Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Маркеры активации свертывания крови при сердечно-сосудистых заболеваниях и их осложнениях (обзор литературы)
Глава 2. Материалы и методы 40
2.1. Характеристика групп больных 40
2.2. Лабораторные исследования 45
2.2.1. Исследование маркеров активации свертывания крови 46
2.2.2. Исследование дополнительных биохимических, клинических и гемостазиологических тестов 48
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 48
Глава 3. Результаты и обсуждение исследования маркеров активации свертывания крови у амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями
3.1. Маркеры активации свертывания крови в группе здоровых добровольцев 50
3.2. Маркеры активации свертывания крови у амбулаторных больных (анализ базы данных централизованной клинико-диагностической лаборатории) 51
3.3. Маркеры активации свертывания и лабораторные факторы риска развития осложнений сердечнососудистых заболеваний 65
3.3.1. Маркеры активации свертывания крови и гиперхолестеринемия 67
3.3.2. Маркеры активации свертывания крови и анемия
3.3.3. Маркеры активации свертывания крови и С-реактивный белок 72
3.3.4. Маркеры активации свертывания крови и повышение глюкозы в сыворотке натощак 73
3.3.5. Маркеры активации свертывания крови и скорость клубочковой фильтрации 74
3.3.6. Маркеры активации свертывания и гомоцистеин 76
3.4. Маркеры активации свертывания крови у больных, перенесших ишемический инсульт и (или) транзиторную ишемическую атаку
3.5. Маркеры активации свертывания у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих антитромботичесую терапию 87
3.5.1. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих антиагреганты 87
3.5.2. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих антикоагулянты 90
5.2.1. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих варфарин 90
5.2.2. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих дабигатран 97
5.2.3. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих ривароксабан 101 Заключение 106
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Список литературы
- Лабораторные исследования
- Исследование дополнительных биохимических, клинических и гемостазиологических тестов
- Маркеры активации свертывания крови у амбулаторных больных (анализ базы данных централизованной клинико-диагностической лаборатории)
- Маркеры активации свертывания крови у больных, перенесших ишемический инсульт и (или) транзиторную ишемическую атаку
Лабораторные исследования
Основным методом лечения и предупреждения рецидивов ТЭО является антитромботическая терапия [АССР (American College of Chest Physicians), 2012]. Hylek E. M., Go A. S., Chang Y. и соавторами в 2003 было показано, что только антитромботическая терапия вызывает уменьшение смертности, связанной с ФП. Риск возникновения рецидивов ТГВ и ТЭЛА кумулятивно возрастает у пациентов, не получающих стандартной антикоагулянтной терапии, до 40% через 10 лет [Prandoni Р., 2007].
Пациенты с последствиями ОНМК, ТГВ, ТЭЛА составляют значительную долю амбулаторных больных. Поэтому лечению осложнений ССЗ и предупреждению повторных эпизодов ТЭО отводится главная роль в работе неврологов, сосудистых хирургов, пульмонологов, терапевтов и врачей других специальностей на амбулаторном этапе.
В исследованиях последних лет все большее внимание стало уделяться гиперкоагуляционным состояниям, активации свертывания крови, связи системы гемостаза с воспалением [Koch М., Zemecke А., 2014; Pate A., Baltazar GA., Labana S., 2015] и лабораторным возможностям их выявления. Современные фармакологические средства для профилактики и лечения ТЭО направлены именно на борьбу с гиперкоагуляцией и достижение стойкой антитромботической защиты. Гиперкоагуляционные состояния, под которыми понимается чрезмерная активность тромбоцитарного и плазменного гемостаза, снижение антикоагулянтных и фибринолитических свойств, широко распространены в патологии системы кровообращения, неврологии, сосудистой хирургии, акушерстве и гинекологии, онкологии и приводят в конечном итоге к ишемическим осложнениям. Результатом такого понимания стали не только определение причин и рисков, но и принятие конкретных клинических решений и рекомендаций.
В основе тромбоэмболических эпизодов лежит активация свертывающей системы крови, как ранний признак риска развития осложнений, реализующийся впоследствии в виде тромбоза. Между тем набор лабораторных тестов и их клиническое значение для раннего выявления активации свертывания не определен. Повседневная клиническая практика предъявляет к лабораторным исследованиям строгие требования. Тест, который выполняется в клинико-диагностической лаборатории, должен быть стандартизован, прост в исполнении, доступен на основных видах лабораторного оборудования и в большинстве лабораторий, минимально подвержен воздействию человеческого фактора, иметь хорошие информативные и аналитические характеристики: воспроизводимость, количественный характер измерения, чувствительность, специфичность, предсказательную ценность. Кроме того лабораторный тест должен быть подтвержден (валидирован) на большом клиническом материале.
