Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эквивалентность воспроизведенных препаратов (Обзор литературы) 11
1.1. Современный рынок воспроизведенных препаратов 11
1.2. Современные представления об эквивалентности препаратов 16
1.3. Тест «Растворение» и его значение 20
1.4. Корреляция результатов исследований in vitro-in vivo 32
1.5. Биофармацевтическая классификация лекарственных веществ 36
1.6. Процедура биовэйвер 40
Глава 2. Материалы и методы экспериментальных исследований 46
2.1. Объекты исследования 46
2.2. Материалы экспериментальных исследований 48
Глава 3. Исследование фармацевтической эквивалентности лекарственных препаратов индапамида, атенолола, триметазидина 60
3.1. Сравнение информации, представленной в инструкциях по применению (листках-вкладышах) к исследуемым препаратам 62
Индапамид 64
Атенолол 65
Триметазидин 66
3.2. Сравнение методик проведения теста «Растворение» 68
Индапамид 68
Атенолол 71
Триметазидин 74
3.3. Анализ составов исследуемых таблеток и капсул 79
Индапамид 81
Атенолол 84
Триметазидин 85
3.4. Оценка фармацевтической эквивалентности по тесту «Растворение» 88
Индапамид 89
Атенолол 93
Триметазидин 96
3.5. Оценка стабильности показателя «Растворение» при хранении (на примере таблеток и капсул индапамида) 98
Глава 4. Определение биологической эквивалентности дженериков индапамида, атенолола и триметазидина 104
4.1. Биофармацевтические свойства индапамида, атенолола, триметазидина 105
4.2. Изучение кинетики растворения дженериков индапамида, атенолола и триметазидина в средах с различным значением рН 107
Индапамид 107
Атенолол 109
Триметазидин I11
4.3. Аппроксимационный анализ профилей растворения лекарственных веществ из лекарственных препаратов (на примере таблеток индапамида) . 114
4.4. Оценка фармакологической активности (на примере дженериков триметазидина) 119
Модель гемической гипоксии 119
Модель гистотоксической гипоксии 120
Модель гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме 122
Выводы 129
Список литературы 131
Приложение 1 146
- Биофармацевтическая классификация лекарственных веществ
- Сравнение информации, представленной в инструкциях по применению (листках-вкладышах) к исследуемым препаратам
- Оценка стабильности показателя «Растворение» при хранении (на примере таблеток и капсул индапамида)
- Аппроксимационный анализ профилей растворения лекарственных веществ из лекарственных препаратов (на примере таблеток индапамида)
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время Россия занимает лидирующие позиции среди европейских стран по количеству сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Самыми распространенными из них являются артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). В стандартных схемах лечения ССЗ широко используются индапамид, атенолол, триметазидин, для каждого из которых в РФ зарегистрировано более 20 дженериков. Дженерики, вне зависимости от фирмы-производителя, должны, отвечать всем требованиям, предъявляемым к оригинальным лекарственным препаратам (ЛП) по надлежащему качеству, эффективности и безопасности. С целью обеспечения взаимозаменяемости при фармакотерапии дженерики должны быть фармацевтически, биологически и терапевтически эквивалентны оригинальному препарату. Фармацевтически эквивалентными считаются ЛП, содержащие одно и то же количество одного и того же лекарственного вещества (ЛВ) в одной и той же лекарственной' форме (ЛФ) и отвечающие требованиям одних и тех же стандартов качества: Биоэквивалентными являются фармацевтически эквивалентные ЛП, обеспечивающие одинаковую биологическую доступность.
Биоэквивалентность и взаимозаменяемость может быть подтверждена при сравнительных фармакодинамических, фармакокинетических и клинических испытаниях in vivo; и в некоторых случаях при сравнительных исследованиях in vitro по кинетике растворения. В большинстве случаев для оценки биоэквивалентности проводят фармакокинетические исследования, которые являются дорогостоящими и продолжительными. Менее затратными и трудоемкими*являются испытания in vitro. Однако они в настоящее время в РФ* для данной- цели не используются (Методические Указания МЗиСР «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств (ЛС)», 2008 г.).
