Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
1.1 Фармаконадзор в пострегистрационном периоде. Метод спонтанных сообщений 14
1.2 Ошибки при применении лекарственных препаратов 17
1.2.1 Терминология 17
1.2.2 Частота, возможные причины и факторы риска медицинских ошибок при использовании лекарственных препаратов 19
1.2.3 Методы выявления лекарственных медицинских ошибок 25
1.2.4 Учет информации о случаях неверного применения лекарственных препаратов в базах данных спонтанных сообщений в России и за рубежом 28
1.3 Антибактериальные препараты 31
1.3.1 Исследование безопасности антибактериальных препаратов в пострегистрационном периоде 32
1.3.2 Нерациональное использование антибактериальных препаратов и проблема антибиотикорезистентности 34
1.3.3 Бета-лактамные антибиотики как один из наиболее часто применяемых классов антибактериальных препаратов 36
Глава II. Материалы и методы исследования 37
2.1. Дизайн исследования 37
2.2. Объект исследования 38
2.3 Систематизация и группировка данных 39
2.4 Статистическая обработка данных 41
Глава III. Результаты исследования 42
3.1 Общая характеристика спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при применении бета-лактамных антибиотиков 42
3.2 Ошибки при применении антибактериальных препаратов группы пенициллинов 47
3.2.1 Общая характеристика спонтанных сообщений 47
3.2.2 Виды медицинских ошибок при применении антибиотиков пенициллиновой группы 49
3.2.3 Медицинские ошибки при применении отдельных препаратов группы пенициллинов 55
3.3 Ошибки при применении антибактериальных препаратов группы цефалоспоринов 69
3.3.1 Общая характеристика спонтанных сообщений 69
3.3.2 Виды медицинских ошибок при применении цефалоспориновых антибиотиков 71
3.3.3 Медицинские ошибки при применении отдельных препаратов группы цефалоспоринов 77
3.4 Ошибки при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов 89
3.5 Оценка качества спонтанных сообщений на примере извещений, поступивших на препараты группы пенициллинов 95
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 97
Выводы 115
Практические рекомендации 117
Перспективы дальнейшей разработки темы 118
Список сокращений 119
Список литературы 121
- Частота, возможные причины и факторы риска медицинских ошибок при использовании лекарственных препаратов
- Виды медицинских ошибок при применении антибиотиков пенициллиновой группы
- Виды медицинских ошибок при применении цефалоспориновых антибиотиков
- Ошибки при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов
Частота, возможные причины и факторы риска медицинских ошибок при использовании лекарственных препаратов
По ряду причин определить точную частоту медицинских ошибок при использовании ЛС вряд ли возможно, проводить сравнение результатов разных исследований чрезвычайно трудно из-за существенных различий в используемых методах и составе изучаемых групп [99].
С целью определения частоты и основных причин медицинских ошибок в Англии было проведено исследование The PRACtICe Study (PRevalence And Causes of prescrIbing errorsin general practiCe), где был выполнен ретроспективный анализ правильности назначений ЛП пациентам врачами общей практики. В исследование было включено 1777 пациентов из 15 медицинских учреждений амбулаторного звена, период наблюдения составлял 12 месяцев. Средний возраст участников составлял 39,3 года (стандартное отклонение - 22,7 лет), среди них мужчин было 893 человека (50,2%), женщин - 884 (49,8%). Из 1777 пациентов 1200 (67,5%) в течение года назначался хотя бы один рецептурный лекарственный препарат. Всего было проанализировано 6048 пунктов из выданных врачами рецептов.
В данном исследовании под ошибкой в применении лекарственного препарата понимали любое действие, результатом которого явилось непреднамеренное снижение эффективности лечения, увеличение длительности терапии, либо повышение риска неблагоприятных последствий для пациента по сравнению с установленными для общей популяции допустимыми значениями. Ошибки такого рода возникали на этапе выбора лекарственного средства, его дозировки, пути и кратности введения, а также в процессе оформления рецепта.
Под ошибками в ведении больного понимались все случаи отклонения от существующих клинических рекомендаций по мониторингу состояния пациентов. В частности, подобные ошибки включали в себя отсутствие контроля определенных лабораторных или физикальных показателей, либо несоблюдение частоты проведения этих тестов. Если пациент самостоятельно отказывался проходить назначенное ему обследование, ошибкой это не считалось.
