Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Остеопоротические нарушения в процессах остеогенеза. Значение микроциркуляции и сосудистого эндотелия в остеогенезе 12
1.2 Фармакотерапия остеопоротических нарушений стронция ранелатом 20
1.3 Фармакотерапия L-норвалином и розувастатином дисфункции эндотелия 24
Глава 2. Материалы и методы 32
2.1 Моделирование экспериментального остеопороза 32
2.2 Моделирование закрытого остеопоротического перелома бедренной кости и его металлоостеосинтез 33
2.3 Определение уровня костной перфузии с проведением функциональных сосудистых проб 34
2.4 Гистоморфометрическая оценка результатов исследования 35
2.5 Обоснование доз и дизайн эксперимента 36
2.6 Статистическая обработка результатов исследования 38
Глава 3. Результаты собственных исследований 41
3.1 Комплексная оценка развития экспериментального остеопороза и остеопротективных свойств стронция ранелата с использованием результатов измерения костной перфузии, проведения функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования 41
3.2 Исследование остеопротективных свойств L-норвалина на фоне экспериментального остеопороза 49
3.3 Исследование остеопротективных свойств розувастатина на фоне экспериментального остеопороза 54
3.4 Изучение остеопротективных свойств комбинации L-норвалина и розувастатина на фоне экспериментального остеопороза 58
3.5 Интегральный векторный анализ эффективности фармакотерапии экспериментального ocтeoпoрoзa розувастатином, L-норвалином и их комбинацией в сравнении со стронция ранелатом 62
3.6 Изучение влияния L-норвалина на процессы костной регенерации на фоне экспериментальных остеопоротических переломов 65
3.7 Изучение влияния розувастатина на процессы костной регенерации на фоне экспериментальных остеопоротических переломов 72
3.8 Изучение влияния комбинации L-норвалина и розувастатина на процессы костной регенерации на фоне экспериментальных остеопоротических переломов 76
3.9 Интегральный векторный анализ эффективности фармакотерапии экспериментальных ocтeoпoротических переломов розувастатином, L-норвалином и их комбинацией в сравнении со стронция ранелатом 80
Обсуждение результатов 84
Заключение 91
Выводы 93
Список литературы 95
Список сокращений и условных обозначений 116
- Остеопоротические нарушения в процессах остеогенеза. Значение микроциркуляции и сосудистого эндотелия в остеогенезе
- Комплексная оценка развития экспериментального остеопороза и остеопротективных свойств стронция ранелата с использованием результатов измерения костной перфузии, проведения функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования
- Изучение влияния L-норвалина на процессы костной регенерации на фоне экспериментальных остеопоротических переломов
- Интегральный векторный анализ эффективности фармакотерапии экспериментальных ocтeoпoротических переломов розувастатином, L-норвалином и их комбинацией в сравнении со стронция ранелатом
Остеопоротические нарушения в процессах остеогенеза. Значение микроциркуляции и сосудистого эндотелия в остеогенезе
Исходя из определения, остеопороз (ОП), в основе которого лежат метаболические сдвиги во всем организме, реализуемые в виде изменений структуры кости, является причиной возникновения переломов после минимальной травмы. Анализируя наиболее распространенные локализации остеопоротических переломов, можно сделать вывод, что в 27% случаев данная патология относится к переломам тел позвонков, в 22% к переломам лучевой кости в области дистального метаэпифиза и в 15% случаев к повреждениям проксимального метафиза бедренной кости. Перечисленная выше патология достаточно часто приводит к резкому снижению качества жизни или инвалидизации [157, 159, 160, 161]. По данным ВОЗ ожидается возрастание числа этих травм, что потребует разработки системы медико-социальной помощи пострадавшим. Затраты на разработку, внедрение и производство фармакологических препаратов огромны, однако, ожидаемого результата от этого нет [8, 31, 32].
Остеопороз – многофакторное заболевание, основой которого является отсутствие баланса между процессами костного ремоделирования в сторону повышения резорбции костной ткани, и как следствие снижением костеобразования. Существуют два варианта рассматриваемой нами патологии: первичный (постменопаузальный) и вторичный ОП, развивающийся на фоне различных заболеваний (ревматологических, эндокринных, онкологических, заболеваний легких, почек, органов желудочно-кишечного тракта, а также на фоне длительной иммобилизации и приеме некоторых лекарственных средств) [8, 9, 24]. При развитии любого из перечисленных патофизиологических механизмов масса костной ткани будет уменьшаться, и, достигнув критического значения, наступает стадия остеопоротического перелома.
