Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Место ацетилсалициловой кислоты в современной медицине. обзор литературы 12
1.1. Применение ацетилсалициловой кислоты с антитромботической целью 12
1.1.1. Антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты 16
1.1.2. Антикоагулянтный эффект ацетилсалициловой кислоты 18
1.2. Побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты 19
1.2.1. Нежелательное действие ацетилсалициловой кислоты на систему гемостаза 19
1.2.2. Ульцерогенный эффект ацетилсалициловой кислоты 21
1.2.3. Прочие побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты 23
1.3. Аспиринорезистентность 24
1.4. Способы и перспективы повышения эффективности и безопасности ацетилсалициловой кислоты 26
1.4.1. Снижение дозы, применяемой для длительного лечения 26
1.4.2. Изменение пути введения препарата 27
1.4.3. Поиск альтернативных антиагрегантов и комбинаций с ними 28
1.4.4. Комбинирование ацетилсалициловой кислоты с препаратами других типов действия 29
1.5. Сочетание с антиоксидантными препаратами 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Характеристика исследуемых препаратов и способов их введения 36
2.2. Характеристика экспериментального материала 38
2.3. Характеристика лабораторных методов исследования 41
2.3.1. Биохимические показатели 41
2.3.2. Показатели гемостаза 42
2.4. Статистическая обработка полученных результатов 43
Глава 3. Непосредственное и отсроченное влияние курсового применения ацетилсалициловой кислоты на некоторые биохимические показатели и параметры гемостаза 44
3.1. Непосредственное и отсроченное влияние курсового применения ацетилсалициловой кислоты на параметры гемостаза 44
3.1.1. Влияние курсового введения ацетилсалициловой кислоты на параметры гемостаза 44
3.1.2. Влияние отмены ацетилсалициловой кислоты на параметры гемостаза 46
3.2. Непосредственное и отсроченное влияние курсового применения
ацетилсалициловой кислоты на биохимические показатели 57
3.2.1. Влияние курсового введения ацетилсалициловой кислоты на биохимические показатели 57
3.2.2. Влияние отмены ацетилсалициловой кислоты на биохимические показатели 59
Глава 4. Влияние курсового введения ацетилсалициловой кислоты и исследуемых антиоксидантов на некоторые биохимические показатели и параметры гемостаза 63
4.1. Изменение биохимических и гемостазиологических показателей на фоне
курсового введения ацетилсалициловой кислоты и мексидола 63
4.1.1. Изменение параметров гемостаза на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и мексидола 63
4.1.2. Изменение биохимических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и мексидола 67
4.2. Изменение биохимических и гемостазиологических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и этоксидола 69
4.2.1. Изменение параметров гемостаза на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и этоксидола 69
4.2.2. Изменение биохимических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и этоксидола 72
4.3. Изменение биохимических и гемостазиологических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и бромникотиновой соли таурина (ЛХТК 646) 74
4.3.1. Изменение параметров гемостаза на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и ЛХТК 646 74
4.3.2. Изменение биохимических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и ЛХТК 646 77
4.4. Изменение биохимических и гемостазиологических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и гидроксиникотиновои соли таурина (ЛХТК 648) 79
4.4.1. Изменение параметров гемостаза на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и ЛХТК 648 79
4.4.2. Изменение биохимических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и ЛХТК 648 83
Глава 5. Анализ исследуемых показателей в сравнении между сериями эксперимента 85
5.1. Динамика параметров гемостаза при назначении и отмене ацетилсалициловой кислоты в сравнении с комбинацией препарата и исследуемых антиоксидантов 85
5.2. Динамика биохимических показателей при назначении и отмене ацетилсалициловой кислоты в сравнении с комбинацией препарата и исследуемых антиоксидантов 92
Заключение 95
Выводы 109
Практические рекомендации 109
Список литературы
- Антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты
- Характеристика экспериментального материала
- Влияние курсового введения ацетилсалициловой кислоты на параметры гемостаза
- Изменение биохимических и гемостазиологических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и этоксидола
Антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты
В ряде крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях была доказана высокая эффективность АСК у больных различными тромботическими заболеваниями. В 2002 г. учёными нескольких стран проведён крупнейший метаанализ 287 рандомизированных контролируемых исследований антитромботической терапии у более чем 200 тыс. больных нестабильной стенокардией [211]. Применение антиагрегантов в комплексной терапии обеспечивает снижение относительного риска смерти на 16%, способствует уменьшению частоты жизнеугрожающих сердечно-сосудистых осложнений на 25-34%. Причем, для пациентов с высоким риском сердечнососудистых осложнений абсолютная польза лечения достоверно превосходит абсолютный риск серьезных геморрагических осложнений, который составил 1,13% на фоне применения антиагрегантов и 0,71% в группе без лечения.