Оба вида ошибок имели высокий потенциальный риск причинения вреда здоровью пациента.
Отдельно был выделен третий вид неверных действий медицинского персонала – погрешности заполнения и выдачи рецептов. Отличительной особенностью этой группы являлось то, что такого рода погрешности с очень малой вероятностью могли привести к каким-либо неблагоприятным последствиям и представлять угрозу для больного. К погрешностям заполнения и выдачи рецептов были отнесены, например, случаи отсутствия в рецепте информации о кратности или длительности использования средств для наружного применения.
Ошибки в назначении лекарственных препаратов или в плане ведения пациентов встречались у каждого восьмого больного, каждый двадцатый лекарственный препарат был назначен неверно. Всего было выявлено 247 ошибок в назначении лекарственного препарата, 55 ошибок в ведении больного. Наиболее распространенными ошибками являлись неполная информация в рецепте (30,0%), например, в случае, если не указывалась дозировка препарата либо его путь введения, неправильный подбор дозы (17,8%) и режима дозирования (10,5%). 69,1% ошибок в последующем ведении пациента были связаны с тем, что за больным не осуществлялось должное наблюдение и не проводился контроль необходимых показателей после начала лечения. Количество погрешностей заполнения и выдачи рецептов составило 427.
Абсолютное большинство выявленных медицинских ошибок, по оценкам экспертов, могли нанести лишь легкий или умеренный вред здоровью пациентов, однако в одном из каждых 550 рецептов содержались рекомендации, способные привести к тяжелым последствиям для больного. К таким ошибкам, например, относились случаи назначения ЛП при наличии документированной аллергии на этот препарат или другие препараты данной группы; отсутствие надлежащего контроля МНО при длительном использовании варфарина; применение антибактериальных препаратов в дозах ниже рекомендованных из-за высокого риска неэффективного лечения инфекции и развития резистентных штаммов возбудителя; отсутствие четких показаний для препаратов с очень высокими рисками развития НР (иммунодепрессантов, наркотических анальгетиков и др.).
Факторами риска совершения ошибки являлись возраст пациента менее 15 лет или старше 64 лет и большое количество препаратов, назначаемых одному больному. Ошибки возникали преимущественно при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, инфекционных заболеваний, болезней опорно двигательного аппарата, глаз, ЛОР-органов и кожи. Также неверные рекомендации часто давались пациентам со злокачественными опухолями и другими заболеваниями, требующими иммуносупрессивной терапии. Количество совершаемых ошибок не зависело ни от ученой степени врача, ни и от того, назначается лекарство на длительный прием, либо для лечения острого состояния [109].
Ряд медицинских ошибок может быть обусловлен неверной или неполной информацией о препаратах, которые в действительности получает больной. Так, согласно результатам различных исследований, при амбулаторном лечении в 26-87% случаев существовали различия между теми лекарственными препаратами, которые принимает пациент, и теми, что записаны в его медицинской документации. В исследовании, проведенном в Австралии, было выявлено, что запись о назначении безрецептурных лекарственных препаратов заносилась в медицинскую документацию только в 26% случаев [81]. В таких ситуациях увеличивается риск ошибок, связанных с неблагоприятными лекарственными взаимодействиями.
Одной из частых причин применения неверного лекарственного препарата является сходство названий и упаковок разных лекарств. Подобного рода ошибки нередко заканчиваются летальными исходами, а их стоимость оценивается в миллионы долларов в год [110]. По данным некоторых авторов, в США более 25% всех медицинских ошибок обусловлены путаницей в похожих наименованиях лекарств, а 33% ошибок связаны с применением неверного препарата в связи со схожестью оформления упаковок [78]. В другой статье приводятся близкие цифры - 15-25% ошибочных назначений лекарственных препаратов вызваны схожестью написания или произношения их названий [26].
Важной проблемой, существенно повышающей вероятность возникновения медицинских ошибок, является отсутствие адекватной коммуникации между врачом и пациентом, а также между работниками здравоохранения на разных этапах оказания медицинской помощи. Недостаточная тщательность при сборе анамнеза у пациента при поступлении в больницу, приводящая к тому, что в истории болезни отражается неполная информация о принимаемых им постоянно лекарственных препаратах, является причиной, по меньшей мере, 27% медицинских ошибок при дальнейшем подборе терапии. Наиболее частая ошибка в таких случаях – отмена лекарственного препарата, который необходимо принимать регулярно. Около половины подобных ошибок не выявляются до тех пор, пока не возникли негативные последствия у больного.