Значимость лабораторной оценки системы гемостаза состоит в том, что на основании полученных результатов врач назначает антитромботические средства, недостаточная доза которых может быть неэффективной, а доза, превышающая индивидуальное терапевтическое значение для данного пациента, повышает риск геморрагических осложнений. С лабораторной точки зрения менее сложной задачей является диагностика гипокоагуляции, при которой первая информация может быть получена уже на этапе выполнения оценочных тестов - протромбинового времени (ПВ) и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ). Bauer КА, Rosenberg RD в 1987 году было показано, что с точки зрения выявления гиперкоагуляционного состояния и риска ТЭО эти тесты не имеют значения, так как они отражают только 5% всего генерируемого тромбина. При одиночном стимуле, направленном на активацию свертывания, как это происходит in vitro, пик генерации тромбина приходится на 5-6 минуту (это время может варьировать в зависимости от метода исследования), а протромбиновое время и АПТВ ведут измерение в области 15-45 секунд. Hemker Н.С., Al Dieri R., Beguin S. и соавторы показали, что результаты рутинных клоттинговых тестов (АПТВ, ПВ, тромбиновое время) чаще всего остаются неизмененными даже при наступлении тромбоза.
Для доклинического выявления гиперкоагуляционного синдрома чаще всего используется D-димер, но в литературе встречается указание на клиническую значимость и других лабораторных критериев. Однако стандарты и алгоритмы выполнения этих исследования у амбулаторных больных с ССЗ не разработаны. Широкое распространение получили маркеры активации свертывания - компоненты или промежуточные продукты («свидетели») гемостатических реакций, которые формируются в ходе коагуляционного каскада и ассоциированы с тромботическими событиями или их риском и могут быть измерены в условиях клинико-диагностической лаборатории. К таким маркерам относятся фрагменты 1+2 протромбина, тромбин-антитромбиновый комплекс, растворимые комплексы фибрин-мономеров, фибринопептид А, продукты деградации фибриногена и фибрина, D-димер. Кроме того в группу маркеров активации свертывания крови относят те показатели, которые являются физиологическими, но повышение которых строго ассоциировано с тромботическими событиями. Так, в 2007 году Kaptoge S, White IR, Thompson SG и соавторами были опубликованы данные об ассоциации уровня фибриногена в плазме крови с факторами риска ССЗ. Tirado I, Mateo J, Soria JM и другими в 2005 году была показана связь не 0 группы крови, антигена фактора Виллебранда (фВ) и активности фактора VIII, как независимых факторов риска, с венозным тромбоэмболизмом. Повышение уровня фибриногена в плазме крови, антигена фВ, активности фактора VIII, не 0 группа крови у пациента косвенно свидетельствуют о гиперкоагуляционном состоянии и возможности неблагоприятного исхода. Так, Alonso A., Tang W., Agarwal SK. с соавторами в исследовании ARIC установили, что повышенные значения концентрации фибриногена, антигена фВ и активности фактора VIII статистически достоверно связаны с неблагоприятными, в том числе смертельными, исходами ССЗ. Однако, Van Veen JJ., Gatt A., Markis M. в 2008 году продемонстрировали, что определение концентрации фибриногена, активности фактора VIII, фВ, естественных антикоагулянтов по отдельности может выявить отклонение от референтного интервала, однако не позволяет судить о наличии гиперкоагуляционного синдрома в целом, поскольку изменения отдельных компонентов свертывающей системы могу быть сглажены in vivo компенсаторными механизмами.
Исследование дополнительных биохимических, клинических и гемостазиологических тестов
Всем обследованным были определены маркеры активации свертывания крови (фибриноген, активность фактора VIII, антиген фактора Виллебранда, D-димер), а также выполнены скрининговые тесты коагуляции (протромбиновое время с расчетом MHO, АПТВ, тромбиновое время), клинический анализ крови, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), биохимические исследования (холестерин, ЛПНП, глюкоза, СРБ, гомоцистеин в сыворотке крови; расчитана скорость клубочковой фильтрации - СКФ - по формуле Кокрофта-Голта). Клоттинговые коагуляционные тесты проводились с использованием наборов реагентов фирмы Stago (Франция) на анализаторе STA-Revolution (Roche, Швейцария). Исследования были выполнены в венозной крови, полученной стандартным образом утром натощак до приема антикоагулянта или антиагреганта. 2.2.1. Исследование маркеров активации свертывания крови
Исследование уровня D-димера проводилось количественно в плазме методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением с использованием набора STA - Liatest D-Di (Stago, Франция) на анализаторе STA-Revolution [Oger Е., Leroyer С, Bressollette L., 1998].