В то же время рекомендательные документы ВОЗ (2006), ЕМЕА (2010), FDA, а также МЗ Украины (2007) допускают определение взаимозаменяемости дженериков- на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности профилей растворения (так называемая процедура процедура биовэйвер (biowaiver)). Применение метода in vitro для подтверждения биоэквивалентности в последнее время стало широко освещаться в литературе (Arnidon G.L. (США), Potthast Н. (Германия), Раменская Г.В. (Россия) и др:). В настоящее время составлены монографии по биовэйверу для ЛП 24 МНН, в число которых не входят индапамид и триметазидин. Использование такой процедуры в РФ позволит значительно сократить финансовые затраты на доказательство биоэквивалентности ЛП, что особенно актуально для группы дженериков, применяемых для лечения социально значимых заболеваний, в том числе ССЗ.
Вышеизложенное обусловило выбор темы и позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: Изучение кинетики растворения некоторых дженериковых ЛП, применяемых в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы, для оценки их фармацевтической и биологической эквивалентности и возможности проведения процедуры , биовэйвер в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ЕМЕА.
Задачи исследования:
1. Изучить научную литературу и международные нормативные документы (НД) по использованию теста «Растворение» для оценки эквивалентности ЛП, эффективности и безопасности дженериков;
Оценить фармацевтическую эквивалентность путем сопоставления профилей растворения дженериков - объектов исследования (таблетки и капсулы атенолола, индапамида, триметазидина) и препаратов сравнения и обосновать методику, позволяющую дифференцировать профили растворения;
Установить возможность применения процедуры биовэйвер с целью замены фармакокинетических исследований биоэквивалентности препаратов индапамида, атенолола и триметазидина;
4. С целью подтверждения биоэквивалентности сравнить результаты, полученные в экспериментах in vitro в условиях процедуры биовэйвер и в опытах in vivo (на примере таблеток триметазидина);
5. Подготовить материалы для методических рекомендаций по определению фармацевтической эквивалентности таблеток индапамида, атенолола и триметазидина на основе построения профилей растворения и провести их апробацию.
Научная новизна
В работе впервые в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ЕМЕА применена процедура биовэйвер для дженериков триметазидина и индапамида.
Впервые проведено изучение фармацевтической эквивалентности препаратов дженериков - таблеток с немедленным (не модифицированным) высвобождением, содержащих атенолол (5 производителей), индапамид (10 производителей) и триметазидин (9 производителей), представленных на отечественном фармацевтическом рынке. Обоснована методика, позволяющая дифференцировать профили растворения дженериков.
Впервые показана возможность применения сравнительного изучения кинетики растворения in vitro таблеток индапамида и триметазидина вместо фармакокинетических исследований in vivo при определении их биоэквивалентности, а также подтверждена возможность применения процедуры биовэйвер для дженериков атенолола.
Практическая значимость
На примере ЛП для лечения ССЗ (индапамида, атенолола и триметазидина) показана возможность использования рекомендаций ВОЗ и ЕМЕА по определению биоэквивалентности и взаимозаменяемости дженериков методом in vitro на основании исследования по процедуре биовэйвер. Применение дженериковых препаратов, более доступных по цене и с подтвержденной оригиналу эквивалентностью, даст возможность значительно большему числу пациентов получать рекомендуемое длительное лечение надлежащего качества.
Внедрение в РФ быстрой, легко воспроизводимой, доступной методики установления эквивалентности препаратов (процедуры биовэйвер) существенно сократит сроки и финансовые затраты отечественных производителей на подтверждение биоэквивалентности выпускаемых дженериков при подготовке их к госрегистрации.
Результаты работы могут быть использованы при составлении регистрационного досье на воспроизводимые ЛП индапамида, атенолола и триметазидина, а также монографий по биовэйверу дженериков индапамида и триметазидина.