Неполное отражение всей информации в истории болезни может привести к резкому прерыванию подобранной ранее терапии, назначению неправильных схем лечения, а также существенно затрудняет выявление нежелательных реакций лекарственных препаратов. Если за время нахождения в стационаре подобные ошибки не были обнаружены и исправлены, то при выписке из больницы пациент может получить неверные рекомендации. Это опасно дублированием терапии, возникновением нежелательных реакций, обусловленных лекарственным взаимодействием, полной отменой лекарственного препарата, необходимого по жизненным показаниям.
Перевод больного из одного отделения в другое также связан с риском возникновения медицинских ошибок. По меньшей мере, у каждого шестого пациента изменяется ранее назначенная схема лечения при переводе в другое отделение, например, из реанимации в общую палату отделения терапевтического профиля. Следует также отметить, что пациенту могут назначать лечение одновременно несколько врачей разных специальностей. Если при этом отсутствует хорошая коммуникация между этими докторами, то вероятность совершения медицинской ошибки существенно возрастает [89].
Ошибки могут совершать медицинские работники любой квалификации, как начинающие, так и имеющие большой клинический опыт [104]. С целью определения частоты медицинских ошибок, совершаемых молодыми докторами, опыт работы которых составлял 1-2 года, было проведено исследование The EQUIP study. Анализ включал 11077 ошибок, выявленных в 19 стационарах северо-западных регионов Англии. Средняя частота всех ошибок составила 8,9 случаев на 100 врачебных назначений. Чаще всего ошибки возникали при использовании обезболивающих средств, антибиотиков, бронходилататоров и антиангинальных препаратов. Наиболее распространенными были ошибки, связанные с неправильным подбором дозы лекарственного препарата [70].
В исследовании Chris G. Bailey, Brayan S. Engel и соавт. на базе одного отдельно взятого стационара США изучали взаимосвязь между числом совершаемых ошибок и опытом работы медицинских сестер. Было выявлено, что количество ошибок почти одинаково у медсестер с разным профессиональным стажем. Чаще всего средний медицинский персонал давал лекарственные препараты пациентам в неверное время. Второе место по частоте встречаемости занимали ошибки, касающиеся дозы вводимого препарата [122].
Виды медицинских ошибок при применении антибиотиков пенициллиновой группы
В 346 СС имелась информация о совершении 1 медицинской ошибки, в 64 СС - о 2-х МО, в 6 СС – о 3-х и в 1 СС – о 4-х. Таким образом, общее количество обнаруженных ошибок составило 496.
Виды медицинских ошибок, допущенных при использовании антибиотиков пенициллиновой группы, представлены в таблице 4. Серым цветом выделены ошибки дозового режима.
Как видно из таблицы 4, преобладающим видом МО (34,9% МО, 173 случая) являлись медицинские ошибки, связанные с различными нарушениями дозового режима: нарушения кратности применения препарата встречались в 17,7% случаев (n=88), в 7,9 % случаях (n=39) имело место превышение рекомендуемой дозы АБП, в 7,1 % случаях (n=35) – использование антибиотика в низкой дозе.
По результатам анализа СС было выявлено 86 случаев меньшей кратности введения антибиотиков группы пенициллина (17,3% всех неверных назначений). В 5 СС, где была выявлена меньшая кратность применения АБП, сопровождавшаяся уменьшением суточной дозы ЛП, указывалось на неэффективность проводимой антибактериальной терапии.
Ошибки, связанные с большей кратностью применения антибиотика, повлекшей превышение суточной дозы ЛП, в нашем исследовании были достаточно редки (0,4% всех МО, n=2).
Случаи превышения дозы и назначения меньших доз пенициллинов в СС встречались приблизительно с одинаковой частотой (7,9% и 7,1% соответственно). Нами был выявлен только один случай, когда использование АБП в дозе ниже, чем того требует инструкция, могло явиться причиной неэффективности лечения, но практика использования неадекватно низких доз АБП активно критикуется в рамках проблемы бактериальной резистентности.
