Содержание к диссертации
Введение
Часть I. Обзор литературы 15
Глава 1. Острые кишечные инфекции у детей на современном этапе 15
1.1. Клинические особенности ОКИ с синдромом колита, шигеллза и сальмонеллеза у детей 19
1.2. Антибактериальная терапия ОКИ у детей 25
Фармако-эпидемиологические методы исследований
1.3. Методы фармакоэпидемиологических исследований .28
1.4. Антибиотикорезистентность – глобальная проблема 30
1.5. Антибиотикорезистентность шигелл и сальмонелл 32
1.6. Перспективы антибактериальной терапии ОКИ у детей 39
1.7. Клинико-фармакологическая характеристика препаратов цефиксим (Супракс) и азитромицин (Сумамед) 42
Часть 2. Собственные исследования 48
Глава 2.Материалы и методы исследования 48
Глава 3. Результаты собственных исследований 57
3.1. Эпидемиологическая ситуация по изучению распространенности ОКИ с синдромом колита у детей в Смоленской области и г. Смоленске 57
3.2. Фармакоэпидемиологические ретроспективные исследования по изучению ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской обл. в динамике (2002-2005 гг. и 2007-2012 гг.) 65
3.2.1. Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской обл. в 2002-2005 гг. 65
3.2.2. Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской обл. в 2007-2012 гг. 72
3.3. Сравнительное клиническое и бактериологическое исследование по изучению эффективности и безопасности препаратов цефиксим и азитромицин у детей в терапии ОКИ с синдромом колита 81
Глава 4. Обсуждение результатов и заключение 103
Выводы 111
Практические рекомендации 112
Перспективы дальнейшей разработки темы 113
Список используемых сокращений 114
Литература 116
Приложение 137
- Клинические особенности ОКИ с синдромом колита, шигеллза и сальмонеллеза у детей
- Клинико-фармакологическая характеристика препаратов цефиксим (Супракс) и азитромицин (Сумамед)
- Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской обл. в 2002-2005 гг.
- Сравнительное клиническое и бактериологическое исследование по изучению эффективности и безопасности препаратов цефиксим и азитромицин у детей в терапии ОКИ с синдромом колита
Клинические особенности ОКИ с синдромом колита, шигеллза и сальмонеллеза у детей
В отсутствии лабораторного подтверждения, диагноз верифицируется по топической локализации патологического процесса (гастрит, энтерит, гастроэнтерит, колит и др.) и ведущего клинического синдрома, определяющего тяжесть заболевания (токсикоз с эксикозом, нейротоксикоз, инфекционно токсический шок и др.) [2,4,12,35,41,50,71,74,75]. Колитический синдром определяют по наличию примеси слизи, зелени или крови в стуле, что свидетельствует о бактериальной этиологии [2,12,48,62,71,74].
Выделяют следующие особенности ОКИ с синдромом колита:
- наличие жидкого стула с примесями слизи и, не редко, прожилок крови;
- небольшой (50-150 мл) или значительный в начале заболевания объем испражнений, который быстро уменьшается при нарастании частоты последующих дефекаций;
- в динамике заболевания стул приобретает скудный, бескаловый, слизисто-кровянистый характер («ректальный плевок»), что не приводит к серьезным водно-электролитным нарушениям (при типичном колитическом варианте шигеллеза);
- интоксикационный синдром различной степени выраженности;
- боли в животе с преимущественной локализацией в нижних отделах, болезненность и спазм дистальных (реже - проксимальных) отделов толстой кишки;
- частое развитие тенезмов и/или ложных позывов дефекации;
- выраженные признаки активного воспаления при копроцитоскопии;
- лейкоцитоз в периферической крови и повышение СОЭ.
Клинические особенности шигеллеза у детей характеризуются коротким инкубационнымй периодом заболевания, который составляет от нескольких часов до 7 дней (чаще-2-3 дня).