Подготовлены материалы для методических рекомендаций по определению фармацевтической эквивалентности дженериков индапамида, атенолола и триметазидина на основе построения профилей растворения и расчета коэффициентов подобия.
Актуальность и практическая значимость исследования нашли свое подтверждение в том, что оно оказалось в числе работ, исполнители которых стали победителями конкурса грантов для студентов, аспирантов вузов и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга, проведенном в 2010 г Комитетом по науке и высшей школе в рамках реализации плана мероприятий, утвержденных Правительством Санкт-Петербурга.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования использованы при выполнении научно-исследовательской работы и подготовке выпускной квалификационной работы студентами фармацевтического факультета (акт внедрения). Материалы диссертационного исследования по определению фармацевтической эквивалентности дженериков на основе сравнения профилей растворения твердых дозированных лекарственных форм внедрены в работу Регионального центра контроля качества лекарственных средств ГОУ ВПО Башгосмедуниверситета Росздрава (г. Уфа), аналитического отдела ИЛ (ЦККЛС) ГОУ ВШ> СПХФА Росздрава, а также ЗАО «Фармпроект» (акты, внедрения).
Апробация работы..Основные результаты исследования представлены в сборнике материалов» XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2009); в сборнике материалов IX Всероссийской НП конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); в сборнике тезисов IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (Санкт-Петербург, 2010). И доложены на Четвертой Всероссийской НП конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2009), на аспирантской научной сессии в СПХФА (Санкт-Петербург, 2010), на межкафедральном семинаре СПХФА (Санкт-Петербург, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО* Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии в рамках направления «Разработка оригинальных отечественных импортзамещающих лекарственных средств, технологии производства и методов контроля их качества» (№ государственной регистрации 0120085235 b).
Глубокую признательность за помощь и поддержку в работе хочу выразитьхвоему руководителю доценту кафедры ТЛФ канд. фарм. наук Ирине Евгеньевне Смеховой.
За постоянно оказываемую помощь и внимание при выполнении настоящего исследования, особо благодарю своего научного консультанта докт. фарм. наук проф: Бенюмена Лейбовича Молдавера.
Выражаю благодарность за оказываемую помощь и содействие доценту кафедры фармакологии канд.фарм.наук Вере Цезаревне Болотовой.
За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.
Биофармацевтическая классификация лекарственных веществ
Выбор прибора должен быть основан на знании состава и технологии производства ЛП и поведении ЛФ в in vitro системе. Так как селективность прибора падает с увеличением скорости вращения рабочего элемента, то сначала следует провести пробные исследования на более низких скоростях перемешивания. Рекомендуется рабочая скорость вращения для ВК 100 об/мин, а для ЛМ - 50 об/мин. Считается, что ЛМ больше подходит для оценки таблетированных ЛФ, аппарат ВК - для капсул и ЛФ, которые всплывают или медленно распадаются [32, 137].
В настоящее время в РФ для испытания «Растворение» используются приборы марок Sotax (Швейцария), Vankel (США), Elnova (Erweka) (Германия), имеющие сопоставимые характеристики и отвечающие - требованиям зарубежных фармакопеи. Используемый прибор «ЛОРТС» российского производства отличается некоторыми техническими характеристиками от международных требований (формой стаканов, отдельными размерами узлов аппарата и т.п.) [6].
