Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 15
1.1 Основные критерии разработки мягких лекарственных средств. Современное состояние исследований по применению оптимизированных методов в области акушерства и гинекологии 15
1.1.1 Современные вспомогательные вещества в технологии получения мягких лекарственных форм. Современный аспект технологии мазей в фармации 15
1.1.2 Современное состояние исследований по применению оптимизированных методов в области гинекологии. Эндометрит и причины возникновения 18
1.1.3 Современные лекарственные средства вагинального применения для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза 20
1.1.4 Прединдукционная подготовка шейки матки к родам 21
1.1.5 Ламинария сахаристая. Экстракт ламинарии сухой 23
1.1.6 Возможности применения продуктов пчеловодства в фармации.
1.1.6.1 Трутневое молочко в терапии различных заболеваний 26
1.1.6.2 Применение прополиса в медицине 29
1.1.6.3 Маточное молочко 31
1.1.7 Применение метода хемилюминесценции по исследованию свободно-радикального окисления в разработке лекарственных средств 33
Выводы к главе 1 36
Глава 2 Материалы и методы исследования 38
2.1 Материалы исследований 38
2.2 Методы исследований 41
2.3 Статистические методы исследования 58
2.4 План разработки составов технологии и методов анализа мягких лекарственных форм в виде мази и капсул (применяемых в акушерско-гинекологической практике) с экстрактом прополиса 59 Выводы к главе 2 61
Глава 3 Разработка состава, технологии и нормирование качества вагинальных капсул, содержащих метронидазол, сульфадимезин и масляный экстракт прополиса для комплексного лечения острого и хронического эндометрита 62
3.1 Выбор вспомогательных веществ. Разработка состава и технологии микрогранул для заполнения вагинальных капсул 63
3.2 Изучение физико-химических и технологических свойств разработанных микрогранул с метронидазолом и сульфадимезином для наполнителя вагинальных капсул
3.2.1 Проведение фракционного (ситового анализа) полученного гранулята 67
3.2.2 Определение технологических параметров микрогранул 68
3.2.3 Определение растворимости оболочки микрогранул
3.3.1 Выбор оптимального состава оболочки капсул 70
3.3.2 Выбор оптимальной дисперсионной среды с масляным экстрактом прополиса 15% для получения вагинальных капсул с микрогранулами, содержащими метронидазол и сульфадимезин 71 3.4 Изучение фармацевтической доступности вагинальных капсул с микрогранулами 72
3.5 Разработка технологии вагинальных капсул с микрогранулами, содержащими метронидазол и сульфадимезин 73
3.6 Стандартизация и определение сроков годности вагинальных капсул с микрогранулами, содержащими метронидазол и сульфадимезин
3.6.1 Определение устойчивости суспензии с микрогранулами 78
3.6.2 Качественное и количественное определение лекарственных веществ в вагинальных капсулах с микрогранулами метронидазола и сульфадимезина 79
3.6.3 Стандартизация вагинальных капсул с микрогранулами метронидазола и сульфадимезина в масляном экстракте прополиса 90
3.7 Изучение антиоксидантных свойств капсул с метронидазолом, сульфадимезином и экстрактом прополиса 95
Выводы к главе 3 100
Глава 4 Технологические исследования по разработке состава, технологии получения и методов анализа мази с маточным молочком, трутневым расплодом пчел, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 102
4.1 Выбор оптимальной мазевой основы 102
4.2 Изучение влияния мазевой основы на высвобождение действующих веществ мази 104
4.3 Технологическая схема изготовления мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 112
4.4 Определение рН мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 114
4.5 Определение технологических параметров мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 114
4.5.1 Изучение стекания мази в опытах in vitro 114
4.5.2 Определение высыхаемости основы и мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 118
4.5.3 Изучение структурно-механических свойств мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 119
4.6 Стандартизация и определение сроков годности мази с
маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом
прополиса и экстрактом ламинарии 120
4.6.1 Определение кислоты альгиновой в мази 121
4.7 Определение суммарного содержания аминокислот 125
4.8 Определение условий хранения и сроков годности мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 132
4.9 Изучение антиоксидантных свойств мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии 136 Выводы к главе 4 140
Заключение 142
Список сокращений 143
Список литературы
- Современные вспомогательные вещества в технологии получения мягких лекарственных форм. Современный аспект технологии мазей в фармации
- Статистические методы исследования
- Изучение физико-химических и технологических свойств разработанных микрогранул с метронидазолом и сульфадимезином для наполнителя вагинальных капсул
- Определение рН мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии
Современные вспомогательные вещества в технологии получения мягких лекарственных форм. Современный аспект технологии мазей в фармации
Процесс проникновения ЛВ через кожные барьеры определяется свойствами ЛВ и носителя, а также свойствами кожи, которая по своей естественной функции является защитным барьером, препятствующим поступлению чужеродных веществ в организм. Тем не менее, на стадии разработки или с целью оптимизации технологии и достижения необходимых свойств, для определения степени и скорости высвобождения ЛВ из мазей, чаще всего используют инструментальные методы, основанные на диализе через полупроницаемую пленку в подобранный облигатный раствор при соответствующей температуре и рН. Метод диффузии в агаровый гель используется ограниченно, так как дает приближенные результаты. Основным условием использования данного метода является то, что ЛП должен давать цветную реакцию с индикатором, заключенным в агаровый гель. Для некоторых типов мазей возможно применение метода проточной ячейки. В настоящее время также используется метод определения фармацевтической доступности с использованием хроматографии в тонком слое сорбента, основной модификацией которого является показатель расстояния (мм) прохождения растворителем через равные промежутки времени для всех исследуемых мазевых основ [71].
