитета.
Рядом исследователей при вакцинации против гепатита В предлагалось решить проблему неадекватного формирования поствакцинального ответа путем стимуляции иммунной системы вакцинируемых с использованием таких иммуномодуляторов, как полиоксидоний, ликопид, миелопид, имунофан, беталейкин [1,16,52,57]. При этом получены противоречивые данные: в одних случаях — это положительный эффект от их совместного применения, в других случаях показано, что такие препараты, как имунофан и полиоксидоний не оказывают выраженного форсифицирующего влияния на антителообразование к вакцинному HBsAg .
Изучение эффективности комплексного применения вакцин и иммуномодуляторов было проведено и у детей с такими заболеваниями как сахарный диабет I типа, ревматические заболевания, солидные злокачественные опухоли, болезни почек и аллергические заболевания. Для стимуляции иммунного ответа при вакцинации против столбняка, дифтерии, кори, краснухи, эпидемического паротита, гепатита А и В, а также гриппа и пневмококковой инфекции использовали препараты разных групп: виферон, аффинолейкин, полиоксидоний, имунофан, рибомунил и др. Проведенные исследования показали, что применение иммуномодуляторов при вакцинации приводит к формированию адекватного иммунного ответа, снижает или не влияет на частоту поствакцинальных реакций, в разной степени улучшает показатели иммунитета [15,16,25,79,102,109,115,146,150].
Таким образом, данное направление в вакцинологии является перспективным и требует дальнейшего изучения для расширения показаний и усовершенствования схем применения иммуномодулирующих препаратов с целью уменьшения числа нежелательных реакций, предупреждения наслоения интеркуррентных заболеваний и для стимуляции развития более раннего протективного иммунитета у лиц с измененной иммунологической реактивностью при различных заболеваниях.
По данным отечественной и зарубежной литературы, опыт применения иммуномодулирующей терапии при вакцинации у взрослых, в том числе у хронических больных недостаточен, имеются лишь единичные работы. Так, А.Н. Абрамовой с соавторами было изучено влияние иммуномодуляторов Беталейкин и Бестим на эффективность вакцинации против вирусного гепатита В у больных с клиническими проявлениями инфекционного синдрома [1,57]. Проведенное исследование показало, что препараты Бестим и Беталейкин стимулируют антителогенез против вирусного гепатита В у больных с инфекционным синдромом, обеспечивая более высокий уровень защиты против инфекции, чем у больных, привитых без иммунокоррекции. Назначение Бестима при вакцинации против гепатита В у больных со спонтанной формой вторичного иммунодефицита снижает частоту обострений хронических инфекционных болезней ЛОР-органов, ОРВИ, герпетической инфекции и вызывает изменения иммунологических параметров, характеризующиеся повышением содержания CD3+ лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса, повышением индуцированной НСТ-реакции, незначительным снижением функционального резерва нейтрофилов.
Клиническая оценка влияния вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка на течение ХОБЛ
Уровни противодифтерийных и противостолбнячных антител определяли микрометодом реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с применением диагностикумов эритроцитарного дифтерийного и столбнячного антигенного жидкого. В качестве контрольной группы были обследованы 33 практически здоровых человека, привитых против дифтерии и столбняка препаратом Бубо-М однократно. В качестве защитных титров рассматривали концентрацию противодифтерийных и противостолбнячных антитоксических антител - 1:40, 1:20, соответственно. У всех больных ХОБЛ исходно было проведено определение содержания дифтерийного и столбнячного антитоксина в сыворотке крови. В таблицах 9 и 10 представлены результаты определения концентрации противодифтерийных и противостолбнячных антитоксических антител в сыворотке крови больных ХОБЛ, вакцинированных препаратом Бубо-М. В I группе вторая вакцинация через 1 месяц и ревакцинация через 6 месяцев проведены этим же препаратом. Пациентам II группы препарат Бубо-М вводился однократно, а последующие 2 и 3 вакцинацию проводили монопрепаратом против гепатита В.
Исходный уровень антител был ниже протективного, различий между группами исследования, а также по сравнению со здоровыми лицами не обнаружено (табл. 9).