Испытания пригодности аппарата должны быть проведены со стандартом (калибратором) по крайней мере два раза в год и после любого существенного изменения или передвижении оборудования [6]. Калибровка приборов проводится с использованием двух типов таблеток-калибраторов: распадающегося (таблетки преднизолона) и нераспадающегося (таблетки кислоты салициловой) типов [38, 109]. 1.3.2. Подбор среды растворения
В качестве среды растворения чаще всего используется вода, искусственный желудочный сок (ИЖС) или 0,1М раствор кислоты хлористоводородной (НС1), буферные растворы с диапазоном рН от 4,5 до 8,0 (допустимое отклонение рН±0,05). Температура среды растворения обычно составляет (37±0,5)С [120, 129, 130]. Однако, использование воды в качестве среды растворения в общем случае не рекомендуется, поскольку такие ее характеристики как рН, поверхностное натяжение зависят от источника воды и могут изменяться в процессе исследования под влиянием свойств самого ЛВ, абсорбции и реабсорбции диоксида углерода воздуха [7, 109].
Состав среды растворения должен быть подобран для каждого конкретного препарата, принимая во внимание природу ЛВ, их минимальную ионизацию и участок пищеварительного тракта, в котором должно проходить растворение и всасывание [111].
Общие статьи «Растворение» в различных фармакопеях дополнительно оговаривают условие, что если твердые или мягкие желатиновые капсулы или таблетки, покрытые оболочкой, в состав которых входит желатин, не отвечают требованиям спецификации и в качестве среды растворения используется вода или среда растворения с рН 6,8 и менее, то испытание проводится в той же среде, но с добавлением очищенного пепсина (активностью 750000 ЕД и менее на 1 л). Если же в качестве среды растворения используется вода или среда с рН 6,8 и более, испытание повторяется в той же среде с добавлением панкреатина (активностью не более 1750 ЕД протеазной активности на 1 л) [120, 129, 130].
Отдельную проблему представляют ЛП, в состав которых входят плохо растворимые ЛВ. В частных случаях допускается использование ферментов, солей, поверхностно-активных веществ (ПАВ), смешанных водно-органических растворителей (например, 30% пропанола). Однако, валидность такого метода, особенно как индикатора биодоступности, ставится под сомнение. Кроме этого смешанный водно-органический растворитель может влиять на начальную распадаемость таблетки. В любом случае добавление ПАВ, органических растворителей и т.п. должно быть научно обосновано на стадии разработки теста «Растворение» [111]. Описаны также среды, моделирующие условия принятия пищи или отсутствия процесса пищеварения. Они позволяют оценить не прямое влияние пищи на ЛП, а скорее влияние пищеварительных ферментов, образующихся при переваривании пищи или отсутствие такового в тонкой кишке [103].
Другой способ решения вышеуказанной проблемы - использование аппарата «Проточная ячейка». Этот метод считается методом выбора для ЛП нерастворимых ЛВ, так как позволяет исключить использование «нефизиологической» среды растворения.
Отдельно оговаривается необходимость деаэрирования среды растворения перед использованием, например, путем нагревания (примерно до 41 С) при осторожном перемешивании с последующей фильтрацией под вакуумом через фильтр с размерами пор не более 0,45 мкм. Метод деаэрации должен быть валидирован и оговорен в каждом случае, так как может заметно влиять на профиль растворения [68, 88, 120, 129, 130].
Объем среды растворения, как правило,, в 20 раз больше такового для получения насыщенного раствора вещества, содержащегося в ЛП. В большинстве случаев объем колеблется в пределах 500 - 1000 мл.. Условия перемешивания среды должны обеспечивать в каждом месте объема равномерную концентрацию ЛВ и воспроизводимость результатов.
Аппараты ВК и ЛМ можно использовать для проведения теста растворения в условиях меняющихся сред (например, начальное растворение можно провести при рН 1,2, а после подходящего интервала времени, добавить небольшое количество буферного раствора, чтобы поднять рН до 6,8). При необходимости можно добавить фермент после начального изучения растворения без ферментов [7, 109].
Сравнение информации, представленной в инструкциях по применению (листках-вкладышах) к исследуемым препаратам
В настоящее время Россия занимает лидирующие позиции среди европейских стран по количеству заболеваний ССС. Самыми распространенными из них являются артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [91]. По статистике, количество случаев летального исхода в связи с заболеваниями ССС составляет 57% от общего числа смертей, традиционно занимая первое место. Так, в год от них в России умирает 1,3 млн человек.
