Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Фармаконадзор 14
1.1.1Фармаконадзор в мире 15
1.1.2 Фармаконадзор в России 17
1.2 Методы фармаконадзора в пострегистрационном периоде 20
1.2.1 Метод спонтанных сообщений 21
1.3 Безопасность лекарственных препаратов у детей 24
1.3.1 Особенности нежелательных реакций лекарственных препаратов у детей 24
1.3.2 Частота, структура нежелательных реакций лекарственных препаратов у детей 27
1.4 Применение лекарственных препаратов «off-label» 30
1.4.1 Определение, классификация 30
1.4.2 Законодательная база 31
1.4.3 Проблема «off-label» назначений лекарственных препаратов у детей 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
Глава 3. Результаты исследования 44
3.1 Общая характеристика анализируемых спонтанных сообщений 44
3.1.1 Критерии серьезности нежелательных реакций в спонтанных сообщениях 45
3.1.2 Структура спонтанных сообщений по гендерному и возрастному признаку 46
3.1.3 Структура спонтанных сообщений по виду оказания медицинской помощи 48
3.1.4 Структура спонтанных сообщений по географическим регионам Российской Федерации, из которых они получены 50
3.2 Структура серьезных нежелательных реакций у детей 51
3.2.1 Предвиденность/непредвиденность серьезных нежелательных реакций у детей 51
3.2.2 Анализ роли различных групп лекарственных препаратов в развитии серьезных нежелательных реакций у детей 54
3.2.3 Анализ распределения серьезных нежелательных реакций по системно-органным классам 59
3.2.4 Анализ структуры нежелательных реакций с летальным исходом 66
3.3 Анализ спонтанных сообщений с выявленными «off-label» назначениями подозреваемых лекарственных препаратов 72
3.3.1 Общая характеристика «off-label» назначений лекарственных препаратов 72
3.3.2 Анализ распределения подозреваемых лекарственных препаратов, назначенных «off-label», согласно анатомо-терапевтико-химической классификации 76
3.3.3 Анализ видов «off-label» назначений лекарственных препаратов. 80
3.3.3.1 Назначение лекарственных препаратов по незарегистрированным показаниям 80
3.3.3.2 Использование лекарственного препарата при наличии противопоказаний к его применению 82
3.3.3.3 Использование лекарственных препаратов в возрасте, официально не разрешенном в инструкции 85
3.3.3.4 Применение лекарственных препаратов с нарушением рекомендуемых дозировок и кратности введения 89
3.3.3.5 Нарушение пути введения лекарственного препарата и целостности неделимой лекарственной формы 92
3.3.3.6 Использование лекарственного препарата без рекомендованного предварительного введения пробной дозы 94
3.3.4 «Off-label» назначения лекарственных препаратов как непосредственный триггер развития нежелательных реакций 95
3.4 Сравнительный анализ спонтанных сообщений о серьезных нежелательных реакциях у детей за 2012 и 2015 года 97
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 101
4.1 Серьезные нежелательные реакции при применении лекарственных препаратов у детей 101
4.2 Применение лекарственных препаратов у детей «вне инструкции» 107
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Перспективы дальнейшей разработки темы 120
Список сокращений и условных обозначений 121
Список литературы 123
- Проблема «off-label» назначений лекарственных препаратов у детей
- Анализ роли различных групп лекарственных препаратов в развитии серьезных нежелательных реакций у детей
- Применение лекарственных препаратов с нарушением рекомендуемых дозировок и кратности введения
- Применение лекарственных препаратов у детей «вне инструкции»
Введение к работе
Актуальность исследования. Безопасность лекарственных препаратов (ЛП) является одним из главных требований, предъявляемых к фармакотерапии. Изучение безопасности ЛП в дорегистрационных клинических исследованиях (КИ) ограничено, как правило, небольшим количеством пациентов и непродолжительным периодом лечения, поэтому после выхода препарата на рынок продолжается мониторинг его переносимости и безопасности, что обеспечивается функционированием системы фармаконадзора (ФН).
Дети относятся к особо уязвимой категории пациентов. Установлено, что в
растущем организме ребёнка могут изменяться процессы фармакокинетики и
фармакодинамики ЛП [Василевский И. В., 2014]. Вследствие этого осложнения лекарственной терапии у детей часто носят специфический характер и отличаются от профиля нежелательных реакций (НР) у взрослых [Blake K.V., Zaccaria C., Domergue F. et al., 2014; Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., 2011]. Для многих медикаментов отсутствуют лекарственные формы, разработанные специально для детей [Гаврилов А.С., 2010]. В настоящее время по этическим и экономическим причинам КИ ЛП с участием детей проводятся редко [Завидова С.С., Намазова-Баранова Л.С., Тополянская С.В., 2010], в результате чего новые перспективные препараты часто имеют противопоказание для применения у детей, и получение надежных данных о безопасности фармакотерапии в детском возрасте затруднено.
Дефицит лекарственных препаратов, разрешенных к использованию у детей, вынуждает практикующих врачей-педиатров прибегать к практике использования лекарственных средств (ЛС) с нарушением предписаний официально разрешенных инструкций. Исследования, проведенные в европейских странах, показали, что 1/3 госпитализированных детей и до 90% новорожденных пациентов получают медикаменты не в соответствии с инструкцией [Choonara I., Conroy S., 2002]. При этом многие авторы отмечают, что с подобным применением ЛС чаще связано развитие НР [Saiyed MM et al., 2015; Bellis JR et al., 2013]. В России по данным Ассоциации организаций по клиническим исследованиям 2011 года более 50% ЛС в педиатрии назначается нерационально. При этом каждая десятая детская госпитализация обусловлена нежелательной реакцией на ЛП [Давыдова В.М., Мансурова Г.Ш., 2012].