Принцип метода. Исследование основано на изменении светопропускания суспензии микрочастиц, измеряемого фотометрически. Суспензию микрочастиц латекса, покрытых специфическими моноклональными антителами к D-димеру человека, смешивают с исследуемой плазмой, в которой определяется уровень D-димера. Происходит реакция антиген - антитело, ведущая к агглютинации микрочастиц латекса, что приводит к увеличению мутности раствора. Это выражается в увеличении оптической плотности, которая измеряется фотометрически. Увеличение оптической плотности зависит от уровня D-димера, присутствующего в исследуемой плазме.
Уровень D-димера в плазме условно здоровых взрослых людей обычно составляет 0.50 мкг/мл (выраженных в FEU) [Giansante С., Fiottint N., Cattin L., 1994]. В исследованиях с использованием реагента STA - Liatest D-Di было установлено, что при значении 0.5 мкг/мл (FEU), отрицательная прогностическая значимость исследования в отношении исключения тромбоза составляет 95-100 % [Bucek R.A., Коса N., Reiter М., 2002; Palud L., Laurent М., Gueret P., 2004]. В Российской Федерации значение верхней границы референтного интервала принято также за 0,5 мкг/мл [Долгов В.В., Меньшиков В.В., 2012; Тиц Н., 2012].
Исследование уровня активности фактора VIII проводилось с использованием набора STA - Deficient VIII - иммунодефицитной плазмы человека, используемой для определения активности фактора VIII в плазме на анализаторе STA-Revolution. Принцип метода. Измеряется время свертывания после добавления кефалина и активатора в систему, содержащую все факторы свертывания, за исключением фактора VIII, который присутствует только в исследуемой плазме (необходимый уровень активности факторов обеспечивается добавлением реагента STA - Deficient VIII). Как правило, нормальные значения активности фактора VIII в плазме взрослых людей находятся в диапазоне от 60 % до 150 % [Долгов В.В., Меньшиков В.В., 2012].
Исследование антиген фактора Виллебранда проводилось в плазме иммунотурбидиметрическим методом с использованием наборов STA- Liatest VWF:Ag (Stago, Франция) на анлизаторе STA-Revolution (Roche, Швейцария). Определение основано на изменении светопропускания суспензии микрочастиц, которое измеряется фотометрически. Суспензию микрочастиц латекса, с которыми ковалентно связаны моноклональные антитела к фактору Виллебранда, смешивают с исследуемой плазмой, в которой определяют уровень антигена фактора Виллебранда. Происходит реакция антиген-антитело, ведущая к агглютинации микрочастиц латекса, что приводит к увеличению мутности реакционной среды. Это увеличение мутности в свою очередь приводит к увеличению оптической плотности, которая измеряется фотометрически. Увеличение оптической плотности зависит от уровня фактора Виллебранда, присутствующего в исследуемой плазме.
Уровень фВ в плазме условно здоровых людей обычно находится в диапазоне 50-160% [Долгов В.В., Меньшиков В.В., 2012].
Концентрация фибриногена исследовалась количественно в плазме клоттинговым методом по A. Clauss (1957) с использованием наборов STA-Fibrinogen (Stago, Франция) на анлизаторе STA-Revolution (Roche, Швейцария). Принцип метода. В присутствии избытка тромбина скорость образования сгустка в разведенной плазме прямо пропорциональна концентрации фибриногена в плазме. Референтные значения уровня фибриногена в плазме условно здоровых взрослых людей находится в диапазоне 2-4 г/л [Долгов В.В., Меньшиков В.В., 2012].
Исследование дополнительных биохимических, клинических и гемостазиологических тестов
Биохимические исследования были выполнены на анализаторе Cobas 6000 модуль 501 (Roche, Швейцария), клинический анализ крови - на анализаторе SYSMEX ХТ-2000І (Япония). Пациентам, принимавшим антиагреганты для профилактики повторного события, была исследована агрегация тромбоцитов из цельной крови методом импедансной агрегатометрии на анализаторе CHRONO-LOG (США) активаторами (АДФ и коллаген). Скрининговый тест на наличие волчаночного антикоагулянта был выполнен с использованием набора STA-Staclot DRW Screen, подтверждающий тест - STA-Staclot DRW Confirm.
