Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Развитие фармакогенетики и применение фармакогенетического тестирования в клинической практике 17
1.2. Применение фармакогенетического тестирования для подбора дозы варфарина 20
1.3. Использование фармакогенетического тестирования на резистентность к клопидогрелу 26
1.4. Фармакоэкономические аспекты применения фармакогенетического тестирования в клинической практике 40
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика объекта и базы исследования 46
2.2. Этапы исследования 51
2.3. Методы исследования 52
Глава 3. Собственные исследования
3.1. Анализ результатов фармакогенетического тестирования в
Клинике ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России 65
3.1.1. Анализ результатов фармакогенетического тестирования для определения чувствительности к варфарину 65
3.1.2. Анализ результатов фармакогенетического тестирования для определения резистентности к клопидогрелу 73
3.1.3. Анализ связи результатов фармакогенетического тестирования и тромбоза стента у пациентов 79
3.2. Анализ потребления лекарственного препарата клопидогрел в медицинских организациях Челябинской области 82
3.3. Применение фармакогенетического тестирования с позиции фармакоэкономики 97
3.3.1. Разработка модели внедрения фармакогенетического тестирования в практическую деятельность медицинской организации ... 97
3.3.2. Оценка рациональности применения тиенопиридиновых
антиагрегантов при наличии или отсутствии резистентности к
клопидогрелу с позиции пациента 111
3.4. Внедрение фармакогенетического тестирования в практику медицинской организации 116 Заключение 128
Выводы 140
Практические рекомендации 142
Список сокращений и условных обозначений 143
Список литературы 1
- Применение фармакогенетического тестирования для подбора дозы варфарина
- Этапы исследования
- Анализ результатов фармакогенетического тестирования для определения резистентности к клопидогрелу
- Разработка модели внедрения фармакогенетического тестирования в практическую деятельность медицинской организации
Применение фармакогенетического тестирования для подбора дозы варфарина
В настоящее время медицина не стоит на месте и постоянно развивается. Происходят все новые и новые открытия, а в центре изучения находится конкретный пациент с его индивидуальными особенностями. Одним из таких новейших и перспективных направлений развития медицины, направленной на лечение конкретного индивидуума, является персонализированная медицина.
Персонализированная медицина позволяет подобрать лечение для пациента с учетом анамнеза, генетического профиля и специфических биомаркеров [85]. Одним из инструментов этого раздела медицины является клиническая фармакогенетика (раздел клинической фармакологии и генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства: эффективность, неэффективность, развитие неблагоприятных лекарственных реакций) [48]. Осознание того факта, что каждому больному необходим персонализированный подход, появилось еще на заре развития медицины. Гиппократ утверждал, что необходимо «давать разные лекарства разным пациентам» для того, чтобы одновременно повысить эффективность и снизить риск побочных реакций [88]. Это утверждение является одним из постулатов медицины, который гласит, что необходимо «лечить больного, а не болезнь», назначать больному «правильное лекарство в правильных дозах» [126].
Однако традиционная медицина, как правило, основывается на широком применении стандартов медицинской помощи для лечения всех пациентов с конкретным диагнозом, независимо от их генетических особенностей. Связи между аллельными вариантами генов и лекарственным ответом, а также с риском развития НЛР для определенных лекарств были зарегистрированы во многих исследованиях. В ответ на это Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) внесло изменения в инструкции более чем для 100 препаратов, включив в них рекомендации о проведении генетического тестирования перед их применением [91, 103, 110].
Еще до появления персонализированной медицины врачи так или иначе стремились индивидуализировать подход к лечению, используя доступные персональные особенности пациентов (клинический мониторинг), например, возраст, индекс массы тела, данные лабораторных анализов, наследственность и т.д. Во время лечения оценивается эффективность для конкретного пациента, при необходимости, проводится смена терапии [14].