С учётом приведённых данных становится очевидной необходимость более тщательной оценки безопасности применения лекарств в детской популяции, в том числе назначенных «вне инструкции». В связи с тем, что общее число отечественных исследований, посвященных изучению НР, возникающих у детей, в том числе при использовании ЛП «off-label», ограничено, анализ информации, внесенной в электронную национальную базу спонтанных сообщений (СС), приобретает особую актуальность и позволяет получить не только ценные сведения о безопасности ЛП при их применении в широкой клинической практике в целом, но и исследовать проблему применения ЛП «off-label».
Степень научной разработанности темы. Вопросам безопасности применения ЛП у детей посвящены научные работы многих ведущих российских и зарубежных ученых (Постников С.С., Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., Лепахин В.К., Романов Б.К. Грацианская А.Н., Костылева М.Н, Рачина С.А., Колбин А.С., Шабалов Н.П., Жаркова Л.П., Ушкалова Е.А., Андреева И.В., Smith R.M., Gallagher R.M., Khan L.M., Blake K.V, Aagaard L., Neubert A., Clavenna A., Aldea A., Damien S., Rosli R., Williamson P.R., Ferrajolo C., Carnovale C., Rashed A.N., Bonati M.). Однако, число российских исследований, затрагивающих проблему развития НР вследствие применения ЛП «off-label» как самостоятельного объекта изучения, ограничено (Зырянов С.К., Костылева М.Н., Кутехова Г.В.). В то же время, исследования безопасности назначений медикаментов «вне инструкции» в педиатрической популяции пациентов широко представлены зарубежными авторами (Palmaro A., Knopf H., Corny J., Saiyed M.M., Neubert A., Bellis J.R. и др.).
Во многих международных исследованиях в качестве источника информации об осложнениях фармакотерапии у детей активно используются национальные базы СС (Star K., Cliff-Eribo K.O., Saint-Martin C.) До настоящего времени в Российской Федерации (РФ) не проводились исследования, посвященные комплексной оценке безопасности применения ЛП у детей, в том числе при их использовании «off-label», на основании анализа национальной базы спонтанных сообщений. Подобная работа позволит выявить наиболее значимые и, возможно, новые проблемы, связанные с безопасностью проводимой фармакотерапии у пациентов детского возраста, а также предложить меры по уменьшению рисков развития медикаментозных осложнений. Это предопределило выбор темы, формулировку основной цели и задач данного исследования.
Цель исследования. Оценка безопасности применения лекарственных препаратов у детей на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений и разработка практических рекомендаций по оптимизации медикаментозной терапии в педиатрической практике.
Задачи исследования:
1. Провести исследование структуры серьезных НР у детей на основе анализа
национальной базы спонтанных сообщений за 2012 и 2015 года, оценить вклад в
развитие осложнений фармакотерапии различных групп ЛП.
2. Выявить и провести оценку непредвиденных серьезных НР у детей.
3. Изучить структуру применения лекарственных препаратов у детей «off-label» и
оценить роль подобного использования медикаментов в развитии серьезных
нежелательных реакций.
4. Провести сравнительный анализ спонтанных сообщений, полученных в 2012 и 2015
годах, и оценить изменения структуры серьезных НР и «off-label» назначений в
изучаемые периоды.
5. На основании проведенного анализа подготовить практические рекомендации по
минимизации рисков развития осложнений фармакотерапии у детей.
Методология и методы исследования. Методологической основой исследования послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения поставленных задач использовано ретроспективное наблюдательное фармакоэпидемиологическое исследование.
Научная новизна исследования. В представленной работе впервые на национальном уровне по данным спонтанной отчетности изучена структура серьезных осложнений лекарственной терапии, развивающихся у детей на всех этапах оказания медицинской помощи. Установлено, что о подобных осложнениях фармакотерапии у детей сообщалось в 27,7% СС в 2012 году и в 22,0% СС в 2015 году. Показано, что наиболее часто причиной развития серьезных НР у детей являлись противомикробные ЛС (43,5% в 2012 году и 43,8% в 2015 году) и медикаменты для лечения заболеваний нервной системы (25,1% и 26,1% соответственно). Среди серьезных НР у детей лидировали нарушения со стороны кожи (33,4% в 2012 году и 38,7% в 2015 году) и общие реакции организма (21,4% и 21,1% соответственно).
Выявлены и проанализированы в детской популяции непредвиденные
осложнения фармакотерапии (16,9% НР в 2012 году и 10,8% НР в 2015 году), которые
могут послужить основой для генерации сигнала безопасности. Определена возрастная
когорта детей, подверженная наибольшему риску развития осложнений
медикаментозной терапии – дети дошкольного возраста. Установлено, что в 7% случаев в 2012 году и в 7,7% в 2015 году серьезные НР развивались у детей при использовании лекарственного препарата без врачебного назначения и контроля.
Впервые на основе анализа спонтанных сообщений изучена структура нерегламентированного использования ЛС у детей и определена роль подобной практики в развитии серьезных НР. Установлено, что 58,7% ЛП в 2012 году и 47,5% ЛП в 2015 году было назначено «вне инструкции», при этом хотя бы одно «off-label» назначение получили 61% и 49% детей соответственно. 68,6% серьезных НР в 2012 году и 57,6% серьезных НР в 2015 году развилось при использовании ЛП «off-label». Установлено, что основными видами «off-label» назначений у детей являлись применение ЛП по незарегистрированным показаниям (из них лидировали назначения антибактериальных препаратов (АБП) в терапии неосложненной острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ)), с нарушением дозовых режимов, в возрасте, не разрешённом в инструкции и при наличии противопоказаний к применению ЛС (преобладали назначения ЛП при наличии у ребенка в анамнезе аллергии на подозреваемый ЛП или медикаменты сходной химической структуры). Показано, что различия и противоречия в информации, содержащейся в официально утвержденных инструкциях по медицинскому применению ЛП с одним действующим веществом, но выпускаемых разными производителями, имеют определенное значение в применении препаратов «off-label».