Отсутствие консолидации остеопоротического перелома ведет к расстройству функции опорно-двигательного аппарата. Это выражается в ограничении функции конечности, что является следствием неправильной адаптации костных фрагментов. Сращение перелома призвано полностью восстановить прежнюю прочность кости, и является достаточно продолжительным по времени процессом. На смену относительно короткой фазе эндохондральной оссификации приходит достаточно длительная фаза перестройки костной ткани. На этапе формирования эндохондральной мозоли присутствует опасность несращения кости и возникновения рефрактуры. Остеопороз оказывает неблагоприятное действие на физиологический процесс консолидации перелома [115, 116].
Восстановление целостности кости имеет ключевое значение, так как приводит к полному восстановлению архитектоники кости до исходного состояния [105, 106].
На фоне остеопороза различают две главные характеристики костного обмена. Остеопороз с повышенным костным обменом, характеризующийся повышением костной резорбции, которая не может быть компенсирована нормальным или повышенным костеобразованием, и ОП со сниженным костным обменом, когда патологии резорбции нет, а скорость костеобразования замедлена. Оба этих состояния могут являться различными стадиями остеопоротического процесса у одного того же больного [8, 15].
Регенерация кости – результат тесного взаимодействия остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), берущих свое начало из стволовых мезенхимальных клеток [8, 19].
Костеобразование превышает резорбцию во время роста скелета, а костная резорбция начинает превалировать по завершении этого процесса. К увеличению остеокластной активности могут приводить расстройства в остеопротегериновой системе (OPG), которая представлена поверхностно расположенными рецепторами остеокластов – RANK (Receptor Activator of NF-kB), и их лигандами. Механические и биологические факторы, вовлеченные в репарацию кости, чувствительны к влиянию факторов развития остеопороза, иллюстрацией этого может служить патология метаболизма костной ткани при эстрогендефицитных состояниях [115, 121, 123, 127].
OPG-остеопротегерин – гликопротеин, широко представленный в тканях организма. Имея ингибиторную активностью остеокластогенеза, он является мощным ингибитором резорбции кости. Действуя на RANKL как «мнимый» рецептор, останавливает взаимодействие с RANK и как следствие тормозит формирование зрелых остеокластов, приводя к нарушению остеокластогенеза и резорбции костной ткани [177, 180, 182]. Равновесие между RANKL и OPG определяет объем костной ткани подлежащей резорбции. По данным ряда исследований, отсутствие гена OPG ведет к возникновению раннего остеопороза. Экспериментальные животные гибли по причине возникновения костных аномалий, оссификации аорты и крупных сосудов. Вероятно, OPG блокирует отложение солей кальция в стенке крупных артерий [8, 15, 19].
Процесс костного ремоделирования многогранен, а его регуляция осуществляется многими системными гормонами, цитокинами, факторами роста. Однако на современном этапе наиболее важным медиатором для взаимодействия разных систем в процессе костного ремоделирования, как в норме, так и при патологическом состоянии, является система RANKL-RANK-OPG [142, 180].
Также огромный вклад в патогенез остеопороза и переломов на его фоне вносят предрасполагающие факторы: генетические, ассоциированные с возрастом, патология архитектоники кости, геометрия кости, травмирующие агенты, употребление продуктов с недостаточным содержанием витамина Д и кальция, гиподинамия, табакокурение, злоупотребление алкоголем [9, 32]. Причинами вторичного ОП являются факторы, перечисленные выше, в комплексе с отрицательным действием лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты и др.) [9, 32, 43].
Все вышеизложенное является базисом в понимании развития остеопороза. Однако, рост частоты ОП и осложнений на его фоне доказывает, что на сегодняшний день не все механизмы этого заболевания изучены. Данные факты указывают на необходимость поиска и изучения новых звеньев патогенеза остеопороза, и как следствие разработку новых методов в фармакологической коррекции данного заболевания.
В современной научной литературе появляется все больше данных о тесной связи патологии сосудистого русла и остеопороза [40, 44, 84]. Разработана теория, согласно которой снижение уровня васкуляризации кости влечет за собой развитие ряда патологических состояний костной ткани, ключевым из которых является остеопороз [22, 132, 140].