Большинство ЛП на современном фармацевтическом рынке РФ являются воспроизведенными (дженериками) [57]. Идентичность их биоэквивалентности подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности. Ряд дженериков можно зарегистрировать без испытаний на людях, на основании данных только теста «Растворение». В основе отказа от проведения испытаний in vivo лежат положения биофармацевтической классификации (BCS), впервые введенной FDA в 1995 г [97]. В соответствии с BCS активные ингредиенты ЛП делятся по проницаемости и растворимости на 4 класса: 1 класс - высокая растворимость, высокая проницаемость; 2 класс - низкая растворимость, высокая проницаемость; 3 класс - высокая растворимость, низкая проницаемость; 4 класс - низкая растворимость, низкая проницаемость.
В зависимости от скорости высвобождения ЛВ из ЛП твердые пероральные ЛФ немедленного высвобождения делятся на очень быстрорастворимые, быстрорастворимые и медленнорастворимые [115, 126]. ЛП считается очень быстрорастворимым, если в среду растворения переходит не менее 85% активного ингредиента за 15 мин при использовании ЛМ (75 об/мин) или ВК (100 об/мин) в каждой из сред объемом 900 мл: буферные растворы с рН 1,2; рН 4,5 и рН 6,8. ЛП считается «быстрорастворимым», если это же количество вещества переходит в те же среды, но уже за 30 мин. Классификация BCS используется для возможности регистрации дженериков по процедуре «биовэйвер» (biowaiver), в соответствии с которой определение взаимозаменяемости воспроизведенных ЛП проводится на основании их биофармацевтических свойств и эквивалентности профилей растворения, полученных in vitro в качестве альтернативы исследованиями in vivo [67, 126]. Процедуру биовэйвер допускают рекомендательные документы ВОЗ, FDA, ЕМЕА, а также МЗ Украины.
В соответствии с международными НД оценка биоэквивалентности методом in vitro возможна при соответствии ЛП определенным требованиям: ЛВ должны иметь определенные растворимость и проницаемость, иметь широкий терапевтический индекс. В состав таблеток должны входить ВВ, обычно используемые в исследуемой ЛФ, хорошо изученные, не влияющие на всасывание ЛВ и на моторику ЖКТ. Профили растворения дженерика и препарата сравнения должны быть подобны в трех средах со значениями рН, имитирующими рН различных отделов ЖКТ.
В связи с тем, что объектами оценки эквивалентности in vitro по процедуре биовэйвер являются дженерики в твердых дозированных ЛФ немедленного высвобождения системного действия, для исследования нами были выбраны таблетки, п/о, и капсулы индапамида, триметазидина, таблетки и таблетки, п/о атенолола. Выбор объектов обусловлен значимостью заболеваний АГ и ИБС, при которых они используются, а также большим количеством зарегистрированных дженериков этих ЛП. Так, атенолол входит в список ЛС, для которых зарегистрировано наибольшее число дженериков (83) [19]. Более 20 дженериков зарегистрировано для индапамида [61] и триметазидина [77]. Препараты вышеназванных МНН включены в Национальные рекомендации по диагностике и лечению АГ, 2010 г (индапамид) [53]; стабильной стенокардии, 2009 г (атенолол, триметазидин) [54]; хронической сердечной недостаточности, 2009 г (индапамид, триметазидин) [52], а также в Перечень ЖНВЛС (атенолол, индапамид) [58] и в Перечень ОНЛС [59]. При определении эквивалентности дженерики необходимо сравнивать с соответствующим оригинальным препаратом. При выборе препарата сравнения руководствовались алгоритмом, предложенным ВОЗ [117]. В качестве препарата сравнения для дженериков таблеток индапамида использовали оригинальный препарат, таблетки, п/о, 2,5 мг Арифон, производства Лаборатории Сервье, Франция.