По данным проведенного обследования через месяц после V1 у пациентов с ХОБЛ I и II групп исследования средняя геометрическая титров антител к дифтерийному анатоксину определяли на протективном уровне: 1:78,3 и 1:80 соответственно, что достоверно ниже, чем в контрольной группе 1:1276,1. При этом 30,3% пациента из I группы и 32,1% из II были серонегативными. Тогда как у здоровых лиц отмечена 100% сероконверсия.
Введение второй дозы вакцины привело к нарастанию титра антител до 1: 362,9 в I группе и 1:487,4 – во II, однако он был ниже уровня антитоксина у здоровых лиц 1:2680,8 (p 0,05), доля серонегативных лиц составила 21,2% и 14,3%, соответственно. Через месяц после третьей вакцинации рост СГТА продолжился, в I группе СГТА достигла 1:1907,8 и во II - 1:1998,6, что ниже, чем в контрольной группе 1: 5126,8 (p 0,05). При этом 6,1% и 3,0% лиц оставались серонегативными. Спустя 6 месяцев после законченной вакцинации СГТА не отличалась от таковой в контрольной группе и составила 1:4867,9 и 1:5120 в I и II группах исследования. Таблица 10. Динамика уровней антител к столбнячному анатоксину при вакцинации больных ХОБЛ и здоровых лиц Срокинаблю-- дения Группы исследования Уровни противостолбнячных антител (СГТА/ lg M±m)
Изучение содержания столбнячного антитоксина через 1 месяц после первой вакцинации показало, что СГТА в I и II группах достигла протективного уровня 1: 85,2 и 1:110,4, соответственно, но была ниже, чем у здоровых 1: 1422,4 (p 0,05) (табл. 10). Доля серонегативных лиц в I и II группах составила 36,4% и 25%, соответственно. Спустя 1 месяц после 2 вакцинации в обеих группах отмечен рост СГТА до 1:438,5 и 1:409,9, но нниже уровня антитоксина в контрольной группе 1:2860,2. При этом 18,2% и 17,9% пациентов, в I и II группах, соответственно, остаются серонегативными. Введение третьей дозы привело к дальнейшему росту СГТА до 1: 2652,2 и 1:2723,9, доля серонегативных лиц - 6,1% и 7,1% в I и II группах соответственно. Через 6 месяцев после 3 вакцинации титр антител у больных ХОБЛ существенно не отличался от содержания антител у здоровых лиц (1: 5560,6) и составил 1: 5211,4 и 1:4594,6 в I и II группах. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали хорошую переносимость и высокую иммунологическую эффективность вакцинации против дифтерии и столбняка с использованием препарата Бубо М у больных ХОБЛ в возрасте 35 – 65 лет, не имеющих защитного уровня противостолбнячных и противодифтерийных антител и соответственно входящих в группу риска по данным инфекциям. Особенностями формирования поствакцинального иммунного ответа у больных ХОБЛ тяжелого и среднетяжелого течения является замедленное постепенное нарастание защитного титра антител к данным инфекциям, а также наличие преимущества трехкратного введения вакцины над однократным, заключающегося в снижении числа обострений и отсутствию серонегативных пациентов.
Уровень СРБ у пациентов с ХОБЛ до и после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка
Следует отметить, что уровни антител к дифтерийному и столбнячному анатоксину у всех больных ХОБЛ во все сроки наблюдения не различаются в зависимости от кратности введения вакцинного препарата. Нельзя не отметить, что трехкратное введение Бубо-М имеет преимущество над однократным, поскольку через 6 месяцев после законченной иммунизации в данной группе не выявлено серонегативных лиц, а также отмечено снижение частоты обострений ХОБЛ.
При анализе динамики образования антител к дифтерийному и столбнячному анатоксинам у вакцинированных больных ХОБЛ также можно отметить замедленное формирование поствакцинального иммунитета, обусловленное наличием вторичной иммунной недостаточности.
Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что у больных ХОБЛ в возрасте 35 – 65 лет, не регистрируется защитный уровень противостолбнячных и противодифтерийных антител, и составляют группу риска по данным инфекциям. Отмечена высокая иммунологическая эффективность вакцинации против дифтерии и столбняка с использованием препарата Бубо-М. Особенностями формирования поствакцинального иммунного ответа у больных ХОБЛ тяжелого и среднетяжелого течения является замедленное, постепенное нарастание защитного титра антител к данным инфекциям, а также наличие преимущества трехкратного введения вакцины над однократным, заключающегося в снижении числа обострений и отсутствию серонегативных пациентов.