Почти треть всех выявленных случаев МО (30,2%, n=150) составляли ошибки, связанные с назначением антибиотика при отсутствии к нему показаний, либо по незарегистрированному показанию. При этом в 64,0% из этих случаев (n=96) АБП использовали при вирусных инфекциях; в 62,7% случаев (n=94) - для лечения вирусных заболеваний: в 52,7% (n=79) - при ОРВИ, в 5,3% (n=8) – с целью терапии других вирусных инфекций (без дополнительных уточнений), в 4,0% (n=6) – для лечения больных с аденовирусной инфекцией, в 0,7% случаев (n=1) – при гриппе. Зарегистрировано также 2 случая (1,3%) применения антибиотика с целью профилактики ОРВИ. Необходимо подчеркнуть, что использование антибиотиков при вирусных инфекциях не имеет достаточных оснований, но ассоциировано с риском развития нежелательных реакций (в частности, аллергических). Так, результаты нашего исследования показали, что из 79 случаев использования антибиотиков при ОРВИ у 44 пациентов (55,7%) развились серьезные НР, явившиеся причиной госпитализации, при этом в 3 случаях сообщалось об анафилактических шоках, с дополнительным критерием серьезности – «угроза жизни». Также к неверным показаниям мы относили такие состояния как лихорадка (8,7% МО данной группы, n=13), кашель (4,0% МО данной группы, n=6) и боль в горле (2,0% МО данной группы, n=3).
12,9% всех выявленных МО (n=64) касались использования АБП при наличии противопоказаний к его применению. Следует отметить, что в нашем исследовании в подавляющем большинстве подобных случаев (в 59 из 64 – 92,2%) таким противопоказанием являлось наличие в прошлом у пациента аллергии на указанный препарат или тяжелых реакций гиперчувствительности на другие бета-лактамные антибиотики. Недоучет важности анамнестических данных привел к тому, что у 56 человек развились аллергические реакции, в том числе в 69,6% случаев (39 пациентов) серьезные. В 14,3% случаях (8 человек) серьезные аллергические реакции, представляли угрозу для жизни пациента: в 3,6% случаях (2 человека) имело место развитие анафилактического шока, еще в 3,6% (2 человека) - синдрома Стивенса-Джонсона, в 7,1% (4 человека) – тяжелой токсикодермии. В остальных 55,3% случаях (31 человек) в качестве критерия серьезности указана только «госпитализация или ее продление», при этом у 19,6% пациентов (11 человек) описано возникновение ангионевротического отека, у 5,4% (3 человека) - развитие бронхоспазма, у 30,4% (17 человек) - нежелательные реакции представляли собой кожные проявления медикаментозной аллергии. Несерьезные нежелательные эффекты включали различные кожные аллергические реакции.
Приводим описание двух клинических случаев, где игнорирование аллергологического анамнеза привело к развитию анафилактического шока.
1. Пациенту 29 лет, в анамнезе которого имелось указание на развитие анафилактического шока на пенициллин, в стационаре был назначен ампициллин внутримышечно для лечения острого синусита. После первой инъекции у больного появился кожный зуд, тем не менее лечение ампициллином было продолжено. На следующий день после очередной инъекции антибиотика у мужчины развился анафилактический шок. В данном спонтанном сообщении отправитель самостоятельно указал на факт совершения медицинской ошибки при использовании лекарственного препарата.
2. Пациентке 20 лет, с целью лечения синусита амбулаторно был назначен препарат с МНН амоксициллин/клавуланат в форме таблеток. Через 30 секунд после приема таблетки женщина потеряла сознание. Пациентка была госпитализирована с диагнозом анафилактического шока, лечение которого было успешным. В сообщении в разделе «аллергия» указано «пенициллиновый шок», а в разделе «дополнительная информация» - «из анамнеза известно, что в детстве был анафилактический шок на внутривенное введение амоксициллина». Анализ сообщения не позволяет точно установить, было ли известно об аллергии на амоксициллин на момент назначения подозреваемого препарата или этот факт выявлен после развития НР, но, в любом случае, имеет место серьезная медицинская ошибка, связанная с несвоевременным выяснением аллергоанамнеза или его игнорированием.
7,3% МО (n=36) касались случаев, когда при появлении первых признаков нежелательной реакции, требующей немедленной отмены препарата (в частности, различных проявлений аллергии), прием подозреваемого ЛП не был сразу прекращен. 6,0% МО (n=30) заключались в нерациональной смене АБП.