Установлено, что структура СС, серьезных НР и назначений ЛП «вне
инструкции» у детей в 2012 и 2015 годах не имела клинически значимых различий.
Научно-практическое значение работы. В ходе диссертационного исследования установлены наиболее значимые проблемы безопасности медикаментозной терапии у
детей – широкая распространенность использования у пациентов детского возраста медикаментов без врачебного назначения и контроля, высокий процент назначений ЛП «вне инструкции», определены основные виды «off-label» нарушений. Это позволило предложить ряд рекомендаций, направленных на минимизацию рисков развития осложнений лекарственной терапии: следует усилить работу по информированию родителей о возможных рисках развития серьезных НР, связанных с применением ЛС без назначения врача; акцентировать внимание практикующих педиатров на нерациональность использования АБП в терапии неосложненной ОРВИ, на важность учета возрастных ограничений и лекарственного анамнеза ребенка при назначении ЛП, на необходимость соблюдать рекомендованные режим дозирования и кратность применения ЛС.
Показано, что наибольшему риску развития НР подвержены дети дошкольного возраста. Именно эта возрастная категория пациентов требует пристального внимания со стороны врачей-педиатров.
Выявлены значимые несоответствия в информации инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов с одним действующим веществом, выпускаемых под разными торговыми наименованиями (ТН) или разными производителями, что указывает на целесообразность проведения гармонизации инструкций на национальном уровне.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Развитие российской базы спонтанных сообщений и последующий анализ накопленных данных позволяют получить ценную информацию о нежелательных реакциях ЛП в педиатрической популяции и разработать эффективные меры по уменьшению рисков медикаментозной терапии у детей.
-
В структуре препаратов, являющихся причиной развития серьезных НР у детей, преобладают противомикробные средства системного применения и медикаменты для лечения заболеваний нервной системы.
3. У пациентов детского возраста среди серьезных НР преобладают поражения
кожных покровов и общие реакции организма (различные шоковые состояния,
лихорадочные синдромы и неэффективность применяемых медикаментов).
-
Наибольшему риску развития осложнений медикаментозной терапии подвержены дети дошкольного возраста.
-
По данным анализа российской базы СС от 47,5% до 58,7% подозреваемых в развитии серьезных нежелательных реакций ЛП было назначено детям «вне инструкции». На применение ЛП «off-label» могут оказывать влияние различия в инструкции референтного и воспроизведенных ЛП.
6. Использование ЛП «off-label» является одним из факторов риска развития
осложнений лекарственной терапии у детей.
7. Структура СС, серьезных НР и «off-label» назначений ЛС у детей существенно не
различалась в 2012 и 2015 годах.
Внедрение результатов работы. Основные положения и результаты работы используются при чтении лекций на проводимых Федеральным Государственным
Бюджетным Учреждением «Центр мониторинга и клинико-экономической экспертизы»
Росздравнадзора совместно с Федеральным Государственным Бюджетным
Учреждением «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу
обращения средств медицинского применения» (ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП»)
Росздравнадзора и Управлением организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора образовательных семинарах/вебинарах по вопросам мониторинга безопасности лекарственных препаратов для всех субъектов обращения лекарственных средств в РФ. Материалы диссертации также используются для преподавания студентам, клиническим ординаторам кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (ФГАОУ ВО РУДН).
Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности
результатов проведенного исследования определяется количеством
проанализированных спонтанных сообщений с использованием современных методик сбора первичной информации и статистической обработкой материала. Использованные методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, логически вытекают из результатов исследования. Достоверность подтверждается актом проверки первичного материала (от 26 мая 2017 года). Апробация работы проведена на заседании кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН (протокол № 0300-21/10 от 9 июня 2017 года). Основные положения диссертационного исследования доложены на XIX Международном конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (г. Москва, 17-19 мая 2017 года).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности. Научные положения диссертационной работы соответствуют шифру специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология, а также области исследования согласно пункту 14.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных изданиях, входящих в перечень ВАК Минобрнауки России, из которых 2 – в журнале, индексируемом в базе данных SCOPUS.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с результатами исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 192 источника, из которых 134 на
иностранном языке. Диссертация представлена одним томом и изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 12 рисунков.
Проблема «off-label» назначений лекарственных препаратов у детей
Детская популяция является одной из самых уязвимых в отношении «off label» назначений лекарственных препаратов. Так, частота «off-label» назначений в педиатрической популяции колеблется в широком диапазоне и может достигать в некоторых странах 80% [38]. Проблема «off-label» назначений у детей во многом связана с тем, что внесение новых показаний в инструкцию по медицинскому применению ЛП и расширение возрастных рамок по его использованию, как правило, инициируется фармакологической компанией и требует от нее проведения новых педиатрических клинических исследований, что является очень трудоемким, затратным и часто экономически невыгодным процессом [29]. Большинство сведений о действии лекарственных средств, применяемых в педиатрии, заимствованы из клинических исследований с участием взрослых, однако, в виду особенностей растущего детского организма, переносить эту информацию в полном объеме на ребенка возможно далеко не всегда [12;55].