Кровоснабжение трубчатых костей осуществляется за счет питающих артерий эпифизарной, метафизарной и периостальных областей кости [13]. Сосуды костной ткани представлены артериолами, которые разделяются в капиллярую анастомозирующую сеть и также в синусоидные сосуды [125, 130]. Костномозговые синусоиды обладают высокопроницаемой тонкостенной мембраной, состоящей из одного ряда эндотелиоцитов, фиксируемых ретикулярными клетками и перицитами [166]. Клеточные элементы синусоидов продуцируют хемокин (SDF-1), необходимый для поддержания стволовых клеток в жизнеспособном состоянии [115].
Соединяясь с венулами, артериальные микрососуды костной ткани возвращаются к перихондральному сплетению [149] и обеспечивают транспорт питательных веществ к мезенхимальным клеткам и хондроцитам, формируя правильное течение остеогенеза и хондрогенеза во вторичных ядрах окостенения [115, 138, 139]. Эндотелий сосудов можно рассматривать как орган весом 1,5-1,8 кг, представленный непрерывным однослойным плоским эпителием мезенхимального происхождения, длиной 7 км, выстилающий сердце, кровеносные, лимфатические сосуды и являющийся активной функционирующей структурой, осуществляющей контроль множества функций [129]. Помимо барьерной функции между кровью и сосудистой стенкой эндотелий сосудов вырабатывает большое число биологически активных веществ: вазодилататоры (NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторы (АТ II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2- и тромбоксан А2) [175, 190]. Можно сделать вывод, что эндотелий сосудов – это гигантский паракринный орган, а его главная функция состоит в поддержании сосудистого баланса. За счет эндотелиальной регуляции достигается равновесие процессов сосудистого тонуса (вазодилатация/вазоконстрикция), гемоваскулярный гемостаз (выработка прокоагулянтных/антикоагулянтных медиаторов), клеточная пролиферация (активация/ингибирование факторов роста), местное воспаления (выработка про-и противовоспалительных факторов).
Эндотелиоциты вовлечены в поддержание остеокластной активности. По литературным данным эндотелиальные клетки принимают участие в процесах регуляции миграции предшественников остеокластов в зоны кости, где протекают процессы костной резорбции [104, 137]. Предшественники остеокластов в месте резорбции за счет трансэндотелиального миграционного механизма проходят через эндотелиальную мембрану и вовлекаются в процесс формирования остеокластов [104]. Именно поэтому патология сосудистой стенки может привести к сбою в последовательности резорбции и репарации кости, и как следствие развитию остеопороза [94, 100].
Комплексная оценка развития экспериментального остеопороза и остеопротективных свойств стронция ранелата с использованием результатов измерения костной перфузии, проведения функциональных сосудистых проб и гистоморфометрического исследования
Основываясь на задачах исследования, моделирование остеопороза проводилось на самках крыс линии Вистар, которым выполнялось двустороннее удаления яичников. По прошествии двенадцати недель после операции, животные повторно наркотизировались (водный раствор хлоралгидрата внутрибрюшинно в дозе 300 мг/кг), и проводилась оценка уровня костной перфузии в проксимальной метафизарной области правой бедренной кости.
Аналогично была построена оценка внутрикостной перфузии в области проксимального метафиза правой бедренной кости в контрольной группе животных (ложно оперированных), которым за двенадцать недель до оценки уровня костной перфузии выполняли ложную двустороннюю овариэктомию (без удаления яичников).
Оценка развития гипоэстрогенного остеопороза и нарушений региональной микроциркуляции в спонгиозной костной ткани проксимальной метафизарной области бедренной кости в сравнении с интактными животными выполнялась совместно с Д.С.Р. Раджкумар [84].
Результаты ЛДФ в области проксимального метафиза бедренной кости в указанных группах установили выраженное снижение уровня костной перфузии до 58,75±3,76 ПЕ (у животных с экспериментальным остеопорозом) по сравнению с животными из контрольной группы 99,91±3,41 ПЕ. Полученные данные статистически достоверно различались между собой (p 0,001).
Проведение сосудистых проб с водными растворами ацетилхолина и нитропруссида натрия снижало уровень костной перфузии с дальнейшей его
2 Исследование проводилось совместно с Н.Ю. Коклиной нормализацией. Причина этого явления состоит в том, что указанные препараты вызывают централизацию кровотока (системная вазидилатация), а значит, уменьшение объемной скорости кровотока в кости.
