Введение к работе
Актуальность темы
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются лидирующей причиной смертности во всем мире, которая по прогнозам экспертов (ВОЗ) к 2020 году может достичь 25 миллионов (ВНОК, 2010).
Необходимость контроля факторов риска (ФР) развития ССЗ признается как в международных, так и отечественных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению стабильной стенокардии (ESC, 2013; ВНОК, 2010; Оганов Р. Г. и др,, 2007; Swedberg K., 2005). Наряду с общепризнанными ФР, такими как нарушения липидного и углеводного обменов, изменения фибринолитической активности крови и пр., негативное прогностическое значение имеет частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое, которая считается независимым фактором риска развития общей и сердечно-сосудистой смерти у больных с доказанной ишемической болезнью сердца (ИБС) (ESC, 2013; Шальнова С.А., Деев А.Д., 2011; Палеев Ф. Н., и др., 2009; Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008; Swedberg K, et al., 2005). Анализ данных, полученных в ходе проведенных эпидемиологических исследований показал, что общая и сердечно-сосудистая смертность, а также количество случаев повторных госпитализаций, связанных с обострением ИБС, увеличивается в зависимости от повышения ЧСС в состоянии покоя (Diaz A. et al. , 2005; Dyer A.R. et al.,1980; Gislason G.H. et al., 2006; Reil J.C., Bohm M., 2007). Риск смерти от всех причин ассоциирован с ЧСС и возрастает у лиц с ЧСС в покое более 84 уд/мин, а увеличение ЧСС в покое более 100 уд/мин ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза по сравнению с пациентами с ЧСС менее 100 уд/мин. (по данным регистра CASS, Готеборгского исследованиия).
Клинические исследования показали, что препараты, снижающие ЧСС, улучшают выживаемость при остром инфаркте миокарда (ИМ), в постинфарктном периоде, у больных со стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью (Antoni M.L. et al., 2012; Becher P.M. et al., 2012; Busseuil D. et al, 2010; Ekman I. et al., 2011; Ferrari R.,2009; Fox K. et al, 2008; Kolloch R., et al, 2008; Koster R.. et al.,2010; Swedberg K. et al., 2010; Tardif J.C. et al., 2009). В качестве необходимого компонента антиангинальной и антиишемической терапии больным с ИБС, в том числе после острого ИМ, рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по ведению больных стабильной стенокардией предписывают бета-адреноблокаторы (БАБ) как лекарственные средства (ЛС) с доказанным влиянием на заболеваемость и смертность (ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease, 2013; Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2010). В реальной клинической практике у больных нередко возникают сложности при назначении терапии БАБ в связи с наличием сопутствующей патологии, невозможностью назначения рекомендуемых доз БАБ из-за развития побочных эффектов, и, как следствие, у больных не достигаются целевые значения ЧСС.
В настоящее время возможности медикаментозного урежения ЧСС при лечении больных с ИБС расширились в связи с появлением нового класса антиангинальных средств – ингибитора If-каналов ивабрадина. Применение ивабрадина в виде монотерапии имеет большую доказательную базу. В ряде многоцентровых клинических исследований доказана высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией, однако фармакодинамические эффекты и безопасность его комбинации с другими антиангинальными лекарственными средствами изучены недостаточно.
Цель исследования
Оптимизация фармакотерапии больных со стабильными формами ИБС ингибитором If-каналов ивабардином в составе комплексной терапии на основе фармакоэпидемиологического анализа терапии ИБС в реальной клинической практике и комплексной оценки фармакодинамических свойств ивабрадина.
Задачи исследования
-
Изучить структуру назначений лекарственных средств у больных со стабильными формами ИБС и провести фармакоэпидемиологический анализ назначений БАБ в условиях амбулаторно-поликлинического звена.
-
Изучить фармакодинамические эффекты ивабрадина в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), нагрузочных тестов, эхокардиографии (ЭхоКГ), а также оценить его влияние на показатели качества жизни (КЖ).
-
Оценить влияние ивабрадина на уровни биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы у больных стабильными формами ИБС.
-
Оценить безопасность комбинированной терапии ингибитором If-каналов ивабрадином в сочетании с БАБ у больных стабильными формами ИБС.