Индивидуальный подход персонализированной медицины к подбору лекарственной терапии имеет несколько потенциальных преимуществ. Данная методика может снизить частоту развития НЛР на лекарственные препараты (ЛП), что улучшит приверженность пациентов к лечению. Больший комплаенс может предотвратить рецидив заболевания или развитие вторичных осложнений, что приведет к улучшению клинических и экономических результатов [91].
В связи с тем, что дорогостоящее лечение будет назначаться только тем пациентам, у которых оно достоверно приведет к положительному эффекту, будут достигнуты дополнительные экономические преимущества [91].
Последние достижения были сделаны в определении вариантов последовательности ДНК, которые модулируют лекарственный ответ при приеме ЛП, влияя на фармакокинетику и фармакодинамику [224]. Большая часть этой информации была установлена на основе исследований антикоагулянта варфарина и антиагреганта клопидогрела, включая определение однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые влияют на метаболизм лекарственных веществ, анализ возможности прогнозирования клинических исходов в проспективных параметрах, и описание того, как генотип -направленная терапия может потенциально снизить частоту НЛР [86].
За последнее десятилетие число клинических фармакогенетических тестов (ФГТ) неуклонно растет, как и понимание роли генов в лекарственном ответе. Однако освоение этих тестов продвигается медленно, во многом из-за отсутствия основательных доказательств клинической эффективности [164].
Область геномной медицины представляет возможное решение для снижения затрат на здравоохранение, связанных с НЛР и резистентностью к фармакотерапии. Фармакогенетика предполагает использование генетической информации пациента в сочетании с другой клинической информацией для создания персонализированной терапии с большей эффективностью и безопасностью для пациента [155]. Много назначаемых лекарств имеют фармакогенетические данные для помощи в подборе терапии или в выборе дозировки.
Хотя фармакогенетика начала развиваться еще в 50-х годах [191], волна новых открытий при помощи полногеномного скрининга (GWAS) и крупных популяционных когортных исследований поставила ФГТ в авангарде персонализированной медицины (ПМ) [164].
Несмотря на быстрые темпы открытия и разработки тестов, рутинное использование ФГТ оказалось затруднено из-за отсутствия данных, демонстрирующих клиническую полезность, или доказательств того, что использование тестов позволит улучшить результаты лечения для конкретного пациента [96, 150]. Хотя рандомизированные контролируемые исследования, остаются «золотым стандартом» клинической доказательности, очень мало таких исследований было выполнено в области фармакогенетики. За последние несколько лет область фармакогенетики постоянно увеличивается, и параллельно растет и интерес к внедрению результатов в практику [191].
Этапы исследования
Методика проведение VEN-анализа этим методом заключается в присвоении всем лекарственным средствам категорий «V» (если препарат включен в определенный нормативный документы, в данном случае в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов), либо «N» в случае, если препарат отсутствует в рассматриваемом документе. Часто данного дуалистического подхода оказывается достаточно для принятия определенных решений [18, 20].
В рамках годового отчета о проведенной работе, врачи–клинические фармакологи направляют данные АВС/VEN–анализа из той медицинской организации, к которой относятся, главному внештатному специалисту Челябинской области. Была проведена выкопировка данных из отчетной документации клинических фармакологов (отчетная форма N 71 «Отчет по службе «клиническая фармакология») на предмет закупа и потребления группы антиагрегантов (клопидогрел, тикагрелор). АВС/VEN–анализ проводился с использованием программы «ФармКомпайл».
Клинико-экономический анализ позволил выделить круг медицинских организаций с наибольшим потреблением группы антиагрегантов в Челябинской области.
На третьем этапе применялся фармакоэкономический анализ (создание фармакоэкономической модели внедрения фармакогенетического тестирования на резистентность к клопидогрелу в ФГБУ «ФЦССХ» Минздрава России (г. Челябинск)).