Целесообразность описанной в СС смены антибиотиков оценивалась с учетом клинической ситуации, сведений в разделе «Значимая дополнительная информация», в ряде случаев (когда данная информация была предоставлена) результатов бактериологического посева. В спорных ситуациях оценка проводилась независимо тремя экспертами ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора. В нашем исследовании, по информации СС, где в качестве подозреваемого ЛП был указан антибиотик группы пенициллинов, примерами некорректной смены антимикробного препарата являлись: амоксициллин/клавуланат амоксициллин, цефотаксим оксациллин, цефотаксим ампициллин+оксациллин, цефотаксим амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон амоксициллин/клавуланат, цефотаксим цефтазидим амоксициллин/клавуланат, цефотаксим цефтазидим ампициллин/сульбактам, цефтриаксон цефазолин ампициллин/сульбактам, цефотаксим ампициллин/сульбактам, цефиксим ампициллин/сульбактам.
В 2,8% случаев (n=14) в сообщениях содержалась информация о том, что пациенты продолжали принимать антибиотик в течение недели и даже более при отсутствии признаков эффективности назначенного лечения. Согласно общепринятым рекомендациям, первоначальная оценка эффективности АБТ проводится через 48-72 часа после начала лечения. Основными критериями эффективности являются, прежде всего, уменьшение проявлений симптомов заболевания, снижение температуры тела ниже 37,5 градусов, улучшение лабораторных показателей, характеризующих выраженность воспалительного процесса [29, 31]. В случае если в течение первых трех суток с начала приема антибиотика улучшения не наступает, следует провести смену АБП [31]. Еще в 1,8% случаев (n=9) имела место неверная оценка эффективности терапии, в частности, когда о результатах лечения судили уже через сутки после начала применения АБП, либо в качестве критериев эффективности использовались неверные параметры, такие, как, например, отсутствие уменьшения отека десны после экстракции зуба или сохранение кашля при бронхите.
Виды медицинских ошибок при применении цефалоспориновых антибиотиков
В большинстве СС (509) содержалась информация о совершении 1 медицинской ошибки, в 72 СС - о 2-х МО, в 5 СС – о 3-х МО. Таким образом, общее количество обнаруженных ошибок составило 668. Все группы выявленных нами ошибок представлены в таблице 16. Серым цветом выделены ошибки дозового режима.
Как видно из таблицы 16, наибольшая доля МО приходилась на назначение антибиотика при отсутствии к нему показаний. Данный вид МО составлял более трети всех выявленных случаев (35,9%) ошибочного применения антибактериальных препаратов. При этом в 60,4% (n=145) из этих случаев АБП использовали для лечения вирусных заболеваний: в 55,4% (n=133) - при ОРВИ, в 2,1% (n=5) – для лечения больных с аденовирусной инфекцией, в 1,7% (n=4) – с целью терапии других вирусных инфекций (без дополнительных уточнений), в 1,3% (n=3) – при инфекционном мононуклеозе. Результаты нашего исследования показали, что из 133 случаев использования антибиотиков группы цефалоспоринов при ОРВИ у 61 пациента (45,9%) развились серьезные НР, в том числе 8 случаев анафилактического шока и 2 эпизода тяжелого ангионевротического отека. К другим неверным показаниям мы относили также случаи назначения цефалоспоринов для лечения лихорадки (5,4%; n=13) или с противовоспалительной целью (5,4%; n=13).
20,8% всех выявленных МО касались использования АБП при наличии противопоказаний к его применению. Согласно нашим результатам, в большинстве подобных сообщений (в 88 из 139 – 63,3%) таким противопоказанием являлось наличие в прошлом у пациента аллергии на данный препарат или тяжелых реакций гиперчувствительности на другие бета-лактамные антибиотики. Еще в 35,3% случаев МО данного вида (49 из 139) ошибки были обусловлены игнорированием возрастных ограничений на использование ЛП, в том числе, определенных путей их введения.
Недоучет важности аллергоанамнеза в 35,2% случаев (31 человек) привел к развитию у пациентов серьезных НР, таких как ангионевротический отек (10,2%; 9 человек), анафилактический шок (6,8%; 6 человек), бронхоспазм (2,3%; 2 человека), токсикодермия (1,1%; 1 человек), синдром Лайелла (1,1%; 1 человек), а также кожных аллергических реакций (сыпь, зуд кожи), потребовавших госпитализации или ее продления (13,6%; 12 случаев).