В клинической картине шигеллеза преобладают синдром общей интоксикации, проявляющийся лихорадкой различной степени выраженности, рвотой, нарушением функции сердечно-сосудистой и центральной нервной систем (ЦНС) и колитический синдром (схваткообразные боли в животе, спазм и болезненность сигмовидной кишки, тенезмы, частый жидкий стул с наличием в кале патологических примесей - слизи и крови) [13,19,20,34,41]. Характер и тяжесть клинических проявлений болезни определяются видом возбудителя и его дозой. Известно, что Shigella flexneri определяют более тяжелые формы дизентерии, а Shigella sonnei - более легкие. По литературным данным доказано, что массивное инфицирование пищевых продуктов Shigella sonnei приводит к тяжелым формам болезни по типу токсикоинфекции. [48,63,71,74]. Согласно последним классификациям выделяют следующие формы шигеллеза: типичная, атипичная (стертая), транзиторное бактерионосительство и гипертоксическая. По тяжести течения заболевания выделяются следующие формы: легкая (стертая, бессимптомная или латентная), среднетяжелая и тяжелая. При этом течение шигеллеза может быть: абортивным, острым (до 1 мес.) и затяжным (1-3 мес.) [48,63,71,74].
Легкая форма шигеллеза характеризуется повышением температуры тела до 37,5С, однократной рвотой, незначительными болями в животе. Как правило, стул до 4-6 раз в сутки. Характер кала жидкий или кашицеобразный, с примесью слизи и зелени, только у отдельных больных имеются прожилки крови. При пальпаторном исследовании определяется уплотнение сигмовидной кишки.
Среднетяжелая форма начинается с повышения температуры тела до 38-39С, рвоты, схваткообразных болей в животе перед дефекацией. Частота стула до 10-15 раз в сутки. Кал жидкий, скудный, с примесью мутной слизи, зелени и прожилок крови. Нередко наблюдаются тенезмы. Сигмовидная кишка плотная, спазмированная. Отмечается учащение пульса, а артериальное давление, (АД) несколько снижено.
Тяжелая форма дизентерии, как правило, имеет бурное начало. Температура тела резко повышается до 39,5-40С, появляются озноб, многократная рвота и сильные боли в животе. Быстро развивается тяжелая интоксикация, поражается ЦНС -адинамия, возбуждение, фибриллярные подергивания отдельных мышц. Возможны судороги, потеря сознания, синдром «менингизма»; нарушается сердечно-сосудистая деятельность: бледность, цианоз, похолодание конечностей, частый, слабого наполнения пульс, снижение АД. Стул частый, до 20 раз в сутки. Кал жидкий, скудный, с примесью слизи, крови и гноя. Характерны схваткообразные боли в животе, тенезмы, сигмовидная кишка плотная, спазмированная, резко болезненная. Тяжелая форма дизентерии может быть с преобладанием общетоксического или местного синдрома [71,74].
Стертая форма шигеллеза протекает без интоксикации и со слабо выраженной дисфункцией кишечника. Стул 3-4 раза в сутки, кал кашицеобразный или жидкий, с небольшой примесью слизи. Диагноз подтверждается бактериологически. Бессимптомная (латентная) форма клинически ничем не проявляется. Выделение шигелл и нарастание титра противодизентерийных антител в динамике указывают на наличие инфекционного процесса [60,70,71,74].
У детей раннего возраста дизентерия имеет ряд клинических особенностей: преобладание симптомов общей интоксикации над колитическим синдромом; частым развитием кишечного токсикоза; характер стула чаще энтероколитный, не теряет калового характера, но всегда со значительным количеством примесей мутной слизи и зелени, а примесь крови встречается реже; вместо выраженных тенезмов выявляются их эквиваленты; наблюдается склонность к затяжному течению болезни и развитию осложнений [71,74,75].