Одной из фармакоэкономических методик является моделирование. Моделирование подразумевает под собой изучение объектов познания на их моделях; построение и изучение моделей реально существующих предметов, процессов или явлений с целью получения объяснений этих явлений, а также для предсказания явлений, интересующих исследователя. Моделирования экономических объектов являются необходимыми при проведении фармакоэкономических исследований в тех случаях, когда имеющихся клинических данных не достаточно для сравнительного анализа. Моделирование в фармакоэкономике актуально для специалистов в области экономики здравоохранения, особенно для тех, чья профессиональная деятельность связана с проведением фармакоэкономических исследований и принятием решений о лекарственном обеспечении. Объектами исследования моделирования в фармакоэкономическом анализе являются любые экономические объекты. В соответствии с приказом МЗ РФ №163 от 27.05.2002 «Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения», моделирование проводится при невозможности получить реальные данные, необходимые для проведения клинико-экономических расчетов в исследовании или наблюдении [29].
Применение фармакоэкономического моделирования целесообразно в следующих ситуациях:
1. Недостающие данные результатов клинических исследований могут быть дополнены данными из других источников, например, если не проводились клинические исследования для изучения опосредованных и отдаленных результатов лечения. Дополнительными источниками информации могут служить нерандомизированные исследования, исследования-наблюдения, экспертное мнение и др.
2. В ситуациях, когда источником изучаемых данных являются клинические исследования, которые осуществлялись в других странах, для принятия решений, которые будет применимы в практике российского здравоохранения.
3. При необходимости оценить рациональность использования новых лекарственных препаратов, схем и методов терапии среди таких групп пациентов, для которых исследований не проводилось (например, пациенты с осложненным течением заболевания). 4. В тех случаях, когда требуется соотнести различия, которые могут возникнуть между результатами, полученными в исследовании и в реальной практике. Самыми часто применяемыми методами моделирования являются создание модели Маркова и построение древа решений. В ситуациях, когда используются методы моделирования, отличные от вышеперечисленных, необходимо предоставить подробное описание применяемой методики и способов математической обработки данных. В данном исследовании предпочтительным методом является метод построения древа решений
Создание фармакоэкономической модели «древо решений» проводилось в соответствии с приказом МЗ РФ №163 от 27.05.2002 «Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» [29]. Для проведения экономических расчетов использовались данные следующих нормативных документов: приказ МЗ РФ №916 н «О перечне видов высокотехнологичной медицинской помощи» от 10.12.2013 [41], приказ МЗ РФ №63 н от 07.02.2014 «О мерах по реализации постановления Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2013 г. N 1278 «Об утверждении Правил финансового обеспечения оказания высокотехнологичной медицинской помощи гражданам Российской Федерации в федеральных государственных бюджетных и автономных учреждениях за счет бюджетных ассигнований, предусмотренных в федеральном бюджете Министерству здравоохранения Российской Федерации, в 2014 году» [40].
Проведение вышеописанных этапов исследования позволило на четвертом этапе внедрить фармакогенетическое тестирование в практику медицинской организации путем создания Центра Персонализированной медицины на базе Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Основой для его создания послужило начало проведения фармакогенетического тестирования на базе отделения клинической фармакологии.
Анализ результатов фармакогенетического тестирования для определения резистентности к клопидогрелу
В течение последних лет лечение больных стенокардией как стабильной, так и нестабильной, пополнили новые методы лекарственной терапии, а также расширились и возможности инвазивных вмешательств [122, 202]. Одной из самых часто применяемых медицинских процедур стало ЧКВ, что требует внедрения соответствующего медицинского сопровождения в том числе и после проведения оперативного вмешательства. В ряду самых актуальных осложнений при вмешательствах на артериях сердца первое место занимают тромбозы и рестенозы [17].
Первоначально после начала проведения стентирования в 1980-х годах частота значимых тромбозов стента достигала 24% [220], при последующем совершенствовании методов стентирования и появлении двойной антиагрегантной терапии частота тромбозов стента снизилась в среднем до 1-2% по данным зарубежной литературы [4, 59, 220]. Однако, согласно данным российских исследований, в нашей стране данная ситуация остается неутешительной, так как рецидив ОКС вследствие тромбоза стента развивается в среднем у 8% пациентов [4, 7].