Почти четверть всех выявленных медицинских ошибок (24,7% МО; n=165) в целом были связаны с различными нарушениями дозового режима: несоблюдение кратности применения препарата встречались в 8,2% случаев (n=55), в 13,8% (n=92) имело место превышение рекомендуемой дозы АБП, в 1,3% (n=9) – использование антибиотика в низкой дозе, еще в 1,3% случаев (n=9) была указана слишком большая длительность терапии.
В 5,5% выявленных МО (n=37) в сообщениях были описаны случаи, когда после появления начальных признаков аллергических реакций, прием подозреваемого ЛП был продолжен. Подобные действия чреваты нарастанием тяжести НР, что может увеличить временные и финансовые затраты на устранение возникших симптомов.
4,2% МО (n=28) заключались в нерациональной смене АБП. Примером может служить следующая ситуация. Женщина 40 лет получала стационарное лечение по поводу внебольничной пневмонии: в течение 5 дней проводилось внутривенное введение цефоперазона/сульбактама (антибиотик группы цефалоспоринов III поколения + ингибитор бета-лактамаз), затем пациентку перевели на цефтазидим (цефалоспориновый антибиотик III поколения) внутримышечно, инъекции делали в течение еще трех дней, после чего по тому же показанию был назначен цефтриаксон (также цефалоспорин III поколения) внутримышечно. В первый день использования цефтриаксона у пациентки развилась аллергическая реакция по типу крапивницы, которая потребовала отмены противомикробного препарата и назначения лекарственной терапии в виде преднизолона и супрастина. Нежелательная реакция полностью разрешилась в течение суток. О причинах смены антибиотиков и результатах лечения пневмонии не сообщается.
Другие случаи некорректной смены антибиотика, выявленные в СС, где в качестве подозреваемого ЛП был указан АБП группы цефалоспоринов, включали в себя следующие примеры: цефотаксим цефазолин, цефтриаксон цефазолин, цефотаксим цефиксим амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон цефотаксим, цефотаксим цефуроксим, цефтазидим цефтриаксон, цефтриаксон амоксициллин, цефоперазон/сульбактам цефтриаксон, цефуроксим цефазолин.
4,0% ошибок (n=27) в нашем исследовании были связаны с неверным приготовлением раствора антибиотика. Данные ошибки были выявлены для цефалоспоринов со следующими МНН: цефтриаксон – 7,9% всех МО при применении этого препарата (n=20), цефотаксим – 3,4% МО на указанный ЛП (n=6), цефуроксим – 3,6% МО при использовании названного АБП (n=1). В 20 случаях было указано, что в качестве растворителя для антибиотика перед его внутримышечным введением применялся новокаин, в то время как по инструкции допустимо использование только 1% лидокаина или воды для инъекций. В 5 сообщениях применялся лидокаин 2%. Имеется одно сообщение о случае с летальным исходом: пациентка 50 лет в домашних условиях без назначения врача развела цефтриаксон 10%-ным раствором лидокаина, после внутримышечного введения препаратов наступила смерть больной, причина смерти не указана, дополнительная информация по данному случаю недоступна.
В одном сообщении содержалась информация о получении при неправильном разведении цефуроксима вязкой суспензии, кристаллы порошка забивали просвет инъекционной иглы, что делало невозможным введение препарата, в результате чего ошибка была своевременно обнаружена. Использовавшийся первоначально растворитель в сообщении не назван, но указано, что после разведения порошка цефуроксима водой для инъекций, согласно инструкции, физико-химические свойства получившегося раствора были удовлетворительными.
В нашем исследовании мы выявили 10 случаев (1,5% МО), когда пациенты продолжали принимать антибиотик в течение недели и даже более при отсутствии признаков эффективности назначенного лечения. В еще в 0,4% МО (n=3) имела место неверная оценка эффективности терапии, когда о неуспешности лечения судили уже через сутки после начала применения АБП.