Клинические особенности сальмонеллеза у детей определятся как правило путем заражения: при пищевом пути заражения инкубационный период заболевания длится от нескольких часов до 2-3-х суток, а при контактно-бытовом -до 6-8-и суток. Клиническая картина полиморфная. Согласно литературным данным различают следующие формы сальмонеллеза:
1. Типичные формы:
- гастроинтестинальные, при которых выявляются симтомы гастрита, энтерита, гастроэнтероколита и колита;
- генерализованные формы (тифоподобная и септическая); 2. Атипичные формы со стертой клинической симптоматикой, субклиническая и бактерионосительство.
По тяжести течения сальмонеллеза выделяются: легкая, среднетяжелая и тяжелая формы заболевания; по длительности - острая (до 1 мес), затяжная (1-3 мес).
Гастроинтестинальная форма сальмонеллеза встречается наиболее часто (до 90% случаев) и протекает в виде гастрита, энтерита, гастроэнтерита, энтероколита, гастроэнтероколита. У детей первого года жизни сальмонеллез в большинстве случаев вызывается "госпитальными" штаммами сальмонелл [11,33,71]. Как правило, болезнь начинается постепенно, с максимальным развитием симптомов к 3-7-му дню заболевания. Температура повышается до фебрильных цифр.
Ребенок вялый, бледный, практически у 50% больных отмечается рвота; стул обильный, жидкий, каловый, буро-зеленого цвета (типа "болотной тины"), с примесью слизи, зелени, а у 75% больных - отмечается примесь крови, которая появляется к концу первой недели болезни. Выявляется гепатолиенальный синдром. Тяжесть инфекционного процесса определяется в первую очередь наличием интоксикационного синдрома и нарушением водно-минерального обмена, а также возможно с появлением вторичных очагов (менингита, остеомиелита, пневмонии), анемии, ДВС-синдрома [12,21,28,60,71].
Сальмонеллез у детей старше 1 года протекает часто по гастроинтестинальному варианту. Заболевание характеризуется высокой температурой тела, многократной рвотой, интоксикационным синдромом различной степени выраженности. Нередко у больных увеличены размеры печени и селезенки. Стул частый, испражнения водянистые, зеленого цвета, со слизью. У половины больных встречается дизентириеподобный вариант сальмонеллеза с острым началом, повышением температуры тела в течение 1-2-х дней, интоксикационным синдромом и даже с признаками дистального колита. Тяжелые формы сальмонеллеза могут протекать с явлениями гемодинамического шока, менингизма, судорогами и изменением рефлекторной деятельности ЦНС. В крови наблюдаются лейкоцитоз, нейтрофилез, анэозинофилия, моноцитоз, гипопротеинемия с диспротеинемией (относительным увеличением количества глобулинов), гипонатриемия и гипокалиемия.
Гастроинтестинальные формы сальмонеллеза заканчивается, как правило, выздоровлением. У детей первого года жизни при развитии тяжелого кишечного токсикоза возможен летальный исход [41,70,71].
Генерализованная форма сальмонеллеза встречается редко (у 2% детей). Она характеризуется сохранением высокой температуры тела на протяжении длительного времени (до 3-4-х недель), выраженным интоксикационным синдромом, симптомами нарушения функции сердечно-сосудистой системы (тахи-и брадикардией), изменениями в крови: лейкопенией, анэозинофилией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [4,34,70,74].
Клинико-фармакологическая характеристика препаратов цефиксим (Супракс) и азитромицин (Сумамед)
Перспективными классами препаратов для эмпирической терапии ОКИ с синдромом колита у детей являются пероральные цефалоспорины III поколения и 15-членный макролидный антибиотик азитромицин.