Оригинальный препарат триметазидина Предуктал, таблетки п/о с немедленным высвобождением, 20 мг производства Лаборатории Сервье, Франция, в настоящее время не выпускаются. В качестве препарата сравнения для дженериков атенолола ВОЗ рекомендует использовать таблетки 50 и 100 мг «Tenormin» производства Zeneca (United Kingdom) [117]. Однако данный ЛП на отечественном фармацевтическом рынке отсутствует. В качестве препаратов сравнения для экспериментальной оценки фармацевтической эквивалентности нами были выбраны «Медарум" 20» таблетки, п/о, 20 мг, производства ЗАО ФП «Оболенское», Россия (для триметазидина), «Атенолол-Акри», производства ОАО ХФК Акрихин, Россия (для атенолола).
К оценке качества воспроизведенных препаратов существует два подхода [35]: Оценка каждого дженерика по трем группам требований: а) в области производства и контроля качества; б) в части инструкций по применению, листков-вкладышей, этикетирования и т.п.; в) в отношении биоэквивалентности.
Прагматичный подход - дженерики оцениваются на основе уже имеющихся научных данных. Этот подход приводит в ряде случаев к терапевтическому несоответствию ЛП.
Оценка стабильности показателя «Растворение» при хранении (на примере таблеток и капсул индапамида)
Установлено различие и в рекомендациях по способу приема препаратов. Предуктал рекомендуется принимать 3 раза в сутки, тогда как, в 70% случаев в листках-вкладышах к дженериковым препаратам производители рекомендуют применять препарат 2 раза в день, во время еды утром и вечером. Однако, неизвестно, будет ли при этом достигаться необходимый уровень концентрации ЛВ в крови. Рекомендации по применению таблеток и капсул не различаются.
В листке-вкладыше к оригинальному препарату Предуктал указывается необходимость хранения по списку Б при температуре не выше 30С. В 70% случаев таблетки дженериков триметазидина рекомендуется хранить в недоступном для детей месте, остальные производители не дают такой информации. Во всех листках-вкладышах указаны условия хранения: в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25С, но в листках-вкладышах к дженерикам производства ТЗ (ОАО «Верофарм») и Т9 (Пабяницкий ФЗ Польфа А. О) нет указаний по температурному режиму и указания «Хранить в защищенном от света месте», что может привести к неправильному хранению и, в результате, изменению качества ЛП. Сведения по срокам годности препаратов также различаются: Предуктал, а также ЛП производства Т8 («Окаса Фарма Лтд»), Т9 (Пабяницкий ФЗ Польфа А. О), Т2 (ООО «Озон») и Т5 (ЗАО «Макиз-Фарма») годны 3 года, остальные - 2 года. Меньший срок хранения дженериков может быть связан и с недостаточностью их исследования и с неустойчивостью ЛП при длительном хранении, и с осторожностью производителей.
Таким образом, проведенный анализ листков-вкладышей показал различие в содержании информации, предоставляемой производителями препаратов, содержащих ЛВ одинакового МНН, что согласуется с данными литературы [34]. Это затрудняет как выбор препарата дженерика врачу для проведения фармакотерапии, правильный способ применения ЛП больными, так и обеспечение его надлежащего хранения в аптечных организациях.
Под фармацевтической эквивалентностью понимают эквивалентность ЛС по качественному и количественному составу, оцениваемую по одинаковым или сопоставимым стандартам качества [8, 22].
Безопасность применения воспроизведенного ЛП зависит, помимо всего прочего, от наличия в НД определенных показателей качества, наиболее полно отражающих физико-химические свойства ЛВ, ЛФ [18]. Качество ЛП оценивают фармакопейными методами, описанными в соответствующей НД. В настоящее время на каждый дженерик в РФ имеется своя НД, как для зарубежных, так и для отечественных препаратов. Для последних - это фармакопейные статьи предприятий (ФСП). При отсутствии единых (одинаковых или сопоставимых) требований каждый производитель, хотя и руководствуется общими ФС и ориентируется на зарубежные фармакопеи и существующую НД других производителей, может закладывать в свою НД нормы, которые в ряде случаев могут ухудшить качество препарата [8].