Степень уменьшения уровня костной перфузии зависит от исходного уровня кровотока в проксимальном метафизе бедра. Таким образом, давалась оценка нарушения функции эндотелия сосудов и рассчитывался коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД), по методике, отработанной в ходе ранее проведенных в нашей лаборатории исследований [22, 84, 94, 95].
Над кривыми восстановления уровня костной перфузии после проведения проб ЭЗВД и ЭНВД определяли площади прямоугольных треугольников. Абсолютную величину максимального падения уровня микроциркуляции принимали за меньший из катетов треугольника. А за больший катет треугольника принималось время восстановления и стабилизации показателя микроциркуляции. Величина площадей треугольников выражалась в уловных единицах (усл. ед.). КЭД – отношение площади треугольника над кривой восстановления перфузии в костной ткани, на фоне введения раствора нитропруссида натрия (SНП) к площади треугольника над кривой восстановления уровня костной перфузии на фоне введения ацетилхолина (SАХ), рассчитанное по формуле: КЭД = SНП / SАХ
Используя данную формулу, вычисляли показатель коэффициента эндотелиальной дисфункции, по данным измерения уровня перфузии в проксимальном метафизе бедра и проведении функциональных сосудистых проб. В контрольной группе КЭД составил 1,28±0,18, а в группе крыс с экспериментальным остеопорозом КЭД составил 2,57±0,23. Полученные данные статистически достоверно различались между собой (p 0,05).
Можно сделать вывод, что, спустя двенадцать недель после удаления яичников у самок крыс линии Вистар развиваются изменения костной микроциркуляции в следствии развития системной эндотелиальной дисфункции. После оценки уровня костной перфузии в проксимальном метафизе бедра и выполнения сосудистых проб, животные выводились из эксперимента (передозировка внутрибрюшинным введением водного раствора хлоралгидрата в дозе 600 мг/кг), с целью забора материала для гистологических и морфометрических исследований. Бедренные кости фиксировались в 10% растворе формалина, после чего по стандартной методике изготавливались гистологические препараты, окрашенные гематоксилин-эозином.
Гистологические препараты метафизов бедренных костей подвергали микроскопии с помощью микроскопа Leica CME с увеличением х100 (объектив х10, окуляр х10). Для проведения гистоморфометрии цифровое изображение препаратов обрабатывали в программе ImageJ.
На рисунках 3.1 и 3.2 представлены фотографии микропрепаратов проксимальных метафизов бедренных костей из групп контрольных животных и животных с остеопорозом.
На сроке через двенадцать недель после овариэктомии изменения, характерные для остеопороза, были подтверждены у всех крыс. По данным микроскопии нами обнаружены патологические процессы в костной ткани, состоящие в истончении костных пластинок спонгиозной кости, их перфорации, исчезновении горизонтально направленных трабекул, а также были выявлены микропереломы костных трабекул.
Программный анализ изображений микропрепаратов предусматривал измерение ширины костных трабекул у каждого животного, затем вычисление среднего значения для группы.
Критерием развития остеопороза явилось уменьшение средней ширины костных трабекул. Средняя ширина костных трабекул в спонгиозной костной ткани межвертельной области бедренной кости у крыс с остеопорозом составила 64,61+0,54 мкм, а аналогичный показатель в группе контрольных животных составил 96,64+1,01 мкм. Следовательно, данный показатель у крыс с моделью остеопороза был меньше аналогичного значения у контрольных животных на 31%. Полученные данные статистически достоверно различались между собой (p 0,001).
Следовательно, у крыс линии Вистар по прошествии двенадцати недель после овариэктомии возникают остеопоротические изменения, выражающиеся в истончении костных трабекул, что ведет к нарушению их механической прочности.
Основываясь на дизайне эксперимента, через восемь недель после операции двусторонней овариэктомии у самок крыс начиналась терапия препаратом сравнения - стронция ранелатом в дозе 171 мг/кг [40]. Стронция ранелат -широко распространенное и часто назначаемое лекарственное средство для профилактики и фармакологической коррекции остеопороза. Данный фармакологический препарат животные получали на 1% крахмальном растворе один раз в день внутрижелудочно в течение четырех недель. Основываясь на полученных данных исследования, у выбранного нами препарата отсутствовало достоверное влияние на средний уровень костной перфузии в проксимальной метафизарной зоне бедренной кости (рисунок 3.3).