Пероральный препарат цефиксим относящийся к группе цефалоспоринов III поколения, характеризующийся широким спектром антимикробного действия, устойчивостью к действию бета-лактамаз расширенного спектра, продуцируемых резистентными штаммами семейства Enterobacteriaceae, доказанной клинической эффективностью и безопасностью, и удобством приема – 1 раз в день. Бактерицидное действие препарата обусловлено высоким аффинитетом к ПСБ и высокой стабильностью к действию большинства плазмидных и хромосомных бета-лактамаз [130]. Однако в литературе имеются сообщения о том, что клиническая эффективность ЦС III (цефиксим) в терапии ОКИ с синдромом колита не всегда приводит к эрадикации возбудителя через 3 суток лечения, достигая только 60% в рекомендуемых дозах [163].
Фармакокинетические особенности препарата характеризуются хорошей всасываемостью при приеме внутрь, высокой биодоступностью при приеме внутрь (50%), отсутствием зависимости от приема пищи элиминацией преимущественно с мочой и частично с желчью, Т1/2 - 3-4 ч.
Цефиксим эффективен и нашел широкое применение при лечении ОКИ в случаях устойчивости их возбудителей (Salmonella spp., Shigella spp.) к традиционно назначаемым антибиотикам.
По данным одного из исследований при лечении шигеллеза были выявлены различия в клинической и микробиологической эффективности терапии цефиксима (8 мг/кг/сут 1 раз в день) и азитромицина (12 мг/кг/сут в 1-й день и 6 мг/кг/сут во 2-5-й дни терапии). Микробиологическая эффективность через 3–е суток после курса терапии цефиксима составила 59%, а азитромицина – 93% [87]. Механизмы снижения эффективности возможно можно объяснить тем, что концентрация активного метаболита препарата в собственной пластине слизистой оболочки кишечника ниже, чем других ЦС III поколения [125], несмотря на то, что концентрация в сыворотке крови находится на высоком уровне [121,147].
Сравнение бактериологической и клинической эффективности цефиксима и инъекционных цефалоспоринов ІII поколения в лечении ОКИ у детей было проведено в 2007 году в Украине. В ходе проведенного исследования авторы определили, что наибольшую чувствительность к цефиксиму проявляют шигеллы, эшерихии и сальмонеллы, а клиническая эффективность препарата в лечении ОКИ равна эффективности парентеральных цефалоспоринов ІII поколения (цефотаксим, цефтриаксон), что дает возможность его применения в педиатрической практике при лечении ОКИ у детей [6,35].
В 2000 году Институтом Тропической Медицины (Парагвай) проведено сравнительное исследование по оценке эффективности препаратов цефиксим и азитромицин у детей с шигеллезом. В исследовании приняли участие 75 детей, проводимая терапия оказалась эффективной у 93% из первой группы (цефиксим) и у 78% пациентов из второй группы (азитромицин) (p=0,1). [87]. Серьезных нежелательных лекарственных реакций зафиксировано не было. Отмечен высокий уровень эрадикации возбудителя при терапии азитромицином [87].
В России проведено исследование эффективности цефиксима в качестве монотерапии (с момента поступления), препарат получали и в режиме ступенчатой терапии (после поступления назначен цефотаксим внутримышечно 2 суток, с последующим переходом на цефиксим [72]. Установлена высокая чувствительность циркулирующих штаммов возбудителей ОКИ к препарату, доказана клиническая эффективность данного антибиотика, заключающаяся в быстром купировании общеинфекционного и диарейного синдромов и нормализации копроцитологических показателей. Назначение препарата обеспечивало санацию от возбудителя у 88% детей с установленной этиологией ОКИ. Кроме того, показано, что цефиксим не оказывал ингибирующего влияния на состояние микробиоценоза слизистой толстой кишки, что позволяет рекомендовать его в качестве стартовой терапии бактериальных острых кишечных инфекций у детей [72].
Еще в одном Российском исследовании установлен высокий клинический и санирующий эффект цефалоспоринов III поколения как парентеральных, так и перорального (цефиксим) по отношению к антибактериальным препаратам «резерва» (нетромицин, норфлоксацин, рифампицин), применяемым для лечения сальмонеллеза Enteritidis [20].