Исследование PREMIER, проведенное в 2006 году, выявило, что досрочная отмена применения клопидогрела пациентам после стентирования с применением стентов с лекарственным покрытием (СЛП) значительно снижает выживаемость [204].
В мета-анализе, включившем данные 32 исследований с общим количеством пациентов 42 016, была показана связь генотипа CYP2C19 с резистентностью к клопидогрелу, однако не было доказано влияния на возникновение сердечно-сосудистых событий [129]. Напротив, мета-анализ, включавший 9 исследований влияния полиморфизма генов CYP2C19 на развитие серьезных сердечно-сосудистых событий при терапии клопидогрелем после ЧКВ, выявил, что носители аллели гена CYP2C19 2 имеют достоверно более высокий риск развития кардиоваскулярных событий, например тромбоза стента [162].
Отечественное исследование, проведенное в 2015 году, также подтвердило наличие связи между носительством СУР2С19 2 у пациентов после ЧКВ и риском развития резистентности (по высокой остаточной активности тромбоцитов) [30]. Среди всех 141 обследованных нами пациентов, стентирование было проведено у 29. При дальнейшем наблюдении тромбоз стента, потребовавший повторного оперативного вмешательства был зафиксирован у 4 пациентов, у 7 пациентов был выявлен рестеноз стента, у 10 пациентов стенты были без изменений по данным коронароангиографии и у 8 пациентов состояния стентов неизвестны на момент проведения исследования.
Среди пациентов, перенесших тромбоз стента при проведении фармакогенетического тестирования 1 пациент являлся медленным метаболизатором с аллельным вариантом 2/ 2, 2 пациента были определены, как метаболизаторы средней активности (аллельный вариант 1/ 2) и 1 как экстенсивный метаболизатор ( 1/ 1). Все пациенты, перенесшие тромбоз, были женского пола.
У пациентов, перенесших рестеноз стента, были выявлены следующие генотипы: 4 экстенсивных метаболизатора с генотипом 1/ 1 и 3 ультрабыстрых метаболизатора, 2 из которых с генотипом 1/ 17 и 1 с генотипом 17/ 17.
Из 10 пациентов, не имеющих проблем со стентом по данным коронароангиографии, 7 экстенсивных метаболизаторов с генотипом 1/ 1 и 3 ультрабыстрых метаболизатора , 2 из которых с генотипом 17/ 17 и 1 с генотипом 1/ 17.
Среди пациентов, состояние стентов которых на данный момент неизвестно, были определены варианты 1/ 1 (3 пациента), 1/ 17 (3 пациента) и 1/ 2 (2 пациента).
Стоит также отметить, что пациент, являющийся медленным метаболизатором с генотипом 2/ 2, принимал клопидогрел и перенес 2 тромбоза стента до момента проведения фармакогенетического тестирования и дальнейшей смены терапии на лекарственный препарат тикагрелор.
Также интересен факт, что среди пациентов, перенесших тромбоз стента, не все являлись метаболизаторами средней активности, либо медленными. Однако среди группы 29 стентированных пациентов, всего 5 человек являлись нечувствительными к клопидогрелу, из которых 3 (60%) перенесли тромбоз стента, а состояние 2 оставшихся на данный момент неизвестно. Таким образом, мы можем подтвердить теорию о том, что не все тромбозы обусловлены резистентностью к клопидогрелу, однако нечувствительность к данному ЛП может оказывать влияние на развитие осложнений после ЧКВ. Тем не менее, объем выборки в нашем исследовании пока недостаточен, чтобы делать основательные выводы, и необходимо проведения дополнительных более обширных исследований для подтверждения данной гипотезы.
Разработка модели внедрения фармакогенетического тестирования в практическую деятельность медицинской организации
Предпосылками для изучения этой темы и создания Центра Персонализированной медицины стали данные проведенного в 2012-2013 годах анкетирования врачей различных специальностей.