В связи с вышесказанным, а также с целью выбора условий определения высвобождения ЛВ из ЛП был проведен анализ методик теста «Растворение», включенных в соответствующий раздел НД на препараты сравнения и дженерики индапамида, атенолола и триметазидина, а также в зарубежные фармакопеи. Проведен анализ раздела «Растворение», включенного в 21 НД и ФСП, а также в Американскую (USP, 2008) и Британскую (ВР, 2009) фармакопеи на таблетки, п/о, и капсулы индапамида (Приложение 2, табл. П2.1). Тест «Растворение» оригинального препарата Арифон, а также тест, включенный в ВР, проводится на аппарате ЛМ (100 об/мин), в качестве среды растворения используется 500 мл 0,1М раствора НС1. Эта же методика включена еще в 2 НД. За 60 мин в этих условиях должно раствориться не менее 75% индапамида. Интересно отметить, что Фармакопея США при проведении теста «Растворение» предлагает условия, отличные от условий оригинального препарата. Так, USP для исследования таблеток рекомендует использовать аппарат ВК (100 об/мин), а в качестве среды растворения - 900 мл 0,05М ФБ (рН 6,8). Аналогичная методика включена лишь в один НД зарубежного производителя (Приложение 2, табл. П2.1). Тест «Растворение» включен во все НД на препараты индапамида. Условия его проведения различаются как для разных ЛФ индапамида (капсулы, таблетки), так и для одной и той же ЛФ разных производителей (Приложение 2, табл. П2.1). Для таблеток, п/о, 2,5 мг в качестве среды растворения рекомендуется использовать 0,05М ФБ с рН6,8 (9 производителей) или 0ДМ раствор НС1 (6 производителей). Четыре зарубежных производителя предлагают также использовать искусственный желудочный сок (ИЖС) без ферментов. В НД двух российских производителей в качестве среды рекомендуется вода, что по современным требованиям нежелательно [7, 109]. Один производитель допускает использование 2-ух видов среды растворения: ФБ или ИЖС без ферментов. Объем среды растворения составляет 500, 900 или 1000 мл (рис. ЗЛА, рис. 3.1Б). В 61% НД используется ВК со скоростью вращения 100 об/мин. Для ЛМ также рекомендуется скорость вращения 100 об/мин (9 НД и ФСП, включая ВР и НД оригинального препарата), однако эта скорость не является обычно рекомендуемой для данного типа аппарата [68, 129, 130] (рис. 3.1В).
Аппроксимационный анализ профилей растворения лекарственных веществ из лекарственных препаратов (на примере таблеток индапамида)
Для оценки фармацевтической эквивалентности ЛП строили профили растворения ЛВ и оценивали их подобие по значению коэффициента подобия (f2), рассчитанному по формуле (2). Профили растворения, считаются подобными, если значение f2 находится в пределах диапазона от 50 до 100 [113, 126]. При получении профилей растворения выполняли следующие условия: в расчет принимали количество временных точек, не менее 3; условия испытания сравниваемых препаратов были одинаковыми, отбор проб осуществляли через одинаковый промежуток времени. После достижения уровня 85% из сравниваемых препратов в расчет принимали все точки до этого уровня и одну следующую точку; коэффициент вариации для первой временной точки был не более 20%, а для последующих - не более 10%. В соответствии с рекомендациями международных НД [126] в случае, если 85% и более ЛВ переходило в раствор в течение 15 мин, то кинетику растворения считали эквивалентной без математической оценки.
Индапамид. При изучении высвобождения индапамида из таблеток на аппарате ЛМ при скорости вращения 100 об/мин в среде 0ДМ НС1 установлено, что почти все объекты исследования соответствовали требованиям НД: к 60 мин из них высвобождалось более 75% ЛВ (рис. 3.6А).