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Основной точкой приложения, которого является 50S субъединица рибосомы, взаимодействуя с которой макролиды нарушают синтез белка, опосредованный мРНК. Препарат оказывают бактериостатическое действие, однако при определенных условиях в отношении некоторых бактерий они могут проявлять бактерицидный эффект. Указанное свойство азитромицина выражено за счет возможности создания более высоких концентраций внутри клетки [102,152].
Азитромицин активен в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая внутриклеточные патогенны и некоторые микроорганизмы из семейства Enterobacteriaceae (шигеллы, сальмонеллы). Средний уровень биодоступности (около 40%), менее зависимый от пищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); длительный период полувыведения (T1/2 = 55 ч), что дает возможность назначать препарат 1 раз в день, использовать короткие курсы (1-3-5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5-7 дней после отмены; лучшая переносимость и низкая вероятность лекарственных взаимодействий [65].
По данным большого числа как экспериментальных, так и клинических исследований, азитромицин обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим, мукорегулирующим действиями [3,24].
Вышеперечисленные свойства препарата связаны с модулирующим влиянием макролидов на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз нейтрофилов [102]. Под влиянием макролидов происходит подавление так называемого окислительного «взрыва», в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь NO, которые способны повреждать клетки и ткани [137]. Кроме того, воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют как синтез, так и секрецию провоспалительных цитокинов -интерлейкинов ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, фактора некроза опухоли альфа (ФНО), а также усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов - интерлейкинов ИЛ2, ИЛ4, ИЛ10 [169].
Азитромицин, уже на раннем этапе применения способен подавлять продукцию ИЛ8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [173]. Кроме того, необходимо отметить дополнительное опосредованное действие азитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счет подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез [169]. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные лейкоциты и значительно дольше задерживается в них, что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите [93].
Биодоступность азитромицина при приеме внутрь составляет 38%. Пища, прием антацидов, содержащих соли магния и алюминия, не влияют на показатель ПФК, однако изменяют показатель его максимальной концентрации (увеличение при приеме пищи, снижение при совместном назначении с антацидами) [139]. При пероральном курсовом применении азитромицина определены следующие показатели: С max, мкг/мл на 1-й день приема – 0,41 / на 5-й день – 0,24; Т max, ч на 1-й день приема – 2,5 / на 5-й день – 3,2; ПФКо-24. мг х ч/л - на 1-й день приема – 2,6 / на 5-й день – 2,1; C min, мкг/мл - л - на 1-й день приема – 0,05/ на 5-й день – 0,05; Экскреция с мочой, % дозы - на 1-й день приема – 4,5/ на 5-й день – 6,5;
Показатель связывания с белками плазмы азитромицина напрямую связан с его концентрацией в сыворотке: 51% при 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин создает высокие тканевые концентрации, которые выше таковых в плазме крови. Объем распределения азитромицина составляет 31,1 л/кг. Выводится азитромицин в значительной степени в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт. Примерно 6% от принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Азитромицин подвергается печеночному метаболизму, умеренной выраженности, период полувыведения составляет в среднем 68 ч [3].
Фармакоэпидемиологические исследования ОКИ у детей г. Смоленска и Смоленской обл. в 2002-2005 гг.
Проведенное исследование являлось фрагментом многоцентрового фармакоэпидемиологического аналитического исследования, проводимого на базе детских инфекционных стационаров городов России: Смоленск, Брянск, Калуга, Тула, Москва (2), Волгоград и инфекционных отделений ЦРБ Смоленской области (Вязьма, Сафоново, Рославль) и Брянской области (Клинцы).
Данное исследование проведено в динамике в 2 этапа 2002 - 2005 (1 этап) гг. и 2007 - 2012 (2 этап) гг. по результатам, которых проведен сравнительный фармакоэпидемиологический анализ.
