Введение к работе
Актуальность темы. Среди вирусных заболеваний герпес занимает одно из ведущих мест. HSV I способен вызывать острую, хроническую и латентную инфекцию. Вирусы семейства Herpesviridae обладают способностью не только персистировать, но и репродуцироваться в клетках иммунной системы [Нелюбий В.Н.,МудровВ.Г1, 2004; Pollara G. et al., 2003], приводя к гибели или снижению функциональной активности иммуноцитов [Серебряная Н.Б., 2007; Peri P. et al., 2008; Hung S.L. et al, 2012; Kim M. et al, 2012], что способствует развитию вторичных иммунодефицитных состояний и поддерживает длительную его персистенцию [Юцковская Я.А. с соавт., 2008; Халдин А.А. с соавт., 2008; Ме-ледина И.В., 2009; Орехов Д.С. с соав., 2010; Khanna К.М. et al, 2011]. Однако, до настоящего времени дискутабельными остаются вопросы о механизмах пер-систенции, латенции и реактивации герпетической инфекции [Скрипкин Ю.К. с соавт., 2008; Decman V. et al., 2005; Morara M. et al., 2012]. Многими исследователями подчеркивается роль иммунных нарушений и дисфункций в системе цитокинов. Но, эти вопросы еще далеки от полного и окончательного решения.
Важной задачей современной дерматовенерологии и косметологии является сохранение и восстановление эстетического и психосоматического здоровья человека. Для решения проблем, связанных с возрастными изменениями кожи, наибольшей популярностью пользуются малоинвазивные манипуляции, позволяющие успешно и быстро коррегировать зоны депрессий - инъекции ботуло-токсина типа А. Использование БТА для в коррекции возрастных изменений кожи лица интенсивно развивается, обсуждаются традиционные зоны введения, новые показания, меняются дозы и техники введения препарата [Cote T.R. et al, 2005; Carrathers J. et al, 2006; Mejia N.I. et al, 2008]. Однако, в ряде случаев развиваются ранние и поздние осложнения, в том числе реактивация герпес-вирусной инфекции с клиническими проявлениями, как правило, в местах введения БТА, что ухудшает косметический результат [Кубанова А.А. с соавт., 2004; Халдина М.В., 2008; Brin M.F. et al., 2009; Graber E.M. et al, 2011]. Обсуждаются вопросы лечебного эффекта внутрикожного введения БТА при лечении головной боли, постгерпетической невралгии [Халдин А.А. с соавт., 2010; Carruthers A., Carrathers J., 2008; Arnold Р.В. et al, 2009; Gazerani P. et al., 2009]. Однако, доказательная база безопасности применения ботулотоксина у пациен-
тов с факторами риска в настоящее время недостаточна [Alam М, 2002; Borodic G., 2007]. При этом отсутствуют алгоритмы ведения пациенток с HSV I инфекцией, при проведении инвазивных процедур.
Цель исследования: изучить особенности иммунного и цитокинового статуса при различных клинических вариантах HSV I инфекции и обосновать алгоритм применения ботулотоксина типа А для коррекции возрастных изменений кожи. Задачи исследования:
-
Исследовать и проанализировать клеточные показатели врожденного и адаптивного иммунитета, уровень иммуноглобулинов (IgM,G,A) у пациенток с хронической HSV I инфекцией в разные периоды болезни.
-
Определить уровень провоспалительных (TNFa, IL-2, IL-17, IFNy) цитокинов и растворимых рецепторов (TNFa II типа, IL-2) в сыворотке крови обследованных.
-
Исследовать содержание противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10, TGFPi) в сыворотке крови пациенток и лиц контрольной группы.