По результатам исследования ISIS2 аспирин, назначенный в остром периоде ИМ, уменьшал сердечно-сосудистую смертность на 23%, частоту повторных ИМ на 49% и частоту ишемических инсультов на 46% [2, 211]. Назначение аспирина при нестабильной стенокардии по результатам исследований [91, 131, 142, 150, 216] уменьшало риск развития смерти и ИМ более чем на 50%. Обязательно назначение дезагрегантной терапии после операций на коронарных сосудах. Следует отметить, что назначение ацетилсалициловой кислоты больным, перенесшим коронарное шунтирование, и относящимся к группе высокого риска, снижает у них частоту тромбоза шунтов на 50% [13, 52].
В настоящее время назначение ацетилсалициловой кислоты обязательно пациентам с высоким риском для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. То есть, больным с атеросклеротическим поражением периферических артерий нижних конечностей, с сахарным диабетом, пациентам с артериальной гипертонией, фибрилляцией предсердий [3, 23, 39, 41, 87, 94, 102, 120, 146, 160, 163, 184, 260]. При этом следует учитывать, что у больных с атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей в подавляющем боль 14 шинстве случаев причиной госпитализации будет не симптомы хромоты, а проявления тромботических осложнений в различных сосудистых бассейнах. И , следовательно, дальнейшее развитие инсульта и инфаркта миокарда. Ме-таанализ 42 исследований [211], включивший более 9 тыс. больных с атеро-склеротическим поражением периферических артерий нижних конечностей, показал, снижение общего риска развития серьезных жизнеугрожающих осложнений на 23% независимо от использованной тактики лечения - консервативной или хирургической (сосудистое шунтирование или эндоваскулярное вмешательство) наблюдается на фоне проведения таким больным антитромбо-цитарной терапии.
Общеизвестно, что наличие сахарного диабета способствует прогресси-рованию атеросклероза, а непосредственно причиной смерти этих больных в большинстве случае является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Американская диабетологическая ассоциация [204, 210] рекомендует назначение ацетилсалициловой кислоты пациентам с сахарным диабетом и макрососудистыми осложнениями заболевания, а также с целью первичной профилактики пациентам старше 40 лет, если имеются сопутствующие факторы риска, такие, как отягощенный семейный анамнез, курение, гипертония, гиперлипидемия или альбуминурия.
Назначение АСК больным высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время является рутинным и не вызывает сомнений. Наиболее дискутабельным вопросом является назначение аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [98, 99, 163, 164]. Хотя АСК является единственным из антитромботических препаратов, который в настоящее время используют для первичной профилактики. Назначение АСК назначение приводит к развитию от 2 до 4 серьёзных кровотечений из желудочно-кишечного тракта и до 2 геморрагических инсультов на 1000 больных, принимавших АСК на протяжении 5 лет [32, 133]. Поэтому аспирин для длительной первичной профилактики может быть рекомендован в том случае, если предполагаемый риск развития сердечно-сосудистых событий превышает 3% в год и терапия аспирином позволит предотвратить 4-12 коронарных эпизодов [32, 122, 133]. Кандидатами для проведения первичной профилактики являются пациенты старше 50 лет, у которых имеется несколько факторов риска ише-мической болезни сердца, такие, как сахарный диабет, курение, гиперхолесте-ринемия, артериальная гипертония [83].