Развивая практику проведения клинических исследований с участием детей, регуляторные органы США (FDA) и Европейского Союза (EMA) поэтапно (с 1997 год по 2007 год) разрабатывали законодательство в этой области [12]. Существующая сегодня нормативно-правовая база обязывает производителей лекарственных препаратов проводить клинические испытания в детской популяции, если планируется их последующее применение у данной категории пациентов, и обнародовать полученные результаты. При введении императивных требований педиатрических исследований были сохранены стимулирующие инструменты (например, продление патентной защиты препарата на 6 месяцев, в ряде случаев – государственная финансовая поддержка) [29]. В Российской Федерации согласно пункту 5 статьи 43 Федерального закона от 12.04.2010 (редакция от 03.07.2016) № 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств” проведение клинических исследований в педиатрии носит рекомендательный характер и возможно «только если такое исследование необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте либо если его целью является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей» [45].
Несмотря на предпринимаемые меры регуляторных органов США и ЕС по увеличению числа клинических исследований в детской популяции, число их по-прежнему ограничено [29]. Так, в регистре клинических исследований ЕС на 12.05.2017 зарегистрировано 30332 КИ, из них с участием детей 4681 КИ (15,4%) [99]. Также данные административные меры не оказали существенного влияния на частоту использования нелицензированных препаратов и число «off-label» назначений [181].
В РФ в 2014 году из 750 одобренных Министерством здравоохранения КИ с участием детей проведено 29 испытаний, что составляет 3,9% [19]. Подобная тенденция связана, в том числе, и с тем, что решение об участии ребенка в клиническом исследовании принимают его родители или опекуны. Как показало исследование Bang V. и соавторов крайне невысок процент родителей, согласившихся на участие в КИ своего здорового ребенка. При этом только 30% из участвовавших в опросе родителей знают о возможности назначения детям препаратов по незарегистрированным показаниям и 73% считают «off-label» назначения незаконными [88].
Не высока и информированность врачей о практике применения ЛП «off-label». По данным исследования Saullo F. и соавторов, в котором было опрошено 85 врачей из Общества Педиатров Калабрии, крупного региона Италии, 88% интервьюированных специалистов не располагают достаточной информацией о соотношении «польза/риск» «off-label» назначений лекарственных препаратов, однако 40% из них часто прибегают к подобной практике. Чаще всего назначения с нарушением предписаний официально утвержденных инструкций по медицинскому применению касаются терапии респираторных заболеваний у детей и лечения пациентов в возрасте, для которого назначаемый препарат не рекомендован [61].
Стоит подчеркнуть, что, несмотря на расширение знаний об эффективности и безопасности применения у детей большого количества лекарственных средств, частота назначений препаратов «off-label» не только не снижается, но и прогрессивно растет, о чем свидетельствуют данные проспективного исследования Lindell-Osuagwu L. и соавторов. С целью выявления использования «нелицензированных» препаратов и распространенности применений ЛС не в соответствии с медицинской инструкцией авторами были изучены назначения педиатров в отделении интенсивной терапии новорожденных, хирургическом и общем педиатрическом отделениях крупной университетской больницы Куопио (Финляндия), прописанные в течение двух недель в апреле – мае 2011 года.
Полученные результаты сравнивались с аналогичными параметрами 2001 года. 119 пациентов, вошедших в исследование в 2011 году, получили в общей сложности 1054 назначений, из них доля «off-label» применений составила 79%, что на 21% выше по сравнению с 2001 годом. Кроме того, увеличилось количество подобных назначений у новорожденных – 51 % в 2011 году по сравнению с 22% 2001 года [159]. В ходе исследования Колбина А.С. и соавторов, проведенного на базе отделения реанимации новорожденных Детской городской больницы №1 Санкт-Петербурга, была оценена частота применения «нелицензированных» препаратов и «off-label» назначений в двух группах новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (НОНМТ). В первую группу вошли 250 НОНМТ, получавших противоинфекционные препараты в период с апреля 2004 года по апрель 2007 года, во вторую – 249 пациентов, находящихся на подобной терапии с 1999 года по 2002 год. При обобщении данных фармакоэпидемиологического исследования установлено, что на долю применений нелицензированных препаратов и назначений не по инструкции приходится 29% случаев. Также была отмечена общая тенденция к значительному увеличению частоты использования неразрешенных ЛС к 2007 году по сравнению с периодом до 2002 года[20].
Высокую распространенность использования у детей лекарственных препаратов не в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению наглядно демонстрируют результаты и других зарубежных исследований [135;136;146].
При этом высоки и экономические затраты на использование ЛП «вне инструкции». Так, в ретроспективном когортном исследовании, проведенном среди пациентов моложе 18 лет, госпитализированных в больницы США в течение 2004 года, 297592 (78,7%) пациентов из 355409 вошедших в исследование получили хотя бы одно «off-label» назначение; затраты на подобное использование лекарственных средств составили 270 275 849 долларов, что соответствует 40,5% от общих затрат на лекарственное обеспечение госпитализированных детей [147].