На первом этапе (2002 - 2005 гг.) методом сплошной выборки анализировались истории болезней детей в возрасте от нескольких дней до 15 лет, получавшие антибактериальную терапию в детском инфекционном отделении ОГБУЗ КБ №1 г. Смоленска в периоды сезонного подъема заболеваемости ОКИ: май-сентябрь и ноябрь-февраль в период с 2002 по 2005 гг.
Проанализированы 282 карты стационарного больного с ОКИ. Среди заболевших детей, в данной выборке, дети до 1 года составили - 21 (8,7%), в возрасте от 1 года до 3 лет - 189 ребенка (61,6%), в возрасте 3 лет - 72 (29,8%) (рисунок 7).
Из установленных бактериальных ОКИ (в данной выборке) шигеллезы составили - 33 (73,3%), сальмонеллез - 3 (6,7%), бактериальные ОКИ, вызванные условно-патогенной микрофлорой (УПМ) - 9 (20%).
Большинство детей 203 (72%) госпитализировались в первые 3 дня заболевания (рисунок 9), а 79 (28%) пациентов поступили в стационар в более поздние сроки.
Распределение детей по дням госпитализации (рисунок 3) было представлено следующим образом: в 1 день поступило 75 детей (26,6%), на 2-й день болезни -75 детей (26,6%), на 3-й - 53 (18,8%), на 4-й - 35 (12,4%), на 5-е сутки - 15 (5,3%), в последующие дни 6 - 7 -й по 8 (2,8%), 8-й - 5 (1,8%), а с 9-го по 16-й дни - по 2 ребенка (0,7%).
Диагноз ОКИ в большинстве случаев устанавливался по клинической симптоматике заболевания. Лабораторное подтверждение (бактериологическое, серологическое, вирусологическое) заболевания было проведено в 207 (48,2%) случаях. При выделении патогенной микрофлоры определение чувствительности микроорганизмов к АБП проводилось в 72 (25,5%) случаях.
По результатам нашего исследования среди всех анализируемых случаев ОКИ преобладали среднетяжелые формы заболеваний 202 (71,6%), реже встречались легкие - 69 (24,4%) и тяжелые формы - 11 (4%) (рисунок 10).
Изучение частоты назначения антибактериальной терапии при лечении ОКИ показало, что в большинстве случаев 249 (88,3%) детям независимо от клинических проявлений заболевания, возраста и тяжести ОКИ назначались АБП. При этом практически в половине 128 (51,4%) назначалась комбинированная антибактериальная терапия 2-мя, а в некоторых случаях и 3-мя препаратами.
В большинстве случаев (89,3%) назначались заведомо неэффективные АБП, а именно цефалоспорины I поколения, полусинтетические пенициллины, линкомицин, аминогликозиды I поколения, хлорамфеникол и/или токсичные сульфаниламиды, рифампицин, хлорамфеникол, производные 8-оксихинолина (рисунок 11).
Анализ существующей практики антибиотикотерапии ОКИ в детских отделениях показал, что выбор антибиотика в 74,5% случаев осуществлялся без определения чувствительности микроорганизмов. В случаях проведения данного исследования 72 (25,5%) это было продиктовано неудачами первоначальной медикаментозной терапии.
Изучение частоты назначения АБП в зависимости от этиологии ОКИ показало, что антибиотики назначаются независимо от этиологии заболевания. Так, при сальмонеллезе и кишечных инфекциях, вызванных условно-патогенной микрофлорой (УПМ) частота назначения составила 100%, при шигеллезе - 91,7%, а при вирусных диареях, в среднем - 93,8%. В случаях, когда установить этиологию ОКИ не представлялось возможным (ОКИ неуточненной этиологии) АБП так же назначались в 100% случаев. В процессе проведения исследования так же анализировалась продолжительность антибактериальной терапии, которая составила в среднем 14,5±5,0 дней с колебаниями от 5 до 20 дней.