-
Провести клинические, иммунологические исследования (с оценкой иммунного и цитокинового статуса) на фоне применения ботулотоксина типа А в динамике и разработать алгоритм его применения при HSV I инфекции. Научная новизна: Установлено, что важным механизмом контроля реактивации HSV I инфекции служит повышение количества NKT-клеток, IL-2 и его растворимого рецептора. Доказано, что функциональный дефект Т-клеточного иммунитета в период ремиссии при рецидивирующей HSV I инфекции стредне-тяжелого и тяжелого течения обусловлен нарушением процессов переключения их активации с ранней на позднюю и дисбалансом в системе цитокинов. Комплексный анализ иммунного и цитокинового статуса пациенток с хронической латентной и рецидивирующей лабиальной герпетической инфекцией и здоровых людей позволил уточнить особенности иммунорегуляции и выявить ее нарушения, лежащие в основе формирования разных клинических форм герпетической инфекции. Уточнены и детализированы представления о роли нарушений иммунорегуляции в патогенезе хронической герпетической инфекции, как в период ремиссии, так и в период реактивации. Дана клинико-иммунологическая характеристика и разработан алгоритм применения ботулотоксина типа А у пациенток с хронической рецидивирующей и латентной герпетической инфекцией.
Практическая значимость работы. Выявлены особенности иммунорегуляции при хронической рецидивирующей и латентной HSV I инфекции. Установлены дополнительные критерии реактивации герпетической инфекции при проведении инвазивных косметических процедур. Разработаны алгоритмы применения боту-лотоксина типа А у пациенток с хронической рецидивирующей и латентной HSV I инфекцией. Материалы диссертации легли в основу методических рекомендаций «Клинико-иммунологическая оценка применения ботулотоксина типа А для коррекции гипермимических морщин у женщин с герпесвирусной инфекцией I типа», утвержденных Департаментом здравоохранения Приморского края и ГБОУ ВПО ВГМУ Минздрава России, внедренных в практику работы дерматовенерологической и косметологической службы края и учебный процесс кафедр. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Иммунный статус пациенток с HSV I инфекцией вне клинического обострения характеризуется увеличением содержания NKT-клеток и удельного веса CD3+ CD25+ иммуноцитов, что свидетельствует о включении защитно-компенсаторных механизмов и активации клеточных факторов иммунитета у этой категории больных. Выявлены особенности иммунофенотипа лимфоцитов в зависимости от особенности течения заболевания и стадии.
-
Выраженность нарушений иммунного статуса коррелирует с тяжестью рецидивирующей HSV I инфекции. При тяжелой HSV I инфекции установлена относительная недостаточность NKT-клеток, дефицит CD8+ клеток и дефект активации Т-лимфоцитов. Иммунные дисфункции носят стойкий характер, сохраняются в период ремиссии, что предопределяет необходимость иммунокорреги-рующей терапии и исключение дополнительных факторов риска.
-
Цитокиновый профиль при HSV I инфекции вне обострения характеризуется Th 1 типом иммунного ответа с умеренным увеличением в сыворотке крови уровня TNFa, его растворимого рецептора II типа, IFNy и IL-2 при снижении содержания IL-4 и IL-17. Установлены особенности цитокинового профиля крови и дихотомии Т-хелперов при латентной и рецидивирующей HSV I инфекции.
-
Применение ботулотоксина типа А для коррекции гипермимических морщин не влияет на течение латентной и легкой рецидивирующей герпетической инфекции. Разработан дифференцированный алгоритм его применения при HSV I инфекции.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены и обсуждены на: VI Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2009); X Региональной научно-практической, конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии» (Владивосток, 2012); Днях специалиста дерматолога, косметолога (Владивосток, 2011-2013); VI Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013); V Российском герпес-форуме (Москва, 2013); Уральском медицинском форуме «Современные тенденции развития медицинской косметологии» (Екатерингбург, 2013). Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в «перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук», утвержденный ВАК.
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии планирования исследования, формирования групп пациентов, включенных в исследование, сборе материала, проведении аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, участвовала в выполнении лабораторных исследований, провела интерпретацию, анализ и статистическую обработку полученных результатов.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 161 странице и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения и выводов. Список литературы содержит 312 источников, в том числе 128 отечественных и 184 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 7 рисунками и 28 таблицами.
Похожие диссертации на Клинико-иммунологическая характеристика хронической рецидивирующей и латентной герпетической инфекции и обоснование алгоритма ботулинотерапии на ее фоне