Проведенные в последнее время исследования выявили разницу эффекта от назначения аспирина с целью первичной профилактики у мужчин и у женщин [216, 230]. Предпосылками исследования эффективности аспирина у женщин явилось то, что число событий в проведенных ранее исследованиях именно у женщин было невелико, что не позволило получить статистически значимые результаты, а также существующие данные о половых различиях в метаболизме салицилатов [196].
Роль аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у женщин была оценена в крупном рандомизированном плацебоконтро-лируемом исследовании (Исследование здоровья женщин- The Women s Health Study), включившем женщин - медицинских работников 45 лет и старше без признаков ИБС, цереброваскулярной болезни, злокачественных новообразований (исключая рак кожи) и любых других серьезных хронических заболеваний [99, 237, 316]. Почти 40 тыс. женщин были рандомизированы на группу аспирина (100 мг через день) и группу плацебо; наблюдение продолжалось 10 лет до первого большого сердечнососудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). При оценке результатов было выявлено, что в группе аспирина риск возникновения сердечно-сосудистых событий был меньше на 9%, но статистически это было недостоверно.
Характеристика экспериментального материала
В работе исследовалось действие 3-гидроксипиридина малата (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиний гидроксибутандиоат). Препарат синтезирован сотрудниками Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (директор Митрохин Н.М.), запатентован под названием «этоксидол» (LD50 =487 мг/кг). 3-гидроксипиридина малат - ингибитор свобод-норадикальных процессов. Препарат оказывает мембранопротекторное, анти-гипоксическое, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу, обладает антиишемическими свойствами, ограничивает зону ишемического повреждения, обнаруживает ги-полипидемическое действие, повышает резистентность организма к кислород-зависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами). Препарат улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов [16, 19, 20, 21,110, 148, 156, 157, 158. 203]. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Препарат ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиа-зепинового, гамма-аминомасляного, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Оказывает противоаритмическое действие, корригирует эндотелиальную дисфункцию [16, 19, 169, 170, 181].
В работе также были изучены производные таурина с лабораторными шифрами ЛХТК 646 и ЛХТК 648, антиоксидантная активность которых была доказана в ряде исследований [19, 20, 165].
В качестве препарата сравнения в оценке фармакологических эффектов комбинированного применения АСК с антиоксидантами использовался 3-гидроксипиридина сукцинат, фармакологические эффекты которого обусловлены антиоксидантным и мембранопротекторным действием [40]. В исследовании И.В. Юртаевой [195] было обнаружено его модифицирующее действие на антитромботические эффекты АСК. Выбранная дозировка 5 мг/кг (биологически примерно эквивалентна дозе 250 мг для человека массой 75-85 кг) в том же исследовании признана оптимальной для модифицирования эффектов АСК. В работе использовался препарат мексидол производства ООО «НІЖ «ФАР-МАСОФТ» (г. Москва), по 2 мл - 5% раствор (100 мг).
Все исследуемые соединения и препараты (в виде гигроскопического порошка для приготовления раствора для введения внутрь, расфасованного в стерильные флаконы по 0,25 г) непосредственно перед каждым введением растворяли в стерильном 0,9%-ном растворе натрия хлорида с получением 2%-ых растворов препаратов или веществ. Полученный раствор вводили инъекционно в мышцы бедра в расчётной дозе; суточная доза препаратов вводилась за один приём в послеобеденные часы (14 -18 ) сразу после введения АСК. Дозировка на 1 кг массы кролика рассчитывались таким образом, чтобы она была эк-вимолярна 5 мг 3-гидроксипиридина сукцината, что составило: для соединения ЛКТХ 646 - 7,2 мг/кг, для соединения ЛКТХ 648 - 5,9 мг/кг, для 3-гидроксипиридина малата - 5,3 мг/кг. Доза на одно введение рассчитывалась путём умножения вычисленной дозировки (мг/кг) на массу кролика (в кг).
Исследование было проведено на 72 половозрелых кроликах обоего пола породы «шиншилла» массой 2,6-3,8 кг. Экспериментальные исследования проведены в соответствии с этическими требованиями по работе с экспериментальными животными (Федеральный закон о защите животных от жестокого обращения от 01.01.1997 и Приказ Минздравсоцразвития России от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»), одобрены локальным этическим комитетом.
Животные содержались в условиях вивария с соблюдением светового и температурного режима, в клетках размером 50x50x60 см, на стандартном рационе (зерно, сено, корнеплоды) со свободным доступом к питью (чистая питьевая вода).
При планировании и составлении плана исследования был использован опыт ранее выполненных работ Э.И. Начкиной (2003) и И.В. Юртаевой (2009) [129, 195]. Моделирование курсовой терапии АСК проводилось в течение 10 сут, поскольку в течение этого срока полностью успевают проявиться и стабилизироваться все эффекты АСК на гемостаз [129, 195]. В отсутствие убедительных данных о целесообразности назначения антиоксидантных препаратов в сроки, отличные от сроков курсовой терапии АСК (до или после неё), было решено изучить модифицирующее влияние исследуемых антиоксидантов в ус 39 ловиях аналогичного применения с препаратом сравнения (3-гидроксипиридина сукцинат, описанному в работе И.В. Юртаевой [195].
В первой серии эксперимента (контроль, п=22) всем животным вводили только АСК в дозе 4 мг/кг ежедневно внутрижелудочно зондовым способом в течение 10 суток. Венозную кровь забирали у 12 кроликов для исследования параметров коагуляционного гемостаза и подсчёта тромбоцитов - до начала эксперимента, на 1-е, 7-е, 10-е, 14-е, 17-е, 20-е, 24-е, 27-е, 43-е и 57-е сутки после окончания введения АСК. У 10 кроликов брали кровь для исследования биохимических показателей - до начала эксперимента, на 1-е, 14-е и 20-е сутки после окончания введения АСК.
Во второй серии эксперимента (группа сравнения, п=12) животным вводили АСК в дозе 4 мг/кг внутрижелудочно и 3-гидроксипиридина сукцинат в дозе 5 мг/кг внутримышечно ежедневно в течение 10 суток . В третьей серии эксперимента (п=14) животным ежедневно вводили АСК в дозе 4 мг/кг внутрижелудочно и 3-гидроксипиридина малат в дозе 5,3 мг/кг в/м. В четвертой серии (п=12) вводили АСК внутрижелудочно в дозе 4 мг/кг и соединение ЛХТК 646 в дозе 7,2 мг/кг в/м. В пятой серии эксперимента всем животным (п=12) вводили АСК в дозе 4 мг/кг внутрижелудочно и соединение ЛХТК 648 в дозе 5,9 мг/кг в/м. Все препараты и соединения вводились ежедневно в течение 10 суток. Венозную кровь забирали во 2, 3, 4 и 5-й сериях у всех животных: для исследования параметров коагуляционого гемостаза и подсчёта тромбоцитов -до начала эксперимента, на 1-е и 14-е сутки после окончания введения АСК или комбинаций; для исследования биохимических показателей - до начала эксперимента и на 14-е сутки после окончания введения АСК или комбинаций. В каждой серии использовались «экспериментально чистые» кролики для исключения влияние хронической кровопотери на результаты эксперимента.
Влияние курсового введения ацетилсалициловой кислоты на параметры гемостаза
После отмены АСК показатели коагуляционного гемостаза также не оставались неизменными.
Время рекалъцификации плавно нарастало в пробах с 7-х по 17-сутки после отмены АСК (табл. 2, рис. 2), достигнув 92,9±1,92 с, что на 9,6% выше значения на фоне приёма препарата (р 0,05) и на 27,6% - исходного значения (р 0,01). На 20-е сутки ВР уменьшилось до 83,3 с, то есть на 10,4% по сравнению с предыдущим значением (р 0,05), однако к 24-м суткам вновь зарегистрирован прирост показателя до уровня 17-х суток. В последующем ВР достоверно снижалось примерно 5-10% с каждым забором и к 57-м суткам достигло 73,0±1,29 с, то есть вернулось к исходному значению (72,8±1,49 с). Таблица 2. Время рекальцификации плазмы кроликов после прекращения курса вве дения ацетилсалициловой кислоты
Изменение абсолютного значения времени рекальцификации плазмы кроликов за отдельные промежутки времени после прекращения введения ацетилсалициловой кислоты. Вертикальная линия обозначает размах вариации (крайние значения отмечены черточками), заштрихованный прямоугольник — 95%-ный доверительный интервал. Активированное частичное тромбопластиновое время на 7-е сутки уменьшилось на 9,2% по сравнению с данными на фоне приёма препарата
Изменение абсолютного значения активированного частичного тромбопла-стинового времени кроликов за отдельные промежутки времени после прекращения введения ацетилсалициловой кислоты. Вертикальная линия обозначает размах вариации (крайние значения отмечены черточками), заштрихованный прямоугольник— 95%-ный доверительный интервал. В последующих двух заборах крови были лишь незначительные колебания параметра (табл. 3, рис. 3), после чего к 17-м суткам было зарегистрировано резкое снижение АЧТВ до 28,0±0,95 с, что на 13,8% ниже значения на фоне приёма АСК (р 0,05) и на 11,7%- исходного значения (р 0,05). Вслед за этим, однако, показатель вернулся к исходным значениям и колебался в диапазоне 31,1-32,0 с до конца наблюдения.
Концентрация фибриногена после отмены АСК плавно, но достоверно снижалась на 7-е и 10-е сутки (табл. 4, рис. 4), после чего несколько увеличилась на 14-е сутки (до 3070,7±153,6 мг/л, что лишь немного превышает уровень 7-х суток).
В трёх последующих исследованиях показатель был близок к исходному. На 27-е сутки концентрация фибриногена резко уменьшилась - до 1998,0±139,3 мг/л, что на 40,0% ниже значения на фоне приёма препарата (р 0,01) и на 24,2% - исходного значения (р 0,01).
В двух последующих пробах показатель восстанавливался, показав повышение на 10,7 и 6,7% по сравнению с предыдущими значениями соответственно.
Рис. 4. Изменение абсолютного значения концентрации фибриногена в плазме кроликов за отдельные промежутки времени после прекращения введения ацетилсалициловой кислоты. Вертикальная линия обозначает размах вариации (крайние значения отмечены черточками), заштрихованный прямоугольник — 95%-ный доверительный интервал.
Протромбиновый индекс достоверно снижался после отмены АСК, и если на 7-е сутки это тенденция была едва заметной (ПТИ уменьшился на 3,4% по сравнению с предыдущим значением), то к 10-м суткам произошло резкое падение показателя- до 112,2±13,7% (табл. 5, рис. 5). В результате ПТИ стал на 41,8% ниже значения на фоне приёма АСК (р 0,01) и на 30,8% - исходного значения (р 0,01).
К 14-м суткам произошло восстановление показателя 173,1±15,5%; тенденция к возрастанию сохранилась в двух последующих пробах, и к 17-м суткам ПТИ примерно соответствовал уровню 10-х суток, а к 20-м - уровню 7-х суток. После этого данный параметр плавно уменьшался, вернувшись к 43-м суткам к исходной величине. Таблица 5. Протромбиновый индекс плазмы кроликов после прекращения курса вве дения ацетилсалициловой кислоты
Изменение абсолютного значения протромбинового индекса плазмы кроликов за отдельные промежутки времени после прекращения введения ацетилсалициловой кислоты. Вертикальная линия обозначает размах вариации (крайние значения отмечены черточками), заштрихованный прямоугольник — 95%-ный доверительный интервал.
Тромбиновое время на 7-м сутки после отмены АСК не отличалось от данных на фоне приёма препарата (табл. 6, рис. 6). Однако на 10-е сутки зафиксирован резкий скачок показателя- до 13,3±0,34 с, что на 56,8% выше значе 52 ния на фоне приёма препарата (р 0,01) и на 43,3%- исходного значения (р 0,0001). Затем показатель также скачкообразно снизился до уровня, близкого к исходному, а с 17-х по 24-е сутки вновь был ниже исходных значений, достигнув минимума на 20-е сутки (8,3±0,39 с). Начиная с 27-х суток, колебания ТВ были незначительными.
Изменение абсолютного значения тромбинового времени у кроликов за отдельные промежутки времени после прекращения введения ацетилсалициловой кислоты. Вертикальная линия обозначает размах вариации (крайние значения отмечены черточками), заштрихованный прямоугольник — 95%-ный доверительный интервал. Активность антитромбина III после отмены АСК длительное время держалась примерно на одном уровне, изменяясь в узком интервале значений -от 80,0 до 80,6% (табл. 7, рис. 7). Хотя в дальнейшем и были изменения, достоверных различий в данных не обнаружено.
Изменение абсолютного значения активности антитромбина III плазмы кроликов за отдельные промежутки времени после прекращения введения ацетилсалициловой кислоты. Вертикальная линия обозначает размах вариации (крайние значения отмечены черточками), заштрихованный прямоугольник — 95%-ный доверительный интервал. Степень тромботеста на 7-е и 10-е сутки не отличалась от таковой на фоне приёма препарата, а на 14-е сутки она даже несколько снизилась, хотя и не достоверно (табл. 8, рис. 8). Однако затем показатель начал увеличиваться, совершив скачок до 5,3±0,24 ст. к 24-м суткам, что на 14,1% больше предыдущего значения (р 0,01) и на 21,1% - значений на фоне приёма препарата и исходного уровня (р 0,01). Затем последовало столь же резкое снижение параметра к 27-м суткам, после чего колебания были незначительными.
Изменение абсолютного значения тромботеста у кроликов за отдельные промежутки времени после прекращения введения ацетилсалициловой кислоты. Содержание тромбоцитов оставалось выше исходного до 24-х суток после отмены АСК (табл. 9, рис. 9).
Начальная тенденция к снижению показателя сменилась к 14-м суткам противоположной. А на 20-е сутки были зафиксирован скачкообразный рост -содержание тромбоцитов достигло 539,4±49,2-10%, что на 34,2% больше предыдущего значения (р 0,05), на 24,6% - значения на фоне приёма АСК (р 0,01) и на 67,4% - исходного значения (р 0,05).
Изменение биохимических и гемостазиологических показателей на фоне курсового введения ацетилсалициловой кислоты и этоксидола
Таким образом, в опытных сериях при курсовом введении кроликам ацетилсалициловой кислоты или комбинации АСК с производными 3-гидроксипиридина или таурина наблюдались различные изменения изученных показателей гемостаза. В серии с введением только АСК в виде монотерапии в течение 10 суток наблюдались как прокоагуляционные сдвиги, проявляющиеся в увеличении концентрации фибриногена, протромбинового индекса и количества тромбоцитов, в сокращении тромбинового времени, так и гипокоа-гуляционные сдвиги (увеличение ВР, АЧТВ и активности AT III). Сочетание АСК с производными таурина (соединениями с лабораторными шифрами ЛХТК 646 и ЛХТК 648) дало такой же по направлению, но гораздо более выраженный эффект. Применение комбинаций АСК с препаратом сравнения 3-гидроксипиридина сукцинатом и АСК с 3-гидроксипиридина малатом в изученных дозах позволило достичь исключительно гипокоагуляционного эффекта.
После отмены АСК или комбинаций АСК с производными 3-гидроксипиридина или таурина динамика показателей гемостаза также была различной. В контрольной серии к 14-м суткам после отмены АСК, применявшейся в виде монотерапии, показатели начали возвращаться к исходным значениям, однако сместились в сторону увеличения коагуляционного потенциала: АЧТВ стало ниже исходного, а концентрация фибриногена - выше. После отмены комбинаций АСК с производными таурина на этих же сроках наблюдения достигнутый за 10 сут курсового применения комбинации эффект почти полностью нивелировался. Применение комбинации АСК и 3-гидроксипиридина сукцината или 3-гидроксипиридина малата, напротив, пролонгировало достигнутую путём применения комбинации препаратов тенденцию до 14-х суток после отмены препаратов.
Перед началом серий почти все исследуемые биохимические показатели были примерно одинаковы, небольшие различия обнаружились лишь по тран-саминазам (табл. 30). После курсового введения препаратов различия наблюдались по целому ряду параметров (табл. 31). Кроме того, хотя по некоторым показателям достоверных отличий по конечным точкам выявить не удалось, относительные величины (динамика показателей) менялись более значительно. На 14-е сутки после отмены АСК или комбинаций содержание общего белка оказалось выше в 5-ой серии.
Концентрация мочевины в сериях 2-5 уменьшалась, а креатинина - увеличивалась, в то время как в 1-ой серии эти показатели почти не изменялись. Это обусловило значительные отличия конечных данных как по относительным, так и по абсолютным значениям.
Показатели липидного обмена в серии без антиоксидантов и с их добавлением изменялись с противоположной направленностью. Если в 1-ой серии НА вырос в среднем на 20,7%, то в остальных он снизился. Особенно выраженным было снижение в 4-ой и 5-ой- на 30,9% и 23,1% соответственно (рис. 21). Это произошло как за счёт изменения содержания ОХС, так и за счет влияния на содержание ХС ЛПВП. Причём, если в 4-ой серии более значимым оказалось снижение концентрации ОХС, то в 5-ой - повышение содержания ХС ЛПВП (см. табл. 31). 2 3 4
Одним из наиболее важных направлений современной медицины является лечение сердечно-сосудистых заболеваний и профилактика развития жиз-неугрожающих осложнений. Назначение антитромботических препаратов в комплексной терапии многих сердечно-сосудистых заболеваний является обязательным для обеспечения эффективности предупреждения развития осложнений [23, 27, 41, 142, 146, 182].
В ряде крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях была доказана высокая эффективность ацетилсалициловой кислоты у больных различными тромботическими заболеваниями [2, 91, 131, 142, 150, 211]. Назначение аспирина в настоящее время является обязательным для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска [3, 23, 87,94,120,160,260].
Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов. Это приводит к снижению синтеза индукторов агрегации тромбоцитов из арахидоновой кислоты простагландинов G2, Нг и тромбокса-наАг, являющегося мощным вазоконстриктором и проагрегантом [14, 63, 90, 153, 229, 307]. Это и лежит в основе механизма антитромботического действия АСК. Тромбоцит является безъядерной клеткой и, следовательно, не способен к синтезу ферментов, поэтому внутриклеточные запасы ЦОГ, полученные тромбоцитом при рождении, в течение его жизни не восполняются. Однажды попав под действие АСК, тромбоцит теряет способность к агрегации до окончания жизненного цикла, составляющего 9-11 суток [81, 151, 152, 233, 255, 311].
Исследователями установлено существование двух изоформ циклоокси-геназы— ЦОГі и ЦОГг [80]. Это открытие привело к созданию современной гипотезы о том, что ЦОГі — фермент, выполняющий важные физиологические функции в организме, индуцируя продукцию простагландинов, обладающих цитопротекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка и регулирующих почечный кровоток, а также тромбоксана Аг. ЦОГг, экспресси-руемая макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста, является ответственной за воспалительные процессы в организме, способствуя синтезу «провоспалительных» простагландинов [81, 153, 274].
АСК (в отличие от других НПВП) обладает способностью необратимо связываться с серином (Ser ) [252], расположенным в активном центре ЦОГі и ЦОГг, и блокировать ферментную активность обоих изоферментов [81, 205]. Так, противовоспалительный эффект АСК и других НПВП объясняется подавлением активности ЦОГг, а развитие побочных эффектов, — активности ЦОГі [8, 80, 153, 274]. Основной (антитромбоцитарный) эффект АСК также обусловлен подавлением ЦОГі [153, 271].
Наряду с торможением агрегации тромбоцитов АСК может оказывать влияние на другие звенья свертывающей и противосвертывающей систем крови: так, отмечено на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе более 500 мг/сут уменьшение образования тромбина и повышение фибринолитиче-ской активности крови за счёт облегчения активации плазминогена, связанного с фибриногеном/фибрином [306]. По мнению ряда авторов, существуют и другие механизмы действия АСК: ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена, активация фибринолиза через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [10, 67, 70, 147]. В целом влияние АСК на коагуляционный гемостаз изучено недостаточно.