Высокие требования к качеству мягких лекарственных форм в настоящее время могут быть обеспечены комплексной системой подходов, всесторонне охватывающих все сферы фармацевтической деятельности. Немалое значение в этой системе отводится процессам разработки состава, в том числе обоснованному выбору вспомогательных веществ, контролю качества, оптимальной технологии приготовления лекарственной формы, рациональной упаковке и условий ее хранения.
Современный этап развития фармацевтической технологии характеризуется изменением структуры производства мягких лекарственных форм наружного применения, ассортимент которых постоянно совершенствуется и обновляется, благодаря разработке и промышленному освоению новых видов вспомогательного сырья как природного, так и синтетического происхождения [7,12].
Вспомогательные вещества должны обеспечивать необходимую массу мази, ее консистенцию, оптимальные реологические свойства; должны способствовать обеспечению терапевтического эффекта мази при использовании минимальной дозы лекарственного средства; не должны проявлять токсического, раздражающего и сенсибилизирующего действия на организм, не взаимодействовать друг с другом, с лекарственными компонентами, с материалом упаковок; не изменяться под воздействием факторов внешней среды, не ухудшать внешний вид, а также запах лекарственной формы [12,131].
Вспомогательные вещества, предназначенные для изготовления мягких лекарственных форм, классифицируются в зависимости от происхождения: природные, синтетические, полусинтетические, полученные методом биотехнологии и назначения: основы, формообразующие вещества, стабилизаторы; вещества, улучшающие растворимость и биологическую доступность лекарственных веществ, пролонгаторы, корригенты запаха) [6,12].
На сегодняшний день применяются различные вспомогательные вещества, такие, как: ланолин, вазелин, глицерин, эмульгатор №1, эмульгатор Т2, стеариновая кислота, полиэтиленоксиды 400, 1500, 4000, лутрол, кремафор, витепсол, парафин твердый, пропиленгликоль, аэросил, эмульсионный воск и другие. В технологии мягких лекарственных форм формообразующими веществами являются основы. Эта группа вспомогательных веществ формирует, структурирует, обеспечивает необходимую массу и концентрацию лекарственных веществ, оптимальную консистенцию мази, т.е. ее способность наноситься на кожу или слизистые оболочки, не подвергаться расслоению, извлекаться из первичной упаковки. В производстве мягких лекарственных форм широкое распространение получили такие основы, как: гели коллагена, гели полисахаридов (метилцеллюлоза), гели глинистых минералов (бентонитовые глины), гели полиэтиленгликолей (полиэтиленоксиды), гели сополимеров акриловой кислоты (карбопол), эмульсионные воски, моноглицериды, высокомолекулярные спирты [94,103,132].
В медицинской практике большой интерес вызывает гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), которая, как вспомогательное вещество, входит в составы различных лекарственных форм в виде гелей и мазей, применяемых в гинекологии, стоматологии, офтальмологии, проктологии, косметологии. Гель «Вагилак», оказывает противовоспалительный эффект, а также поддерживает и восстанавливает нормальный уровень кислотности половых путей; гель «Холисал», оказывает противовоспалительное, болеутоляющее действие, препарат для лечения полости рта; капли глазные «Карбахол», при острой и хронической глаукоме, входящие в состав препарата гидроксиэтилцеллюлоза способствуют лучшему проникновению карбахола через роговицу, связываются с м- и н-холинорецепторами постсинаптической мембраной холинергических синапсов и возбуждают их, имитируя эффект медитатора (ацетилхолина).