Следует отметить, что назначение ЛС «вне инструкции» в терапии некоторых заболеваний у детей является вынужденной мерой. Так, в последние десятилетия среди хронических заболеваний детства широкое распространение получила артериальная гипертензия, в общей популяции ее частота у детей достигает 4% [32]. По данным Союза педиатров России 6,8% детей в нашей стране имеют повышенное артериальное давление, при этом гиподиагностика артериальной гипертензии составляет 26%, то есть у каждого четвертого ребенка диагноз не установлен [56]. Прием большинства антигипертензивных лекарственных препаратов разрешен с восемнадцатилетнего возраста. Вот почему при лечении детей с артериальной гипертензией педиатры вынуждены назначать ЛП с нарушением рекомендаций официальных инструкций; как правило, используются наиболее безопасные у пациентов детского возраста препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [21]. Особая проблема практики «off-label» назначений связана с тем, что такое использование ЛП чаще приводит к развитию неожиданных эффектов и нежелательных реакций [29]. Об увеличении шансов развития НР при приеме препарата «off-label» свидетельствуют результаты, полученные в ходе восьмимесячного проспективного фармакоэпидемиологического когортного исследования, проведенного на пациентах, госпитализированных в детское боксированное отделение университетской клиники Эрлангена-Нюрнберга (Германия). В общей сложности 156 детей получили 740 назначений ЛП, 198 из которых (27,7%) были применены не в соответствии с инструкцией или назначались «unlicensed» препараты. В период наблюдения было зарегистрировано 46 НР у 31 пациента, и только 5 из них получили лекарственные препараты согласно инструкции по медицинскому применению [175].
Исследование «случай-контроль» Bellis J.R. и соавторов было проведено в рамках проспективного когортного исследования, в которое вошли госпитализированные в стационары Ливерпуля (Англия) с 1 октября 2009 года по 30 сентября 2010 года дети в возрасте от нескольких дней жизни до 16 лет. Для оценки влияния назначений ЛП с нарушением рекомендаций официально одобренных инструкций на развитие НР применялась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. В общей сложности 10699 курсов фармакотерапии было назначено 1388 пациентам. Отношение шансов причастности «unlicensed» или «оff-label» назначений к развитию НР по сравнению с применением препаратов в соответствии с утвержденной инструкцией составило 2,25 (95% ДИ от 1,95 до 2,59). Каждое дополнительное использование ЛП не в соответствии с инструкцией влекло за собой увеличение рисков развития НР (ОР = 1,3; 95% ДИ от 1,2 до 1,3; P 0,001) [157]. Приведенные данные свидетельствуют об опасности подобного использования лекарственных препаратов в детской популяции.
T. Mukattash с соавторами впервые провели исследование, в котором изучалось мнение 123 школьников в возрасте от 10 до 16 лет по поводу «оff-label» назначений лекарственных препаратов в детской популяции. Было показано, что дети осознают возможные риски, связанные с таким использованием ЛП, и считают необходимым увеличивать количество педиатрических клинических исследований [93].
Анализ роли различных групп лекарственных препаратов в развитии серьезных нежелательных реакций у детей
В одном извещении могла содержаться информация о нескольких подозреваемых ЛП, поэтому количество проанализированных СС и медикаментов не совпадало. В 2012 году в качестве лекарственных средств, приведших к развитию серьезных НР у детей, указано 382 медикамента из 13 классов АТХ, в 2015 году – 516 ЛП из 12 классов. Для ЛП с торговыми наименованиями «Грудной сбор №4» и «Канефрон Н» код АТХ не указан. В нашем исследовании не было подозреваемых препаратов, назначаемых для лечения органов чувств (класс S), хотя некоторые из них широко используются у детей (например, офтальмоферон для лечения вирусных заболеваний глаза). В 2015 году также в качестве подозреваемых медикаментов не представлены ЛП, относящиеся к противопаразитарным ЛС (класс P). Распределение подозреваемых ЛП согласно АТХ – классификации отражено в Таблице 7.
Согласно представленным результатам, наиболее частой причиной развития серьезных НР в детской популяции с высокой СД ПСС являлись противомикробные ЛП для системного применения (класс J) [17]. Они указывались как подозреваемые препараты 166 раз (43,5%) и 226 (43,8%) в 2012 и 2015 годах соответственно. Среди указанного класса АТХ лидируют антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда – 57 назначений (14,9% от общего числа подозреваемых ЛП) в 2012 году, 70 назначений (13,6%) в 2015 году, чаще всего использовались ЛП с МНН цефазолин и цефтриаксон и цефотаксим и цефтриаксон соответсвенно. Второе место среди АБП занимают медикаменты пенициллинового ряда – 25 (6,5% от общего числа подозреваемых ЛП) назначений в 2012 году, чаще всего использовались препараты с МНН амоксициллин и амоксициллин + клавулановая кислота. В 2015 году указанные препараты использовались 40 раз (7,6%), чаще ЛП с МНН амоксициллин и ампициллин + сульбактам. В 2012 году зарегистрировано 30 (7,9% от общего числа подозреваемых ЛП) случаев применения противотуберкулезных препаратов (МНН изониазид, рифампицин, пиразинамид), терапия которыми у детей сопровождалось развитием осложнений. В 2015 году зарегистрировано большое количество НР при использовании ЛП для иммунной профилактики инфекционных болезней – 69 назначений (13,4% от общего числа подозреваемых ЛП), чаще применялись ЛП с ТН «Вакцина АКДС-Геп B» и «АКДС-вакцина».
На втором месте находятся препараты для лечения заболеваний нервной системы (класс N) – 96 назначений (25,1%) в 2012 году, 135 назначений (26,1%) в 2015 году. В данной группе лидируют противоэпилептические ЛС (48 и 80 назначений соответственно), их них в 29 случаях в 2012 году и в 21 случае в 2015 году указываются медикаменты с МНН вальпроевая кислота, в 2015 году также часто назначаются ЛП с МНН леветирацетам (33 назначения).
В 2012 году зарегистрировано более чем по 20 случаев развития серьезных НР у детей при приеме ЛС трех классов: противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты (класс L), действующие на дыхательную (класс R) и костно-мышечную (класс M) системы (27 – 7,1%; 26 – 6,8% и 22 – 5,8% соответственно). В классе L чаще встречаются препараты с МНН метотрексат (n = 10), среди препаратов класса M – медикаменты с действующим веществом ибупрофен (n = 11). В классе ЛС, действующих на дыхательную систему, нам не удалось выделить отдельные препараты, терапия которыми имеет более высокие риски развития серьезных нежелательных реакций в детском возрасте. Наиболее редко к развитию серьезных НР у детей приводят препараты класса «G» (ЛП для лечения заболеваний урогенитальных органов и половые гормоны) и класса «P» (противопаразитарные ЛС) [17].
В 2015 году более чем по 30 случаев развития серьезных НР у детей приходится на ЛС трех классов: противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты (класс L), ЛС для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ (класс А) и действующие на дыхательную систему (класс R) (31 – 6,0%; 32 – 6,2% и 38 – 7,4% соответственно). В группе L лидируют препараты с МНН адалимумаб (n = 6), среди препаратов для лечения заболеваний пищеварительного тракта по количеству нежелательных реакций первое место занимают ЛП с МНН панкреатин (n = 8). Среди препаратов класса R нам не удалось выделить отдельные медикаменты, терапия которыми сопровождалась более высокими рисками развития НР у детей. Как и в 2012 году реже к развитию серьезных НР у детей приводят ЛП для лечения заболеваний урогенитальных органов и половые гормоны, а также медикаменты класса «С» (ЛП для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы). Вероятнее всего, это связано с редким использованием ЛС данных групп в детской популяции [28]. За оба временных периода тенденция роли определенных классов препаратов в развитии серьезных НР сохранялась практически в каждой возрастной группе. По данным спонтанной отчетности у детей в возрасте от 7 до 12 лет в 2012 году и в возрастной группе 7 – 17 лет в 2015 году среди назначений, сопровождавшихся развитием осложнений, преобладали ЛП, используемые для лечения заболеваний нервной системы, тогда как противомикробные лекарственные средства заняли второе место (Рисунок 6 и 7).
Применение лекарственных препаратов с нарушением рекомендуемых дозировок и кратности введения
В 2012 году зарегистрировано 45,9% «off-label» назначений, связанных с нарушением дозовых режимов, рекомендованных для детей. При этом в 61 случае (20,6% от числа нарушений дозовых режимов) дозы превышали рекомендованные, в 40 (13,5%) – дозы были ниже рекомендованных. Нарушение кратности приема ЛП нами выявлено в 35 случаях (11,8%).
Процент таких «off-label» назначений в 2015 году составил в совокупности 40,7%. Так, в 81 случае (26,8%) ЛП назначались в дозах, отличных от указанных в инструкции, при этом в 32 случаях (10,6%) дозы превышали рекомендованные, в 49 случаях (16,2%) дозы были ниже рекомендованных. В 42 случаях (13,9%) ЛП назначались с нарушением утвержденной кратности приема.
В Таблице 22 отражена структура использования ЛП с нарушением дозовых режимов согласно АТХ – классификации.
Чаще всего в меньших дозах, чем официально рекомендованные, использовались АБП (n = 20, 50% от числа нарушений данного вида в 2012 году; n = 20, 40,8% в 2015 году), при этом только в одном случае в качестве НР указывалась неэффективность проводимого лечения [52]. Проведенный анализ СС за 2012 год выявил 3 случая неэффективности терапии, с высокой степенью достоверности связанную с приемом препаратов в более низких дозах, чем того требуют официальные предписания, – в 2 случаях речь идет о развитии приступов бронхиальной астмы на фоне приема бронхолитиков, в 1 случае неэффективность проявлялась в виде эпилептического приступа при применении противосудорожных средств. Неэффективность терапии зарегистрирована и в 12 СС в 2015 году, в которых нами было установлено применение бронхолитиков (n = 1), иммуносупрессантов (n = 1) и противосудорожных средств (n = 10) в более низких дозах, чем того требуют утвержденные инструкции.
В дозах, превышающих официально рекомендованные, преимущественно назначались противомикробные средства (n = 30, 49,2% от числа нарушений данного вида в 2012 году; n = 16, 50% в 2015 году), а именно, бета-лактамные антибиотики (n = 19 в 2012 году; n = 12 в 2015 году). В 16 случаях в 2012 году с данным видом «off-label» нарушений назначались препараты класса «N» (26,2%), чаще антиконвульсанты (n = 12) – препараты с МНН ламотриджин (n = 4), вальпроевая кислота (n = 7) и карбамазепин (n = 1). С превышением доз также назначались противотуберкулезные препараты (n = 4) и противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты (n = 5) [52]. В 2015 году подобное нарушение инструкции регистрировалось при использовании препаратов для лечения заболеваний респираторной системы (n = 5, 15,6%), среди них отметим средства для лечения бронхиальной астмы (ЛП с ТН «Беродуал», «Буденит стери-неб») и симптоматической терапии кашля (ЛП с ТН «Геделикс), а также ЛП с МНН ксилометазолин (n = 2). Еще в 5 случаях с данным видом «off-label» нарушений использовались препараты для лечения заболеваний нервной системы, в 4 – ЛП для лечения заболеваний пищеварительного тракта. В некоторых ситуациях нами отмечено, что именно использование высоких доз являлось основной причиной развития характерных серьезных нежелательных реакций, например, гипертония и тахикардия на фоне использования ЛП с МНН ипратропия бромид + фенотерол, тромбоцитопения на фоне приема противосудорожного препарата с действующим веществом вальпроевая кислота, гипергликемия при терапии медикаментом с МНН метотрексат (2015 год).
Как правило, при нарушении кратности приема медикамент назначался реже, чем того требует инструкция по медицинскому применению [52]. Данный вид «off-label» нарушений выявлен нами при применении противомикробных препаратов системного действия (n = 26, 74,3% от числа нарушений данного вида в 2012 году; n = 27, 64,3% в 2015 году), преимущественно антибиотиков цефалоспоринового ряда (n = 12 в 2012 году; n = 19 в 2015 году). Так, в инструкциях по медицинскому применению препаратов с МНН цефазолин указана кратность введения – 3 – 4 раза в сутки, а в большинстве инструкций к препарату с МНН цефотаксим у детей до 12 лет и при тяжелом течении инфекционного заболевания (именно такие случаи рассматривались в нашей работе) – 4 – 6 раз в сутки (для некоторых ТН указана кратность 3 – 4 раза в сутки) [52]. В анализируемых извещениях (n = 5 и 6 соответственно в 2012 году; n = 2 и 11 в 2015 году) сообщалось, что данные препараты назначались 2 раза в сутки. Приведем другой пример: в инструкциях по медицинскому применению препарата с МНН цефепим указана следующая кратность введения для всех показаний за исключением фебрильной нейтропении – 2 раза в сутки, а в 2 СС, полученных в 2015 году, содержится информация об однократном приеме данного АБП.
Отдельно следует указать на выявленную различную информация о кратности введения препаратов с МНН цефтриаксон в инструкциях референтного и воспроизведенных препаратов. Отмечено, что подобные несоответствия в информации о кратности применения ЛП с одним действующим веществом, привели к шести случаям «off-label» назначений в 2012 году и к двум – в 2015 году. Таким образом, в целом 4,4% (n = 13) «off-label» назначений в 2012 году и 1,3% (n = 4) в 2015 году могут быть объяснены выявленным несоответствием в информации о минимально разрешенном возрасте (смотри раздел 3.3.3.3) и кратности введения, содержащейся в инструкциях по медицинскому применению ЛП с одним действующим веществом, но разных производителей.
Неэффективность лечения была зарегистрирована нами в 13 случаях (n = 5 в 2012 году; n = 8 в 2015 году) использования противосудорожных средств реже, чем рекомендовано в официально утвержденных инструкциях.
Применение лекарственных препаратов у детей «вне инструкции»
Одной из важных задач нашего исследования было проанализировать сообщения, содержащие информацию о НР, развившихся при приеме ЛП, назначенных с нарушением инструкции.
По данным многих зарубежных исследований практика назначений ЛП с нарушением рекомендаций официально утвержденных инструкций в педиатрической популяции широко распространена, и количество таких назначений может достигать 50%, а по некоторым данным и 80% [38]. Так, например, по данным Бразильских авторов, процент нерегламентированных назначений в педиатрии составляет 31,7% [118], среди госпитализированных пациентов в отделения интенсивной терапии стационаров некоторых областей Малайзии – 34,1% [136]. Во Франции этот показатель составил 37,6% [149], в Германии – 40,2% [148], на Мальте – 47,8% [110], что совпадает с нашими результатами, полученными за 2015 год – 47,5% ЛП было назначено «off-label». В 2012 году более половины, а именно 58,7%, ЛП, использование которых сопровождалось развитием у детей серьезных НР, было назначено с нарушением предписаний официально утвержденных инструкций по медицинскому применению. Также, по нашим данным, больше половины НР у детей за оба временных периода (68,6% в 2012 году и 57,6% в 2015 году) развилось при использовании ЛП «вне инструкции». Кроме того, 61% детей в 2012 году и 49% пациентов детского возраста в 2015 году, у которых зарегистрированы серьёзные осложнения фармакотерапии, получили хотя бы одно «off-label» назначение. Эти факты подтверждают распространенное положение, что «off-label» назначения являются самостоятельным фактором риска развития НР, о чем свидетельствуют также большинство зарубежных исследований. Например, по данным Saiyed M.M. и соавторов, 67% НР развивались при применении ЛП «off-label», тогда как лишь 33% НР зарегистрировано при назначении медикаментов в соответствии с утвержденной инструкцией ЛП (отношение шансов 2,84; 95% ДИ 1,37 – 7,09). При этом, каждое дополнительное «оff-label» назначение увеличивало риски развития НР (ОР 1,28; 95% ДИ 0,43 – 3,78, P = 0,002) [168].
Многие исследователи отмечают, что применение ЛП «вне инструкции» чаще регистрируется у детей периодов новорождённости и грудного возраста [100;129]. Однако, приводятся и другие данные. Так, согласно результатам исследования, проведённого на Мальте, риску назначения препаратов «off-label» больше подвержены дети в возрасте от 1 месяца до 2 лет [110], в США – дети от 1 года до 5 лет [153]. Результаты нашего исследования пока не позволяют однозначно выделить группу детей, наименее защищённую в отношении назначений ЛП не в соответствии с утверждёнными рекомендациями.
Как уже отмечалось ранее, большинство НР в нашем исследовании развивалось при приеме противомикробных средств системного применения и медикаментов, использующихся в терапии заболеваний нервной системы. И большинство ЛП, назначенных с нарушениями, относятся к этим двум классам АТХ. По данным зарубежных и отечественных коллег антибактериальные препараты в отношении «off-label» назначений уже на протяжении нескольких лет занимают лидирующее положение [150;192]. Согласно исследованию Ferreira Lde A. и соавторов наряду с противомикробными препаратами часто с нарушением инструкций назначаются анальгетики, психотропные и противоастматические лекарственные средства [123], по данным Sonntag D. и соавторов – анальгетики и антидепрессанты [145], по материалам Christopher M. – ингаляционные бронходилататоры, противосудорожные препараты и ингибиторы протонной помпы [174], в Словакии – медикаменты для лечения заболеваний пищеварительного тракта [143]. В России по данным результатов диссертационной работы Костылевой М.Н., проведенной на базе РДКБ, большинство ЛП, назначенных «off-label», относятся к противомикробным средствам, затем следуют препараты для лечения пищеварительного тракта, третье место делят медикаменты, используемые в терапии заболеваний нервной системы, сердечно-сосудистой системы, заболеваний крови и системы кроветворения [21]. Однако, в литературе встречаются исследования, демонстрирующие несколько отличающиеся результаты. Например, в исследовании французского коллектива авторов наибольшее количество назначений с нарушением инструкции по применению у детей зарегистрировано для ЛП, влияющих на пищеварительный тракт и обмен веществ [144], а по данным австралийских авторов по количеству «off-label» назначений лидируют не противомикробные медикаменты, а препараты для лечения заболеваний нервной системы [98].
Структура «off-label» назначений, полученная в ходе нашего анализа, также согласуется с результатами других исследователей. Так, во многих работах установлено, что среди нерегламентированных назначений наиболее часто регистрируется использование препаратов по незарегистрированным показаниям [117;129;141]. Например, согласно французским авторам, четверка лидеров среди «off-label» назначений выглядит следующим образом – назначение препаратов по незарегистрированным показаниям, использование медикамента в более низкой дозе, чем рекомендуемая в инструкции, назначение препарата в превышающей дозе и нарушение возрастных ограничений [149]. Подобная структура «off-label» назначений практически полностью совпадает с нашими данными. Похожие сведения опубликованы по результатам работы бразильских авторов: среди нерегламентированных назначений лидирует использование ЛП по незарегистрированным показанием (38,4%), а второе место занимают нарушения, связанные с несоблюдением возрастных ограничений по применению ЛС (21,9%) [106]. Однако, в литературе встречаются исследования, демонстрирующие несколько другие результаты [98;118]. Например, согласно канадским авторам, среди нерегламентированных назначений медикаментов лидирует использование препарата в возрасте, официально не разрешенном в инструкции [182].
Использование ЛП по незарегистрированным показаниям в нашем исследовании наиболее часто касалось назначения АБП в терапии неосложненой ОРВИ у детей. Действительно, подобная практика применения антибиотиков для лечения вирусной инфекции распространена и в других странах: процент таких назначений колеблется от 24,1% на Тенерифе до 67,4% в Словакии [158]. С позиции современной медицины подобные назначения нерациональны и ошибочны [26;31], и являются основным фактором риска развития полирезистентности патогенных микроорганизмов [3;37;54;132].
Стоит сказать, что в настоящее время регистрация любого показания для применения ЛП требует доказательства его эффективности и безопасности (по данному показанию) по результатам проведения качественных клинических исследований. По разным причинам своевременное проведение таких клинических исследований у детей не всегда возможно. Вот почему во многих странах допускается назначение врачами ЛП по неутвержденному показанию, но при этом необходимо учитывать последние достижения фундаментальных медицинских исследований и клинической практики и руководствоваться, в частности, национальными клиническими рекомендациями и соответствующими формулярными списками ЛС [52].
Значительная часть, в том числе в нашем исследовании, «off-label» назначений у детей приходится на использование ЛП в возрасте, официально не разрешенном в инструкции [24;61]. Подобная тенденция, прежде всего, связана с ограниченным количеством клинических исследований с участием детей [12]. Необходимость в проведении большего количества педиатрических клинических исследований, что позволит уменьшить частоту назначения препаратов, не разрешенных к использованию у пациентов детского возраста, отмечают многие авторы. Например, китайскими учеными подчеркнута проблема ограниченного арсенала препаратов, разрешенных к использованию в детской нефрологии.
Процент использования препаратов «off-label» в данной популяции больных детей достигал 40,8%, наиболее часто с нарушением инструкции назначались низкомолекулярные гепарины, альфакальцидол и дилтиазем [184]. Проведение клинических испытаний у детей требует решения экономических и юридических проблем, а также учета этических аспектов. Также стоит помнить, что решение об участии ребенка в клиническом исследовании принимают его родители или опекуны. Как показано Bang V. 59,8% из опрошенных родителей позволят своему ребенку участвовать в клинических испытаниях лишь в случае, если его заболевание будет представлять угрозу для жизни, или при развитии у ребенка хронического заболевания (51,3% респодентов). Процент родителей, согласившихся на участие в КИ здорового ребенка, был гораздо ниже [88]. Следствием малого количества КИ у детей является столь ограниченный арсенал ЛП, разрешенных к применению у пациентов детского возраста. Особенно это ощущается в неонатологической практике, где, по данным некоторых исследователей, крайне высок процент использования ЛП «off-label». Например, согласно бразильскому коллективу авторов данный показатель у новорожденных детей достигает 99,5% [151]. В Италии этот процент составил 87,7%, наиболее часто у детей периода новорожденности ЛП использовались по неразрешенному возрасту и с нарушением дозовых режимов [103].
Что касается российских реалий, то, согласно исследованию Якимовой Ю.Н., среди 380 включенных в российский национальный педиатрический формуляр МНН ЛП четкие указания о возможности использования у детей даны в отношении лишь 138 из них [58]. Таким образом, две трети лекарственных препаратов, используемых при лечении детей в нашей стране, не изучены в клинических исследованиях у данной популяции, и соответственно, не утверждены для применения в педиатрической практике.