Показатели ЛДФ в группе животных, получавших стронция ранелат, статистически значимо отличались от показателей в группе ложно-оперированных животных (p 0,001), а также статистически значимо не отличались от показателей в группе крыс с остеопорозом (p=0,077).
Определение коэффициента эндотелиальной дисфункции, в группе крыс, получавших стронция ранелат, позволило судить об отсутствии эндотелиопротективной активности у данного препарата (рисунок 3.4).
Изучение влияния L-норвалина на процессы костной регенерации на фоне экспериментальных остеопоротических переломов
Основываясь на дизайне эксперимента, через восемь недель после двустороннего удаления яичников у самок крыс моделировались остеопоротические переломы правой бедренной кости с последующим их остеосинтезом.
Исследование морфофункциональных характеристик консолидации экспериментальных межвертельных переломов бедренной кости у крыс на фоне развившегося гипоэстрогенового остеопороза выполнялось совместно с Раджкумар Д.С.Р. [84].
На 29 день после моделирования перелома у животных определяли уровень костной перфузии в формирующейся костной мозоли, проводилась визуальная и рентгенологическая оценка качества консолидации, определялось число сросшихся экспериментальных переломов на фоне остеопороза, проводилось гистоморфометрическое исследование костной ткани.
Показатель костной перфузии в межотломковой костной мозоли у крыс с остеопорозом составил 66,59±3,61 что на 34,1% меньше, чем у животных контрольной группы (89,30±4,75). Полученные результаты лазерной допплеровской флоуметрии в указанных группах крыс статистически достоверно отличались друг от друга (p 0,001).
Таким образом, консолидация переломов на фоне остеопороза протекает на фоне сниженного уровня костной перфузии, а этот факт негативно сказывается на результатах сращения остеопоротических переломов.
В обеих группах животных через четыре недели после моделирования и остеосинтеза переломов были признаки формирования костной мозоли, что подтверждено визуальной оценкой зоны перелома, однако имели место случаи отсутствия консолидации.
В контрольной группе животных в пяти случаях из 20 наблюдалось отсутствие консолидации перелома и развитие тугоподвижного ложного сустава. Формирование ложного сустава в данной группе животных можно объяснить разностью диаметров костномозгового канала и спицы (диаметр костномозгового канала бедра превышал диаметр интрамедуллярно установленной 1 мм спицы). Это могло привести к нестабильности остеосинтеза, выражающейся в осевой и ротационной подвижности отломков, и как следствие привести к нарушению консолидации. Однако, нарушений опороспособности конечности у данных крыс не определялось.
В группе крыс с экспериментальными остеопоротическими переломами бедра число неудовлетворительных результатов составило 9 случаев. Кроме того, у четырех животных определялись клинические случаи нарушения опороспособности поврежденной конечности.
По данным рентгенографии бедренных костей животных с экспериментальными переломами оценивали качественные и количественные показатели консолидации. Рентгенологическими критериями сращения являлись: отсутствие диастаза между отломками бедренной кости, правильная ось бедренной кости, а также наличие костной мозоли (рисунок 3.22).
В случае отсутствия консолидации у животных с остеопорозом на рентгенограммах отмечались: деформация оси кости, всевозможные виды смещений отломков относительно друг друга, межотломковый диастаз, отсутствие периостальной или эндостальной костной мозоли (рисунок 3.23). Аналогичные признаки за исключением деформации оси кости и различных видов смещения, присутствовали у животных из контрольной группы с отсутствием консолидации.
Таким образом, консолидация остеопоротических переломов протекает в условиях снижения значений микроциркуляции в межотломковой костной мозоли, результатом чего является большее число неудовлетворительных результатов сращения. Морфологическое исследование производилось путем оптической микроскопии срезов, окрашенных гематоксилин-эозином. О качестве консолидации судили по выраженности грубоволокнистой костной ткани, а также ширине костных трабекул. После фотофиксации проводилось гистоморфометрическое исследование изображений в программе ImageJ.