Хронические воспалительные заболевания органов малого таза оказывают большое влияние на здоровье женщины, особенно детородного возраста. Такие заболевания приводят к спаечному процессу органов малого таза, формированию гидросальпинксов, а также к десятикратному повышению случаев эктопической беременности, нарушению репродуктивной функции, кроме того к формированию синдрома хронической тазовой боли. Воспалительный процесс в эпителиальной оболочке маточной полости называют эндометритом. Эндометрий несет важную функциональную нагрузку в организме женщины, принимая непосредственное участие в имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Причиной заболевания, как правило, выступают возбудители различных инфекций: вирусы, бактерии, простейшие и другие патогенные микроорганизмы [15]. Чаще всего в результате лабораторных исследований обнаруживается целая ассоциация микробов, состоящая из нескольких различных видов [63]. Патогенная микрофлора проникает в матку в результате механических травм, полученных при родах, абортах или при иных оперативных вмешательствах (диагностических выскабливаниях, введении внутриматочной спирали). Инфицирование возможно при занесении возбудителей из влагалища, особенно при незащищенных сексуальных контактах во время менструации, а также с током крови или лимфы из других органов тела. Спровоцировать начало эндометрита способно любое понижение иммунитета, вызванное тяжелым эмоциональным стрессом, переутомлением, авитаминозом, хроническим отравлением или заболеванием внутренних органов [78]. Негативную роль играет и пренебрежение правилами личной гигиены. В зависимости от характера возбудителя, выделяют специфическую (туберкулезную, гонорейную и др.) и неспецифические формы заболевания [95]. При отсутствии своевременного лечения воспалительный процесс может распространиться на мышечную оболочку матки — миометрий, что значительно осложняет лечение и увеличивает риск негативных последствий для репродуктивного здоровья женщины. Самыми тяжелыми из них являются бесплодие и привычное невынашивание беременности. По характеру течения принято выделять острую и хроническую формы заболевания. Острая форма чаще всего развивается непосредственно после тяжелых родов. Глобальные перестройки в организме беременной женщины, направленные на обеспечение нормальной жизнедеятельности плода, значительно снижают общий иммунитет организма. В результате этого проникновение инфекции вызывает развитие воспалительного процесса. Острая форма заболевания может наблюдаться при неудачных абортах и использовании внутриматочных средств контрацепции. Хронический эндометрит развивается, как правило, на фоне заболеваний, передаваемых половым путем. Он связан с наличием видоизмененных участков эндометрия, которые нарушают его нормальное функционирование. В результате этого возникают различные нарушения менструального цикла, самопроизвольные аборты на ранних сроках, невозможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки и как следствие этого процесса – бесплодие. Хронический воспалительный процесс является благодатной почвой для появления полипов эндометрия [78,101].
Статистические методы исследования
В результате эксперимента установлено, что состав №1 легко снимается с оливы, но оболочка плотная и через 15-20 суток затвердевает, появляются мелкие трещины. Состав №2 легко снимается с оливы, оболочка эластичная, мягкая, при хранение в течении 15-20 суток при температуре 18-200С, остается неизменной. Состав №3 образует на оливе тонкую, рвущуюся пленку, снятие с оливы в целостном виде затруднено. Вследствие плохого качества пленки в течение 15-20 суток, дальнейшие исследования состава №3 не проводили. Состав №4 образует на оливе тонкую, пластичную пленку, снятие с оливы в целостном виде не затруднено, однако наполнение капсулы затруднено. Вследствие неудовлеворительного качества пленки в течение 15-20 суток, состав №4 не определяли. Таким образом, состав №2 может использоваться для дальнейшего наполнения смесью наполнителя и микрогранул метронидазола и сульфадимезина.
Выбор оптимальной дисперсионной среды с масляным экстрактом прополиса 15% для получения вагинальных капсул с микрогранулами, содержащими метронидазол и сульфадимезин Нами проведены исследования по подготовке жидкой дисперсионной среды: для эксперимента готовили водные растворы крахмала 10% с масляным экстрактом прополиса 15% (1:1), метилцеллюлозы 3% и масляный экстракт прополиса 15% (1:1).