Результаты исследований обрабатывали с использованием стандартного пакета статистических методов программы Statistica 10.0. Данные представлены в виде медианы и 25% и 75% процентиля (Me [25%;75%]). Для сравнения средних значений числовых показателей в различных группах использовали непараметрические методы - U-тест Манн-Уитни. Критический уровень значимости считали при р 0,05. Для определения корреляции между количественными характеристиками пользовались методом корреляции по Спирману. Коэффициент корреляции г от 0,30 до 0,70 при р 0,05 означал положительную умеренную, но достоверную корреляцию между признаками; г 0,70 при р 0,05 - сильную и достоверную связь; г 0,30 при р 0,05 - положительную, но слабую достоверную связь; отрицательное значение г соответствовало обратной корреляции [Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005; Банержи А., 2007; Гржибовский A.M., 2008].
Для определения вклада различных лабораторных показателей (22 параметра), отражающих состояние органов и систем, а также характеризующих возможные патогенетические причины, в активацию свертывания крови был использован дискриминантный анализ [Боровиков В.П., 2001]. При оценке маркеров активации свертывания в качестве дискриминационных значений была принята верхняя граница референтных интервалов [Долгов В.В., Меньшиков В.В., 2012; Тиц Н., 2012], с последующим анализом лиц, имеющих результаты ниже или равные верхней границе референтных интервалов или превышающих их.
Коррекция референтных значений D-димера в соответствии с возрастом для лиц старше 50 лет была выполнена по формуле, предложенной Douma RA. (2012): верхняя граница референтного интервала D-димера (мкг/мл) = возраст пациента (годы) х 0,01.
Маркеры активации свертывания крови у амбулаторных больных (анализ базы данных централизованной клинико-диагностической лаборатории)
Следующим шагом было изучение и сравнение между подгруппами уровней холестерина и ЛПНП. Оба показателя коррелировали друг с другом с г=0,96. В 1 подгруппе медиана холестерина составила 4,9 [4,1; 5,8] ммоль/л, во второй - 5 [4,4; 6,0] ммоль/л. Отсутствие достоверной разницы между уровнями холестерина обусловлено, скорее всего, приемом пациентами холестеринснижающих препаратов. Так, в первой подгруппе из 124 человек статины принимали 59 с положительным эффектом (уровень холестерина находится в пределах референтного интервала), во второй - 51 пациент. Однако, в 1 подгруппе отмечена положительная корреляция концентрации холестерина и уровня активности фактора VIII (г=0,25, р=0,121), во 2 - положительная корреляция уровня антигена фактора Виллебранда и уровня холестерина (г=0,30, р=0,132), положительная корреляция между уровнем холестерина и уровнем активности фактора VIII (г=0,65, р=0,091). Хотя зарубежными авторами [Folsom A.R., Wu К.К., Rosamond W.D., 2000] установлена корреляция между увеличением фибриногена и повышением холестерина и ЛПНП, в актуальной работе данной взаимосвязи выявлено не было.
Не вызывает сомнения необходимость контроля холестерина у амбулаторных пациентов старшей возрастной группы с целью профилактики и контроля терапии статинами, поскольку его повышение совместно с повышением ЛПНП и ЛПОНП является наиболее "авторитетным" фактором риска атеросклероза с развитием коронарной смерти [Kanjuh V., Ostojic М., Lalic N., 2009; Gandhi С., Ahmad A., Wilson KM., 2011; Montoro-Garcia S., Shantsila E., Lip GY., 2014]. Работы последнего десятилетия позволили расширить представления о патогенезе атеросклероза - важную роль в процессе развития заболевания играют нарушения в системе гемостаза [Бар каган З.С., Костюченко Г.П., Котовщикова Е.Ф., 2004] и постоянное наличие у пациента гиперкоагуляционного состояния. Главной опасностью для жизни человека является не сам атеросклероз, обычно протекающий с маловыраженной клинической симптоматикой, а развивающийся на "благодатной почве" тромбоз артерий, приводящий к ишемии. Сочетание атеросклеротических, воспалительных и гемостазиологических механизмов формирования ССЗ [Панченко Е.П, Добровольский А.Б, 1999] является определяющим в прогрессировании поражения сосудистой стенки, в частности эндотелиальной выстилки. Это, скорее всего, и обуславливает корреляцию маркеров эндотелиальной дисфункции и концентрации холестерина, особенно в подгруппе больных с D-димером 0,5 мкг/мл. У женщин, как и у мужчин, с возрастом достоверно повышается уровень холестерина и ЛПНП, но отсутствуют статистически достоверные различия у мужчин и женщин [Камышников B.C., 2013]. У мужчин была выявлена корреляция более сильная (антиген фактора Виллебранда и уровень холестерина г=0,50, р=0,101; активность фактора VIII и уровень холестерина г=0,60, р=0,120), однако, не выявлена статистическая достоверность между женским и мужским полом - 5,00 [4,4; 5,9] ммоль/л и 4,85 [4,1; 5,7] ммоль/л, соответственно.