Ключевым критерием оценки возникновения остеопороза в зоне перелома явилось уменьшение ширины костных трабекул. В контрольной группе животных данный показатель составил 92,93+1,57 мкм, у крыс с переломами на фоне остеопороза - 59,13+1,65 мкм. Таким образом, ширина костных трабекул в области перелома у животных после перенесенной овариэктомии на 57% меньше, чем у крыс без остеопороза (р 0,05).
Результаты изменения ширины костных трабекул в межотломковой зоне в контрольной группе животных и у животных с остеопорозом представлены на рисунке 3.24.
По протоколу исследования, две группы крыс получали в качестве монотерапии L-норвалин в дозе 10 мг/кг и препарат сравнения – стронция ранелат в дозе 171 мг/кг. Данные препараты вводили в течение четырех недель ежедневно внутрижелудочно после моделирования и остеосинтеза перелома. Спустя четыре недели осуществлялась оценка уровня костной перфузии в костной мозоли консолидированного перелома, визуальный и рентгенологический анализ качества и количества сращений, а также морфометрическое определение ширины костных трабекул.
L-норвалин в дозе 10 мг/кг оказывал достоверное положительное действие на показатели костной перфузии (p 0,001) в отличие от стронция ранелата, который достоверно таковым действием не обладал (р=0,386) (рисунок 3.25).
У животных, получавших L-норвалин в дозе 10 мг/кг, средний уровень костной перфузии превышал таковой у животных с остеопоротическими переломами бедра, не получавших фармакотерапию, и у животных с остеопоротическими переломами бедра, получавших стронция ранелат и даже превышал показатели костной перфузии крыс с переломами бедра без остеопороза.
Можно полагать что, L-норвалин, в отличие от препарата сравнения стронция ранелата, спустя четыре недели после моделирования переломов на фоне остеопороза и их металлофиксации существенно увеличивал уровень костной перфузии, создавая условия для успешной консолидации перелома.
У животных, получавших L-норвалин в дозе 10 мг/кг, средняя ширина костных трабекул была выше, чем у животных с остеопоротическими переломами бедра (не получавших фармакотерапию), а также крыс, получавших стронция ранелат, но не превышал аналогичный показатель у крыс с переломами бедра без остеопороза (рисунок 3.26).
При рентгенологической и визуальной оценке результатов сращения остеопоротитеских переломов установили, что на фоне введения стронция ранелата и L-норвалина крысам на протяжении четырех недель неудовлетворительных результатов консолидации не было (рисунки 3.27 и 3.28).
Интегральный векторный анализ эффективности фармакотерапии экспериментальных ocтeoпoротических переломов розувастатином, L-норвалином и их комбинацией в сравнении со стронция ранелатом
Метод интегрального векторного анализа микроциркуляторных, морфологических и численных данных дал возможность провести комплексную визуальную оценку остеопротективных свойств розувастатина, L-норвалина, их комбинации и препарата сравнения с использованием нескольких основных параметров. Цифровая характеристика каждого показателя представлена вектором, который соответствует определенному параметру. Длина вектора является относительной величиной каждого из трех показателей в изучаемой группе животных. Вектор имеет жесткую направленность: вектор 1 – уровень костной перфузии в проксимальной метафизарной области бедренной кости (ПЕ), вектор 2 – средняя ширина костных трабекул в межотломковой костной мозоли (мкм), вектор 3 – число консолидированных переломов (конс.).
Векторные значения показателей представляются в процентном отношении от значений группы контрольных животных, которые принимаются за 100%, а площадь диаграммы выражается в условных единицах (усл. ед.). Отображением различий результатов исследований между группами животных является площадь диаграмм, полученных путем соединения конечных точек векторов. Путем сравнения площадей векторных диаграмм выявляются различия между группами животных.
Основываясь на вышеизложенном при анализе влияния изучаемых препаратов и их комбинации были получены следующие результаты, которые для наглядности продемонстрированы на рисунках 3.37 и 3.38.
Анализируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что монотерапия розувастатином в дозе 0,86 мг/кг, L-норвалином в дозе 10 мг/кг, а также их комбинацией, спустя четыре недели после моделирования остеопоротических переломов у крыс, обладает более выраженными остеопротективными эффектами по сравнению с терапией стронция ранелатом в дозе 171 мг/кг.
Полученные данные явились подтверждением ранее выдвинутой гипотезы о благотворном влиянии розувастатина и L-норвалина и их комбинации на процессы ремоделирования кости, выразившиеся в отсутствии случаев несращения переломов на фоне остеопороза.