Количество дисперсионной среды рассчитывали, исходя из удобства дозирования в дальнейшем применении (1 мл на 1 капсулу). Таблица 3.3.1 – Технологические свойства вагинальных капсул с микрогранулами в зависимости от выбора дисперсионной среды Технологические свойства Масляный ЭП 15% МЦ 3% имасляный ЭП15% (1:1) Крахмал 10% имасляный ЭП 15%(1:1)
Растворение 1 капсулы, содержащей 1 мл наполнителя микрогранул метронидазола и сульфадимезина в масляном ЭП 15% - в среде НСl - вода до pH 5,5 по методике, приведенной в гл.2, п.2.2.11 и анализ степени высвобождения по количественному определению сульфадимезина методом нитритометрии через каждые 5, 10, 15, 20, 30 мин, табл. 3.4.1.
Состав на 1 капсулу массой 2,2±0,01 г; сульфадимезин 0,05 г; метронидазол 0,01 г, крахмал картофельный 0,02 г, глюкоза 0,04 г, поливинилпирролидон 5% 0,07 г, поливиниловый спирт 5% 0,07 г, 15% масляный экстракт прополиса 1,0 г; желатин 0,2 г; диметикон 0,04 г; глицерин 0,4 г; вода очищенная 0,37 г.
Рассчитанное количество действующих веществ (метронидазол, сульфадимезин) смешивают и растирают в ступке с рассчитанным количеством вспомогательных веществ (крахмал, глюкоза). Полученную смесь равномерно увлажняют заранее приготовленным раствором ПВП 5% (поливинилпирролидон) и протирают сквозь сито с d 0,5 мм. Полученный гранулят высушивают при температуре 50-60 С в сушильном шкафу 2 часа. Затем проводят фракционный анализ, просеивая полученные микрогранулы через систему сит. После получения нужной фракции покрывают раствором пленкообразователя ПВС 5% (спирт поливиниловый), готовые микрогранулы вводят в дисперсионную среду масляный ЭП 15%. Полученный наполнитель гомогенизируют, стандартизируют. Готовят состав для оболочки капсул. Капсулы наполняют смесью экципиента, содержащего микрогранулы сульфадимезина и метронидазола в 15% масляном ЭП, а затем оставшейся желатиновой смесью наполненные капсулы запаивают.
Полученные капсулы правильной формы, масса легко снимается с оливы, оболочка эластичная, мягкая, хорошее заполнение экципиентом.
Качество капсул определяли по внешнему виду, прочности, средней массе и отклонения в массе отдельных капсул, растворение, однородность, содержание метронидазола, сульфадимезина и ЭП по методикам, глава 2. Состав капсул приведен в таблице 3.5.1. Технологическая схема получения капсул представлена на рисунке 3.5.1. По результатам получения определены механические потери, подготовка сырья и материалов 0,5%, получение гранулята 1%, упаковка и маркировка 0,5%.
Для определения растворимости разработанных капсул была экспериментально подобрана модельная система - вода очищенная, подкисленная уксусной кислотой до рН среды 5,0 (рН влагалищной среды соответствует 5,0), при автоматическом нагреве водяной бани 37±0,50С, на полуавтоматической системе растворения ERWEKA «Качающийся цилиндр», возвратно-поступательными движениями цилиндров с капсулами, при расстоянии 9,9-10,1 см, отбор проб производили вручную через каждую временную точку с последующим количественным определением действующих веществ, рисунок 3.5.2.
Как видно из рисунка 3.5.2, начало высвобождения метронидазола из капсул наблюдалось к 2-3 минуте (на второй минуте разрыв капсульной оболочки) и полное высвобождение препарата к 8 минуте, а полное растворение капсульной оболочки отмечено на 10-11 минуте.