В реальной практике АБП назначались преимущественно внутрь - 172 (61%), хотя доля препаратов, вводимых парентерально, составила - 39%, преобладало внутримышечное введение АМП.
Согласно представленным данным в этот период чаще всего в терапии ОКИ использовался препарат из группы нитрофуранов- фуразолидон, преимущественно в виде комбинированной терапии (рисунок 5), на следующих позициях оказались цефалоспорины I поколения (цефазолин), фторхинолоны (ципрофлоксацин) и цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон).
Среди вариантов комбинированной терапии из двух АБП преобладали комбинации: ЦС I поколения + нитрофураны (фуразолидон)- 42,8%, аминогликозиды I-II-III поколений + нитрофураны (фуразолидон) - 25%, ЦС III + нитрофураны (фуразолидон) - 23,2%, ЦС I поколения + природные или полусинтетические пенициллины - 3%, ЦС I + ЦС III поколения - 3%, фторхинолоны + нитрофураны (фуразолидон) - 3% (рисунок 12).
Реже встречались комбинации: амфениколы (хлорамфеникол) + нитрофураны (фуразолидон), пенициллин + нитрофураны (фуразолидон). В ряде карт стационарного больного встречались комбинации из трех АБП: амфениколы (хлорамфеникол) + нитрофураны (фуразолидон) + сульфаниламиды, ЦС I + ЦС III поколения + нитрофураны (фуразолидон), ЦС III + аминогликозиды III поколения + нитрофураны (фуразолидон) и ЦС III + аминогликозиды III поколения + фторхинолоны.
Проведенное ретроспективное исследование выявило высокую частоту назначения АМП детям с ОКИ независимо от клинических проявлений, тяжести течения заболевания и возраста. При этом отсутствовали единые подходы к выбору и способу введения АМП.
Длительные курсы антибиотикотерапии у пациентов со среднетяжелым течением заболевания, по-видимому, были обусловлены выбором неэффективных АМП, таких как фуразолидон, цефазолин, пенициллины (природные и полусинтетические), аминогликозиды I – III поколений. В ряде случаев использовались токсичные АМП – хлорамфеникол, сульфаниламиды, и использование фторхинолонов без определения чувствительности микроорганизмов, и наличия противопоказаний по возрасту на данный период времени (рисунок 11). Нерациональный выбор АМП приводил к необоснованному применению комбинированной антибактериальной терапии, которая применялась практически у каждого второго пациента (45,6%).
В тоже время, АМП, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, применялись редко. Среди них парентеральные ЦС III - 11,1%, макролиды - 0,3% и фторхинолоны - 10,8%. Хочется отметить, что ФХ имеют возрастные ограничения (до 12 лет) для применения в педиатрической практике из-за риска развития нежелательных реакций и могут использоваться только при доказанной резистентности микроорганизмов к цефалоспоринам и макролидам.
В нашем исследовании изучение чувствительности возбудителей ОКИ осуществлялась только в 25,5% при неудачах первоначальной медикаментозной терапии.
Сравнительное клиническое и бактериологическое исследование по изучению эффективности и безопасности препаратов цефиксим и азитромицин у детей в терапии ОКИ с синдромом колита
Всего в КИ было включено 185 пациентов (рисунок 23): Смоленск – 104, Рославль – 12, Вязьма – 8, Сафоново – 14, Ярцево – 29, Брянск – 18. Закончили исследование 181 ребенок (97,8%).
Среди заболевших преобладали дети в возрасте от 1 до 3 лет 113 (61%), в 2 раза реже госпитализировались дети в возрасте 4–6 лет 36 (19,5%) и дети старше 6 лет 36 (19,5%) (рисунок 24).
Превалирование детей от 1 года до 3-х лет прослеживалось во всех центрах, но наибольшее число их оказалось в центрах №3 - 87,5%, №4 - 78,5% и №5 -77,8%. (рисунок 25).
Распределение детей по тяжести заболевания (таблица 3) показало, что среди включенных в исследование преобладали дети со средней степенью тяжести ОКИ – 131 (70,9%), а тяжелые формы диагностировались у 54 (29,1%) пациентов, которыми оказались дети первых трех лет жизни. Анализ распределения детей по тяжести заболевания, возрасту и группам терапии (таблица 3) оказался вариабельным.
Распределение пациентов с ОКИ показало, что в целом в группе детей, получающих АЗ, оказалось меньше, чем в группе ЦМ (p=0,1). В центрах №1 и №2 количество пациентов, получающих препарат АЗ, оказалось достоверно меньше, чем в группе ЦМ (p 0,05), а в центрах №3, №4 и №6 – больше (таблица 4).
Распределение пациентов по гендерным различиям (таблица 4) показало, что мальчиков, включенных в исследование, оказалось больше, чем девочек (p=0,01).
В (50,8%) случаев, диагноз ОКИ устанавливался по клинической симптоматике заболевания. Дети, включенные в КИ, при поступлении имели: повышение температуры тела в среднем до 38,7±0,53C, болевой синдром - 92,3%, рвоту - 44,1%, признаки эксикоза - в 89,9% отсутствовали, диарейный синдром -100%, примесь слизи в кале - 98,8%, «зелень» - 97,0% и «кровь» - 26,2%, метеоризм - (84,5%), у трети (26,8%) пациентов - «тенезмы» (эквиваленты тенезмов).
Характеристика клинических проявлений острых кишечных инфекций детей, включенных в клиническое исследование
Все дети, включенные в КИ, имели повышение температуры тела в среднем до 38,7±0,53 C, в группе детей, получавших АЗ - 38,6±0,48 C и ЦМ - 38,76±0,56 C. Выявленная тенденция прослеживалась во всех центрах и не имела статистических различий.
Боль в животе. Болевой синдром оценивался как: «выраженный», «умеренный», «слабый» и «отсутствует». Наиболее часто отмечен болевой синдром «слабой» интенсивности, который регистрировался у 112 (60,5%) детей, «умеренную» интенсивность имели 53 (28,7%) детей, «выраженную» - 5 (2,7%), а у 15 (8,1%) пациентов болевой синдром отсутствовал.
Анализ распределения болевого синдрома в центрах показал, что болевой синдром «слабой» интенсивности преобладал во всех центрах с колебаниями от 63,04% - 64,3% в центрах №1, №5 до 71,4% - 75% в центрах №4, №6 и №3, соответственно.
Болевой синдром «умеренной» интенсивности преобладал в центре №2 (75%), но не отмечался болевой синдром «слабой» интенсивности.
В группе детей с ОКИ, получавших АЗ, «слабой» интенсивности болевой синдром имели 55 (64%) пациентов, «умеренный» - 17 (19,8%), «тяжелый» - 4 (4,6%) и «отсутствовал» у 10 (11,6%). В группе детей, получавших ЦМ, «слабой» интенсивности болевой синдром имели 57 (60%) пациентов, «умеренный» - 32 (33,8%), «тяжелый» - 1 (1,05%) и «отсутствовал» у 5 (5,15%) (рисунок 28).
Синдром диареи. Все дети на момент поступления в стационар имели диарейный синдром различной степени выраженности. У большинства (64,3%) пациентов проявления диареи расценивалось как «частая», у трети (33,9%) -«умеренная» и у 1,8% детей - «профузная» (рисунок 29).
Проявления диарейного синдрома оказалось вариабельным в различных центрах (рисунок 30). Так проявления «частой» диареи имели место в 100% случаев в центре №2, в 78,57% случаев - в центре №6 и минимальной до 35,71% в центре №4. Диарея «умеренной» интенсивности наиболее выраженной отмечена в центре №4 (64,29%).