Активация свертывающей системы - спутница многих патологических состояний и заболеваний. В настоящее время в литературе имеются единичные сведения об исследовании гиперкоагуляции при анемии. Несмотря на то, что железодефицитная анемия (ЖДА) признана ВОЗ глобальной социальной проблемой в связи с широкой распространенностью, а анемия хронических заболеваний (АХЗ) развивается почти в 100% случаев при инфекционных, опухолевых или ревматических заболеваниях [Луговская С.А., 2008], в настоящее время в литературе имеются лишь единичные сведения об исследовании системы гемостаза при анемии. Эти работы относятся к началу 70-х гг. XX в. [Кузник Б.И., Скипетров В.П., 1974]. В более поздних исследованиях [БелошевскииП В.А., Минаков Э.В., 1995] был выявлен синдром ДВС у пациентов с АХЗ. Авторы связывали развитие тяжелого нарушения системы гемостаза при этоиП анемии с наличием воспаления.
Анемия рассматривается как дополнительный фактор, ухудшающий течение и прогноз у больных с сердечно-сосудистой патологией [Astor ВС, Coresh J., Heiss G., 2006; Naito Y., Tsujino Т., Matsumoto M., 2009; Amir Qaseem, Linda L. Humphrey, Nick Fitterman, 2013]. В исследовании приняли участие 39 пациентов с анемией легкой и средней степени [Рекомендации ВОЗ, 2011] другой этиологии - 19 женщин и 20 мужчин. Отмечена корреляция уровня гемоглобина с уровнем D-димера и фибриногена (г=-0,31, р 0,05), с уровнем антигена фактора Виллебранда и активности фактора VIII (г=-0,71, р 0,05) и зависимость их от концентрации гемоглобина (таблица 12).
Обращает на себя внимание статистически достоверная разница между двумя подгруппами по маркерам активации. Причина выявленных связей, вероятно, носит многофакторный характер. Анемия у больных с ССЗ по природе своей чаще является анемией хронических заболеваний, развивающейся на фоне постоянной активации цитокиновой системы в рамках хронических воспалительных процессов. Эти же процессы тесно связаны с активацией гемостатических реакций. Так, в работах Sharma S., Gage BF., Deych E. и Hasin Т., Sorkin A., Markiewicz W. в 2009 году показано влияние опосредованной воспалением активации свертывания на выживаемость больных с сердечной недостаточностью. Другим фактором активации свертывания может быть и хроническая гемическая гипоксия.
Увеличение содержания антигена фВ у больных с ЖДА было описано Фазлыевым М.М. в 1995 году, что подтверждается и результатами нашей работы. Никуличева В.И., Кинарская СМ., Фаизова Л.П исследовали и другие показатели сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза, авторы отметили развитие у пациентов с легкой и средней степенью тяжести ЖДА снижение агрегации тромбоцитов с применением активатора АДФ, концентрации фибриногена, увеличение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и продуктов деградации фибрина и фибриногена. В актуальной работе обращает на себя внимание снижение агрегации тромбоцитов с применением АДФ и отсутствие такого при добавлении коллагена, однако, половина пациентов с анемией принимали антиагрегант или двойную антитромбоцитарную терапию, поэтому данные результаты необходимо принять во внимание, но относиться к их трактовке с осторожностью.
Таким образом, в современной литературе отсутствуют сведения об активации свертывающей системы крови при таких часто встречающихся анемиях как АХЗ И ЖДА. Возможно, раннее выявление признаков гиперкоагуляции может существенно повысить эффективность профилактики тромботических осложнении в данной группе. Наравне с маркерами анемии определение количества тромбоцитов, фибриногена, активности фактора VIII, антигена фактора Виллебранда, D-димера может служить критерием тяжести патологического процесса.
Маркеры активации свертывания крови у больных, перенесших ишемический инсульт и (или) транзиторную ишемическую атаку
Существенный интерес представляет собой исследование маркеров активации на фоне приема новых пероральных антикоагулянтов - прямых ингибиторов факторов свертывания (дабигатран и ривароксабан).
При приеме дабигатрана отмечено широкое варьирование АПТВ -41,5 [37,0; 49,6] сек. Удлинение показателя более 80 сек, как повышенного риска геморрагического осложнения (Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ по диагностике и лечению фибрилляции предсердии , 2012) наблюдалось при одном измерении. Выявлено недостоверное (р=0,22) удлинение АПТВ на фоне приема 150 мг х 2 раза в сутки по сравнению с приемом 110 мг х 2 раза в сутки. Не отмечена зависимость АПТВ от уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ), допустимого для приема дабигатрана: средние значения креатинина составили 95 [82,5; 112,5] мкмоль/л и СКФ 62,9 [53,5; 72,8] мл/мин. Значения протромбина составили в среднем 73 [65; 80] %, а MHO - 1,22 [1,15; 1,33]. При этом не отмечено корреляции между удлинением АПТВ и ПВ, протромбином или MHO.
В ходе исследования было выявлено достоверное снижение антигена фактора Виллебранда, активности фактора VIII в подгруппе больных с D-димером менее 0,5 мкг/мл (таблица 21), что говорит об их синхронной реакции. Измерение фибриногена методом Клаусса дало стабильные результаты, причина этого, вероятнее всего - механизм действия прямого ингибитора Па-фактора, а также взаимозависимость двух лабораторных тестов - ТВ и фибриногена.
В ходе динамического наблюдения за больными на фоне терапии дабигатраном в течение продолжительного времени (от 1 месяца до 2 лет) статистически значимого изменения концентрации маркеров активации свертывания крови не наблюдалось (3, 4), что подтверждается и другими исследователями [Baglin Т, 2013].
В процессе наблюдения за маркерами активации свертывания крови были выявлены три случая снижения активности VIII фактора. Все пациенты принимали дабигатран в дозировке 110 мг два раза в сутки. В одном случае активность фактора VIII составила 26 %, а при повторном измерении через месяц без коррекции терапии 90 %. Показатели креатинина, СКФ, активности фактора VIII до начала приема дабигатрана неизвестны. Во втором случае до начала терапии активность фактора VIII составила 82 %, через месяц после начала терапии - 43 % (СКФ 63,3 мл/мин), при повторном измерении без коррекции лечения — 60 %. В третьем случае через месяц после начала терапии у пациента наравне со снижением активности фактора VIII до 23 % и значением СКФ 35,8 мл/мин были отмечены многократные спонтанные десневые кровотечения. Пациент был переведен на прием другого перорального антикоагулянта с восстановлением активности фактора VIII. У всех пациентов было отмечено удлинение тромбинового времени более 240 с. Описанные наблюдения демонстрируют проблему трактовки результатов клоттинговых тестов, которые могут зависеть от технологии
Ривароксабан — прямой ингибитор фактора Ха, действует на более «высоком» уровне в каскаде свертывания крови, что определяет некоторые особенности препарата и его отличие от прямых ингибиторов тромбина. Протромбин имел общую тенденцию к уменьшению значений, составил в среднем 68 [53; 85]%. Расчет MHO в соответствии с индексом чувствительности реагентов к АВК препаратам в настоящее время не рекомендуется. По результатам исследования, АПТВ реагировало на присутствие препарата в 40 % случаев, варьировало в пределах 32,8 [30,5; 36,7] сек. Однако нами было показано, что в подгруппе больных с D-димер 0,5 мкг/мл АПТВ статистически длиннее (таблица 23).
В ходе динамического наблюдения за больными на фоне терапии ривароксабаном отмечены незначимые изменения маркеров активации свертывания крови, что согласуется с данными других исследователей [Baglin Т., 2013]. Однако в подгруппе пациентов с уровнем D-димера 0,5 мкг/мл уровень активности фактора VIII, антигена фактора Виллебранда статистически достоверно ниже (таблица 22), что говорит о синхронной реакции маркеров активации свертывания крови при приеме антикоагулянтной терапии.
В ходе динамического наблюдения за больными на фоне терапии ривароксабаном в течение продолжительного времени (от 1 месяца до 2 лет) статистически значимого изменения концентрации маркеров активации свертывания крови не наблюдалось (рисунок 5, 6), что подтверждается и другими исследователями [Baglin Т., 2013].