Одной из задач нашего исследования явилась оценка возможных изменений после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка концентраций интерферона- (как цитокина, ответственных за противовирусный иммунитет), ФНО- и интерлейкинов-6 и 8 (как основных провоспалительных цитокинов), а также основного маркера воспалительного процесса – С-реактивного белка. Анализ уровня СРБ, как маркера системного воспаления и предиктора прогноза при ХОБЛ в течение года после вакцинации против гепатита В, дифтерии и столбняка показал, что у больных с ХОБЛ его значение достоверно превышает допустимые по сравнению со здоровыми лицами, среднее содержание данного показателя зависит от стадии заболевания. Однако статистически значимой динамики показателей СРБ через 1, 2 и 12 месяцев после начала вакцинации в сравнении с исходными не выявлено, за исключением пациентов, получавших Аффинолейкин. В этой группе через месяц после первой вакцинации содержание С-реактивного белка не различалось по сравнению с исходными данными, тогда как спустя месяц после введения второй дозы вакцины против гепатита В средний уровень СРБ снизился до 15,4±0,8мг/мл, а спустя через 6 месяцев после третьей вакцинации достиг значения 12,6±0,7мг/мл, что достоверно ниже, чем в остальных группах, но все же выше, чем у здоровых лиц.
Степень повышения СРБ различается в зависимости от причины воспаления. Уровень концентрации СРБ достигает 10–30 мг/л при вирусных инфекциях, хронических или системных заболеваниях. В случае бактериальных инфекций, обострении хронических болезней количество СРБ возрастает до 40–200 мг/л [159,160,184,201,203,221].
Уровень СРБ имеет прямую корреляционную связь умеренной силы с частотой обострений основного заболевания и присоединения ОРИ, что говорит о том, что при снижении воспаления в дыхательных путях уменьшается выработка острофазных белков. Отсутствие повышения уровня СРБ в течения года может служить критерием стабильного течения ХОБЛ, а снижение этого показателя за счет уменьшения числа рецидивов и эпизодов присоединения респираторных инфекций, свидетельствует о благоприятном течении основного заболевания. У больных ХОБЛ уровень ИЛ-6 имеет прямую корреляционную связь умеренной силы с уровнем СРБ сыворотки крови, это объясняется тем, что синтез СРБ осуществляется в гепатоцитах и регулируется при помощи ИЛ-6.
При анализе содержания цитокинов в сыворотке крови у больных ХОБЛ было показано, что на момент начала вакцинации уровень ФНО-, ИФН-, ИЛ-6 и ИЛ-8 был выше, чем у здоровых лиц и зависел от тяжести заболевания, что объясняется иммунными нарушениями, характерными для данной патологии. Вакцинация, также как инфекции, может привести к повышению концентрации циркулирующих цитокинов. Поэтому важное значение имеет исходный уровень цитокинов до развития иммунного ответа на введение вакцинного препарата. Данные о состоянии цитокинового статуса при формировании поствакцинального иммунитета у больных с хронической патологией скудны и противоречивы [7,14,31,46,104,158, 161,164,177,201]. В нашем исследовании мы выявили увеличение содержания ИФН- спустя 1 месяц после второй вакцинации (от 52,8±29,2 до 54,3±30,1 пг/мл) по сравнению с исходными данными во всех группах (p 0,05). Через 1 месяц после второй вакцинации наблюдался рост ФНО- во II (32,2±10,7 пг/мл) и в IV (40,3±11,5 пг/мл) группах (p 0,05), в I и III группах также отмечено увеличение уровня ФНО-, однако достоверных различий с исходными данными не выявлено.
У всех больных наблюдается небольшое увеличение среднего содержания ИЛ-8 через 1 месяц после введения первой дозы вакцин (от 61,3±24,7 до 79,2±39,1 пг/мл) и через месяц после второй вакцинации (от 63,1±23,9 до 71,1±27,2пг/мл) в группах I – III, однако достоверных различий с исходными данными выявлено не было.