3.6 Стандартизация и определение сроков годности вагинальных капсул с микрогранулами, содержащими метронидазол и сульфадимезин
Изучение физико-химических и технологических свойств разработанных микрогранул с метронидазолом и сульфадимезином для наполнителя вагинальных капсул
Капсулу с содержимым помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляли около 30 мл 1 М раствора кислоты хлороводородной, взбалтывали в течение 20 мин, перемешивали и доводили до метки этим же растворителем. Фильтровали, отбрасывая первые порции фильтрата. 5 мл аликвоты переносили в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили до метки 1М раствором кислоты хлороводородной, перемешивали и измеряли оптическую плотность полученного раствора на СФ – 56. Было установлено, что спектр поглощения лекарственной формы
Второй максимум соответсвует максимуму светопоглощения метронидазола. Кроме того, в области 340 нм наблюдается появление дополнительного пика, что может быть связано с влиянием масляного ЭП. Поэтому нами было предложено использование второй производной для выявления аналитической длины волны с целью разработки оптимальной методики. Полученные спектры были обработаны с помощью табулированных значений полиномов Чебышева второй степени [31]. Установили, что график второй производной спектра поглощения лекарственной формы, характеризуется только одним минимумом при 212±2 нм. Аналогичным образом были обработаны спектры растворов РСО метронидазола и сульфадимезина и установлено, что минимуму на графике второй производной раствора лекарственной формы соответствует минимум на графике РСО метронидазола. Для количественного определения сульфадимезина нами была предложена нитритометрия по методике, описанной в гл.2, п.2.2.17. Метронидазол в этих условиях не влияет на результаты определения, поскольку для взаимодействия с натрия нитритом требуется предварительно восстановление нитрогруппы до аминогруппы.
Около 5 г (точная навеска) помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли спирт этиловый 95%, взбалтывали 20 минут, доводили до метки, перемешивали и фильтровали, отбрасывая первые порции фильтрата. 5 мл полученного раствора переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли 5 мл спиртового раствора алюминия хлорида 2%, доводили спиртом до метки, перемешивали и выдерживали 20 минут. Затем измеряли оптическую плотность на спектрофотометре СФ – 56.
Около 0,05 г (т.н) РСО рутина помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляли спирт этиловый 95%, взбалтывали 20 минут до полного растворения, доводили до метки этим же растворителем и перемешивали. 5 мл полученного раствора переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли 5 мл спиртового раствора алюминия хлорида 2%, доводили спиртом этиловым до метки, перемешивали и выдерживали 20 минут. Затем измеряли оптическую плотность на спектрофотометре СФ – 56 в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм.
Содержимое капсулы количественно переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли спирт этиловый 95%, взбалтывали 20 минут, доводили до метки, перемешивали и фильтровали, отбрасывая первые порции фильтрата. 5 мл полученного раствора переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли 5 мл спиртового раствора алюминия хлорида 5%, доводили спиртом до метки, перемешивали и выдерживали 20 минут. Затем измеряли оптическую плотность на спектрофотометре СФ – 56. Параллельно измеряли спектр поглощения раствора РСО рутина.
Разработку норм качества полученных вагинальных капсул проводили в соответствии с требованиями ГФ XI и ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», таблица 3.6.3.1. Таблица 3.6.3.1 – Показатели и нормы качества вагинальных капсул с микрогранулами содержащими метронидазол и сульфадимезин
Значительный интерес представляет изучение антибактериальной активности капсул. Исследования проводили на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии Башкирского государственного медицинского университета, под руководством доктора медицинских наук, профессора Габидуллина Зайнуллы Гайнулиновича. Определение чувствительности микроорганизмов осуществлялось диско диффузным методом, который основан на диффузии антибактеривального вещества из носителя в плотную питательную среду и подавлении роста исследуемой культуры, посеянной на поверхности питательной среды, в той зоне, где концентрация антибактериального вещевтва превосходит минимальную подавляющую концентрацию [72]. Эксперименты были проведены в трех-шести повторностях. В качестве тест-объектов, были использованы типичные представители грамотрицательных микроорганизмов – Escheriсhia coli, Pseudomonas aeuruginosa, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Serratia marcenscens, грамположительных микроорганизмов - Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и грибка семейства Candida albicans [31]. После инкубирования в термостате в течении 20 часов, при температуре 35С, определяли диаметр (мм) зон задержки роста тест-микроорганизмов вокруг дисков. По литературным данным, критерием оценки результатов эксперимента являлась зона задержки роста микрофлоры до 10 мм или ее отсутствие, т.е. микроорганизмы не чувствительны к препарату; от 11 до 15 мм - обладают малой чувствительностью; более 15 мм – штаммы чувствительные. Результаты исследований приведены в таблице 3.6.3.2.
Определение рН мази с маточным молочком, трутневым расплодом, экстрактом прополиса и экстрактом ламинарии
Для количественного определения флавоноидов в спиртовом и масляном экстракте прополиса использовали дифференциальную спектрофотометрию на основе реакции с алюминия хлоридом.
Количественное определение метронидазола проводили спектрофотометрически, используя в качестве растворителя кислоту хлороводородную 1моль/л. Расчет содержания метронидазола проводили с помощью второй производной спектрофотометрии. Количественное определение сульфадимезина проводили нитритометрически (ОФС 42 – 0054 – 07).
Для определения количественного содержания суммы полисахаридов использовали непосредственную спектрофотометрию в пересчете на кислоту альгиновую. Количественное содержание суммы аминокислот проводили спектрофотометрически на основе реакции с нингидрином. Растворимость микрогранул определяли согласно ГФ XII издания, часть 1, ОФС 42-0049-07, с. 92 без предварительного растирания микрогранул.
Ситовой анализ применим для материалов с размерами частиц (зерен) 0,05-10 мм. Ситовой анализ осуществляют просеиванием проб материала через набор стандартных сит с обычно квадратными, реже прямоугольными отверстиями, размер которых последовательно уменьшается сверху вниз. В результате материал разделяется на классы, или фракции, в каждой из которых частицы незначительно различаются размерами. При просеивании часть материала, размеры частиц которого меньше размера отверстий d, проходит через сито (фракция-d, или проход), а остальная часть, с более крупными частицами, остается на сите (фракция + d, остаток, или сход). Число фракций, получаемых при просеивании через набор из n сит, составляет n + 1 и не должно быть менее 5 и более 20 мм.
Ситовой анализ можно производить вручную или механически. Пробу засыпают на верхнее сито и весь комплект сит встряхивают 10-30 мин. После просеивания на весах взвешивают с точностью до 0,01 г остаток на каждом сите и вычисляют содержание (% по массе) фракций в исходной пробе [30].
Насыпная масса (Кн = Р / V, где Кн – насыпная масса, г/см3; Р – вес порошка, г; V – объем порошка, см3)- помещали исследуемый экстракт в мерный цилиндр определенными порциями, легко постукивая по стенкам цилиндра до постоянного объема (10 см3), до того момента, когда уменьшение объема не определялось.
Определение угла естественного откоса проводили засыпая сухой гранулят в воронку, отверстие которой снизу закрыто, затем отверстие открывали, давая порошку свободно высыпаться. При этом образовывалась горка с вершиной конуса, по которой и определялся угол откоса с помощью транспортира.
Истинная плотность порошка (микрогранул) определяют отношением массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ) [29].
Скорость оседания (седиментации) частиц в жидкости определяют по уравнению Стокса. Оседание частиц происходит под действием силы тяжести F, которая с учетом выталкивающей силы (по закону Архимеда) составляет: р и ро - плотности, соответственно, вещества частицы и среды; g - ускорение свободного падения.
На оседающую частицу действует сила трения (F): F = B , где B - коэффициент трения; - скорость седиментации (оседания) частицы. При стационарном режиме оседания частица движется с постоянной скоростью, при этом: F = F, т.е. V(p-pо) g =В . Применительно к сферическим частицам это уравнение принимает вид: -OT3(p-Po)g = 6 3 2r2(p- po)-g Отсюда скорость оседания: v = , где: r - радиус частицы; ц - вязкость среды. Учитывая, что устойчивость наполнителя является обратной величиной скорости седиментации, уравнение Стокса можно преобразовать: 9г1 U = 1/ = г? ч 2r 2(p-p0)-g 2.2.11 Определение фармацевтической доступности вагинальных капсул Оценку фармацевтической доступности наполнителя делали на основании степени высвобождения сульфадимезина из наполнителя с течением времени. В качестве среды использовали раствор NaHC03 (рН 7.5-8.0). Отбор проб для количественного анализа производили через 5, 10 ,15 ,20 и 30 мин. После каждого забора пробы (1 мл), недостающий объем восполняли добавлением 1 мл среды. Количественное определение сульфадимезина проводили методом нитритометрии после предварительного фильтрования [36].
Для определения подлинности и количественного содержания действующих веществ в готовой лекарственной форме, капсулы растворяли в 10 мл воды очищенной с добавлением 1 мл раствора NaHC03 (рН 8.0-9.0). 1) Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,002% раствора субстанции метронидазола в 1 М растворе хлористоводородной кислоты находится в области от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 277 нм и минимум при 240 нм. 2) К 2 мл исследуемого раствора прибавляют 0,01 г цинковой пыли, 1 мл воды и 0,25 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и нагревают на водяной бане в течение 5 мин. Охлаждают во льду, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл 1 % раствора сульфаминовой кислоты. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к 0,5 мл 2% щелочного раствора -нафтола и 2 мл раствора натрия гидроксида; появляется оранжево-красное окрашивание [8].