Профили растворения дженериков производителей И2 (ОАО «Акрихин») и И4а (ЗАО «Канонфарма продакшн») можно считать эквивалентными без математической оценки, т.к. из таблеток этих производителей более 85% индапамида переходило в среду растворения за 15 мин.
Проведение теста «Растворение» на ВК при 100 об/мин в среде ФБ выявило более существенные различия профилей растворения таблеток индапамида. В этих условиях требованиям соответствовали лишь дженерики таблеток двух производителей ИЗ (ОАО «Биохимик») и И6 (ЗАО «ФП «Оболенское») (рис. 3.6Б).
При исследовании таблеток Арифон (И1) в этих же условиях, содержание индапамида в среде растворения не достигало требуемого уровня даже к конечной точке испытания (60 мин). Индапамид из таблеток Арифон (И1) в этих условиях, как и в среде 0,1М НС1, высвобождался с наименьшей скоростью.
Растворение индапамида из капсул обоих производителей (ЗАО «Вертекс» и Про.Мед.ЦС) соответствовало требованиям как в среде НС1 (рис. 3.7А), так и в среде ФБ (рис. 3.7Б). По-видимому, наличием натрия додецилсульфата в составе капсул И7 (ЗАО «Вертекс») обусловлена несколько большая скорость высвобождения индапамида из них, чем из капсул И10 (Про.Мед.ЦС).
Таблетки производителей И2 (ОАО «Акрихин») и И4а (ЗАО «Канонфарма продакшн»), а также капсул производителей И7 (ЗАО «Вертекс») и И10 (ПРО.МЕД.ЦС Прага), из которых в среде НС1 за 15 мин высвободилось более 85% индапамида, можно считать фармацевтически альтернативными.
Следует отметить, что различие в растворении наблюдалось не только между таблетками и капсулами индапамида различных производителей, но и между сериями таблеток одного и того же предприятия. Например, профили растворения таблеток производства Канонфарма продакшн (Россия) серий И4а и И4б различались как в среде НС1, так и в среде ФБ, что подтверждено значениями коэффициента подобия (f2), которые составили 26,8, и 49,9, соответственно (разница профилей растворения статистически достоверна).
Независимо от применяемой методики, лучшие результаты растворения получены для капсул, что закономерно для данной ЛФ по сравнению с таблетками, а также для таблеток дженериков производителей ИЗ («Биохимик») и И6 (ЗАО ФП «Оболенское»). Значение коэффициента подобия профилей растворения таблеток этих производителей в среде ФБ составило 53,3, что позволяет считать их фармацевтически эквивалентными между собой.
Более высокая скорость высвобождения индапамида из таблеток производителя И6 (ЗАО ФП «Оболенское») может быть связана с меньшим количеством наименований наполнителей, входящих в состав его ядра. Комбинация двух дезинтефантов (ПВП и натрия карбоксиметилкрахмал) в ядре, а также ПВП в составе оболочки, по-видимому, также способствовали увеличению скорости растворения индапамида из таблеток этого производителя по сравнению с другими. А более медленное высвобождение JIB из таблеток производителя И9 («Яка-80»), возможно, объясняется наличием в составе дженерика двух связующих компонентов, желатина и аравийской камеди (рис.З.бБ).
Таблетки в зависимости от механизма растворения могут быть распадающимися и нераспадающимися [38]. У нераспадающихся таблеток площадь поверхности постепенно уменьшается, растворение ограничивается процессами физического растворения и диффузии. Распадающиеся таблетки могут растворяться по двум типам: - быстрые распад и деагрегация, медленные физическое растворение и диффузия. Физическое растворение в этом случае является ограничивающим фактором. - медленные распад и деагрегация, быстрые растворение и диффузия. Ограничивающим фактором при этом является распадаемость. В зависимости от типа таблеток меняется и характер профилей их растворения [38].