Для изучения осведомленности врачей о фармакогенетике и фармакогенетическом тестировании была разработана анкета и проведено анкетирование. Анкета содержала вопросы открытого, закрытого и полузакрытого типа. Врачам предлагалось ответить на вопросы, для этого они должны были выбрать и отметить верный вариант из нескольких предложенных. Было проанкетировано 1058 врачей медицинских организаций г. Челябинска и Челябинской области. Основное внимание в анкете было уделено следующим вопросам: Респондентам необходимо было выбрать правильное определение термина «фармакогенетика» из 6 предложенных вариантов ответа. Среди общего числа опрошенных с понятием фармакогенетики знакомы 748 человек (70,7%) и не знакомы 310 человек (29,3%).
Затем предлагалось выбрать определение понятия «фармакогенетическое тестирование». Правильный ответ на данный вопрос дали 274 человека, что составляет 25,9%, а неправильный - 784 (74,1%).
На момент проведения анкетирования ФГТ в Челябинске уже были доступны в ряде организаций, в связи с чем был задан вопрос о том, проводятся ли такие тесты в г. Челябинске. Всего среди респондентов о проведении ФГТ в г. Челябинске знали 178 человек (16,8%), 118 человек (11,2%) были уверены, что таких тестов нет и 762 человека (72,0%) затруднились ответить на этот вопрос.
Интересен факт, что о фармакогенетических тестах, проводимых в Российской Федерации знают 25,9% опрошенных, но о проведении их в Челябинске осведомлены лишь 16,8%, что указывает на низкую осведомленность врачей о возможностях медицинской помощи в регионе и снижает эффективность медицинской помощи, а также возможность применения новых и эффективных методов исследования и проведение рациональной фармакотерапии.
Последним вопросом, заданным респондентам, был вопрос о том, хотели бы они использовать фармакогенетические тесты в своей практике. Утвердительный ответ дали 415 (49,7%) человек, отрицательный – 229 (21,0%), а 302 человека (29,3%) затруднились ответить на данный вопрос.
На основании приведенных данных, можно сделать вывод, что большой процент опрошенных врачей хотят использовать в своей практике фармакогенетические тесты. Однако достаточно большая часть респондентов не смогли определиться с ответом, что свидетельствует о низкой осведомленности врачей в данной области медицинских знаний и о невозможности определить необходимость для себя и своей профессиональной деятельности в использовании такого метода диагностики, как фармакогенетическое тестирование. Учитывая выявленную низкую осведомленность среди врачей о понятиях фармакогенетика и фармакогенетическое тестирование, необходимо отметить, 118 что в процессе обучения на цикле клинической фармакологии и в процессе переподготовки врачей разных специальностей, возможно, недостаточно времени уделяется вопросам такого развивающегося и перспективного вопроса, как фармакогенетика. Данная тема должна входить в программу обучения при прохождении цикла клинической фармакологии и профессиональной переподготовки врачей различных специальностей. Для того чтобы решить и данные проблемы, в дальнейшем в 2014 году на базе Клиники был открыт Центр Персонализированной медицины (руководитель – заведующая отделением клинической фармакологии Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, профессор кафедры поликлинической терапии и клинической фармакологии, д.м.н. профессор Кетова Г.Г.). В составе Центра работают врачи–клинические фармакологи. Основные задачи «Центра Персонализированной медицины»: 1. Организация исследования в области фармакогенетики и фармакокинетики в практическую деятельность Клиники и медицинских организаций области; 2. Изучение перспектив персонализированной профилактики заболеваний; 3. Предупреждение нежелательных лекарственных реакций. 4. Организация учебно-исследовательской и образовательной работы в Клинике ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Разработано положение для Центра, приказ о создании, должностные инструкции для сотрудников и другие нормативные документы. Из «Положения о Центре Персонализированной медицины Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России»:
Центр персонализированной медицины Клиники государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (далее – центр) является структурным подразделением Клиники государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (далее – клиника) и организуется на основании приказа ректора государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет»