Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Язвенная болезнь — самое распространенное (после хронического гастрита и дуоденита) заболевание органов брюшной полости. Наиболее часто оно встречается в Северной Америке и Европе. Так, в США от 7 до 10 % населения в течение жизни болеют язвенной болезнью (Ивашкин В.Т. и соавт., 1999). Ежегодно регистрируются от 350 000 до 450 000 новых случаев заболевания. Каждый десятый житель Германии заболевает язвенной болезнью. Еще больше распространено это заболевание в Швеции (10,2 % взрослого населения) (Маев И.В. и соавт., 2004). Большое число больных язвенной болезнью регистрируется в России и странах СНГ (5 - 6 % взрослого населения) (Soll A.H., 1998). Причем, тенденция к снижению частоты этих заболеваний прослеживается в развитых странах, но не является, к сожалению, характерной для жителей России (Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; Лапина Т.Л., 2001; Маев И.В. и соавт., 2006).
Язвенная болезнь рассматривается многими авторами как заболевание всего организма, что подразумевает системность реагирования на воздействие этиологического (причинного) фактора с преимущественным поражением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Подобная системность проявляется разнообразными функциональными и морфологическими изменениями не только в органах – мишенях – желудке и двенадцатиперстной кишке, но и в сопряженных органах, а также в различных, тесно связанных друг с другом регулирующих системах. Доказательством этому служат часто сопутствующие язвенной болезни функциональные и хронические заболевания органов пищеварения (Фадеенко Г.Д., 2004).
Вместе с тем, проблема язвенной болезни включает не только собственно клиническую, но и социально-экономическую составляющую. Известно, что более 60% больных приходится на лица молодого и среднего, наиболее трудоспособного и социально активного возраста. Следствием этого зачастую являются потеря трудоспособности, а в ряде случаев, дисквалификация и инвалидизация таких больных (Чернин В.В., 2000). По-прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью, которые в США, например, составляют 3,1 млрд. долларов, занимая 4-ое место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчнокаменной болезни и колоректального рака (Хакимова Д.Р. и соавт., 2003; Laine L., 2000).
Изучению язвенной болезни, в частности ее этиопатогенеза, лечения и профилактики, посвящено множество экспериментальных и клинических исследований, особенно за последние десятки лет. Вместе с тем, достигнутые успехи в раскрытии механизмов ульцерогенеза и разработка на их основе методов этиопатогенетической терапии все еще не решают проблемы язвенной болезни, заболевание остается достаточно распространенным во всем мире и сопряжено с развитием жизненно опасных осложнений (Фадеенко Г.Д., 2004).
В связи с этим, поиск средств консервативной коррекции эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта остается одной из актуальных проблем современной экспериментальной и клинической фармакологии.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: сравнительное изучение фармакологической эффективности неантихолинэстеразного фосфорорганического соединения – производного фосфорилуксусной кислоты ХС-3587 и производного 3-гидроксипиридина ИБХФ-2 при экспериментальных эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки.
Для достижения поставленной цели в процессе выполнения работы решились следующие ЗАДАЧИ:
-
Провести сравнительное исследование терапевтической активности соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 при НПВС - ассоциированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатии у мышей.
-
Изучить фармакологическое действие соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 при стресс – индуцированном ульцерогенезе.
-
Исследовать терапевтическую активность соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 в условиях эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванного введением спирто - преднизолоновой смеси.
-
Изучить влияние исследуемых соединений на кровоснабжение стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, моторику желудочно-кишечного тракта в условиях курсового введения диклофенак - натрия.
-
Изучить морфологию слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне введения диклофенак-натрия и коррекции ИБХФ-2 и ХС-3587.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. В работе проведено сравнительное исследование терапевтической активности производного 3-гидроксипиридина ИБХФ-2 и производного фосфорилуксусной кислоты ХС-3587 на различных моделях эрозивно-язвенных гастродуоденопатий у белых мышей обоего пола.
Установлено, что в условиях стресс-индуцированного ульцерогенеза исследуемые вещества проявляют свойства гастроцито- и дуоденопротекторов при пероральном введении животным в эквимолярных дозах, при этом по своей фармакологической активности не уступают препарату сравнения квамателу, вводимому в сопоставимой дозе. В тех же дозах ИБХФ-2 и ХС-3587 изучены на модели формирования острых спирто-преднизолоновых дефектов слизистой оболочки желудка, умеренная гастропротекторная активность выявлена лишь у вещества ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг.
На модели НПВС-ассоциированной гастродуоденопатии, вызванной введением животным диклофенак-натрия, установлена дозозависимость терапевтического действия соединений: наибольший протекторный эффект проявляется у вещества ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг, при снижении вводимой дозы терапевтическая активность соединения снижается. Развитие эффекта сопровождается восстановлением целостности эпителия слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.
Впервые изучено влияние исследуемых соединений на некоторые функциональные показатели, отражающие состояние желудочно-кишечного тракта – кровенаполнение слизистой оболочки и двигательную активность желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что ИБХФ-2 и ХС-3587 в эквимолярных дозах стимулируют перистальтику кишечника и повышают кровенаполнение стенки желудка мышей с диклофенак-индуцированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатией.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований являются экспериментальным обоснованием для углубленного доклинического изучения эффективности веществ ХС-3587 – N-ацетилгидразид пара – диметиламинофенил – 2 – хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты и ИБХФ-2 – 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилглутамат в лечении и профилактике эрозивно – язвенных гастродуоденопатий с целью создания потенциальных лекарственных средств.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе кафедр цитологии, гистологии и эмбриологии, фармакологии с курсом клинической фармакологии, и общественного здоровья и здравоохранения Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.