-
Провести фармакоэкономический анализ лекарственной терапии с применением ивабрадина и оценить показатели «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» при разных режимах терапии у больных стабильными формами ИБС.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование, которое включало в себя ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ терапии у больных стабильными формами ИБС в реальной клинической практике на основе анализа базы данных лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) и проспективное клинико-инструментальное и лабораторное исследование фармакодинамических свойств ингибитора If каналов ивабрадина в составе комбинированной терапии при его сочетании с БАБ, включающее оценку клинических, кардиогемодинамических и морфофункциональных показателей сердца, показателей КЖ, а также его влияния на биохимические маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы.
Впервые проведено изучение влияния ингибитора If-каналов ивабрадина на биохимические маркеры повреждения миокарда sP-селектин, тканевой плазминогеновый активатор (t-PA) моноцитарный хемотаксический фактор-1 (MCP-1) и растворимую изоформу лиганда CD40 (sCD40L) у больных стабильными формами ИБС .
Доказано, что ивабрадин позволяет не только достичь целевых значений ЧСС, но также оказывает влияние на содержание биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы, снижая их концентрацию в плазме крови.
Доказано отсутствие негативного влияния комбинации ритм-урежающих препаратов (ивабрадин+БАБ) на биоэлектрическую активность миокарда, о чем свидетельствует отсутствие увеличения средней продолжительности интервала QTс (В) и уменьшение дисперсии значений QTc (В).
Впервые в условиях проспективного сравнительного исследования проведен фармакоэкономический анализ двух режимов терапии – с добавлением ивабрадина и без него, у больных со стабильной стенокардией напряжения.
Доказано, что преимущества включения ивабрадина в комплексную терапию больных со стабильными формами ИБС наиболее значимы в отношении показателей переносимости физических нагрузок и качества жизни.
Практическая значимость
Результаты работы показали, что добавление ивабрадина к проводимой, но недостаточно эффективной антиангинальной и антиишемической терапии больных ИБС, стабильной стенокардией, позволяет улучшить функциональное состояние больных, оправдано с точки зрения соотношения эффективности и безопасности.
В результате работы получено подтверждение безопасности комбинации ивабрадина с бета-адреноблокаторами, двух препаратов с пульсурежающими эффектами, что имеет большое прикладное значение для практики.
Несмотря на то, что добавление ивабрадина в значительной степени удорожает прямые затраты на лечение, такая комбинация является оправданной и экономически более выгодной.
Положения, выносимые на защиту
Большая часть больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения в рутинной клинической практике не получает полноценной антиишемической и антиангинальной терапии в силу объективных трудностей и ограничений в назначении лекарственных средств, в первую очередь БАБ.
Добавление ивабрадина к проводимой, но недостаточно эффективной антиангинальной и антиишемической терапии, больным ИБС, стабильной стенокардией, позволяет улучшить функциональное состояние больных, влиять на биомаркеры повреждения сердечно-сосудистой системы и является обоснованным как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности терапии.
Фармакодинамические эффекты ивабрадина заключаются не только в урежении ЧСС, антиангинальных и антиишемических эффектах. Он также позволяет устранять негативные последствия повышенной ЧСС, в частности, снижать активность биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы.
Включение ивабрадина в комбинированную антиангинальную и антиишемическую терапию больным с ИБС является экономически обоснованным подходом.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебно-диагностический процесс в отделении кардиологии УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 29 сентября 2013 г., протокол № 9. Результаты работы представлены в виде постерных докладов на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011), 22-nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Лондон, 2012), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), и в виде устного доклада на Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвящённой 85-летию профессора Е.Н. Дормидонтова (Ярославль, 2013).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автор лично проводила ретроспективный анализ фармакотерапии в поликлиниках ЦАО г. Москвы, отбор пациентов в исследование, осуществляла инструментальное обследование больных (СМАД, СМ ЭКГ, нагрузочные тесты), оценку лабораторных методов диагностики. Лично производила забор образцов крови для проведения исследования на биомаркеры. Самостоятельно проводила фармакоэкономический анализ, а также окончательный статистический анализ результатов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 1 – в зарубежном журнале.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-ти глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, 2-х глав с результатами собственных исследований и обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 208 источников (89 отечественных и 119 зарубежных). Работа иллюстрирована 22 рисунками и 24 таблицами.