Ошибки, связанные с нерациональной комбинацией лекарственных препаратов (0,9% МО; n=6), в основном включали в себя случаи одновременного назначения двух антибиотиков группы цефалоспоринов. Примером такой ситуации может быть сообщение, когда у ребенка 8 месяцев для лечения острого инфекционного гастроэнтероколита (возбудитель не указан) применялись два цефалоспорина III поколения с разными путями введения – цефиксим перорально и цефтриаксон внутримышечно. На фоне лечения на лице и груди пациента появилась сыпь по типу крапивницы. Также в эту группу ошибок вошли два сообщения о неблагоприятном лекарственном взаимодействии: в 1 случае мужчине 78 лет с пиелонефритом и хронической почечной недостаточностью был назначен цефотаксим в сочетании с амикацином, в другом случае женщина 61 года также для лечения пиелонефрита получала цефотаксим в комбинации с гентамицином. Повышение креатинина в плазме крови, нарушение работы почек являются хорошо известными, описанными нежелательными реакциями как для цефотаксима, так и для амикацина и гентамицина. При одновременном приеме цефотаксима с аминогликозидами увеличивается риск нефротоксичности, что у пациентов с уже имеющимися нарушениями почечной функции может приводить к серьезным последствиям.
Ошибки, связанные с неверной лечебной тактикой, включали в себя 2 случая назначения лоперамида пациентам с развившейся на фоне антибиотикотерапии Clostridium difficile -ассоциированной диареей (в обоих случаях в кале больных были обнаружены клостридиальные цитотоксины). Применение антидиарейных препаратов при данном заболевании строго противопоказано из-за опасности развития тяжелого осложнения – токсического мегаколона. Еще в одном извещении содержалась информация о том, что при отсутствии эффективности лечения при использовании стандартных доз препарата с МНН цефтибутен вместо смены антибиотика была увеличена доза указанного ЛП, причем с превышением максимально допустимой суточной дозы.
К ошибкам, связанным с отклонениями от существующей схемы лечения заболевания, было отнесено следующее сообщение: мужчине 35 лет без нарушения функции печени и почек, без указаний на наличие каких-либо сопутствующих заболеваний, в течение 8 дней вводили цефуроксим внутривенно по показанию пневмония. В сообщении указано, что на фоне лечения отмечалась положительная динамика состояния больного. Согласно инструкции по применению данного препарата, при пневмонии рекомендовано внутривенное введение этого антибиотика в течение первых трех дней лечения, далее следует перевести пациента на пероральный прием цефуроксима в форме таблеток. Безусловно, подобное отклонение от инструкции не является серьезным нарушением, так как не может негативно повлиять на эффективность проводимой терапии либо нанести другой вред больному. Однако при назначении лечения следует принимать во внимание фармакоэкономические аспекты, а также удобство использования препарата. По двум указанным пунктам выбранная в данном случае схема лечения не является оптимальной.
Ошибки при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов
В анализ вошли АБП группы карбапенемов, зарегистрированные в РФ, со следующими МНН: меропенем, имипенем/циластатин, эртапенем. В Роccии также зарегистрирован ЛП с МНН дорипенем, но в АИС Росздравнадзора за указанный период времени сообщений о развитии нежелательных реакций при использовании этого лекарственного препарата не поступало.
Всего в работу было включено 161 первичных СС о НР, возникших на фоне использования АБП группы карбапенемов, что составило 0,4% от общего количества всех первичных СС за выбранный период. Информация повторных СС учитывалась в 22 случаях. В ходе анализа МО при применении антибиотиков группы карбапенемов были выявлены в 40 сообщениях, т.е. в 24,8% случаев.
Отправители самостоятельно указали на ошибки при использовании лекарственного препарата в 2 СС (5,0%). В 31 СС содержались сведения о совершении 1 медицинской ошибки, в 5 СС - о 2-х МО, в 1 СС – о 3-х. Таким образом, общее количество обнаруженных ошибок составило 50.
Всего на ЛП с МНН меропенем за выбранный нами временной интервал было получено 76 СС, случаи неверного применения этого антибиотика были выявлены в 20 СС (26,3%). Общее количество обнаруженных МО составило 24. В исследование было включено 71 СС о развитии НР при использовании ЛП с МНН имипенем/циластатин. МО были обнаружены в 18 из них (25,4%). Общее число МО равнялось 24. На ЛП с МНН эртапенем в базе данных было зарегистрировано 14 СС, в 2 из них содержалась информация о МО (14,3%) (рисунок 12).
В СС ошибки при применении указанных ЛП были выявлены у лиц разных возрастов. Наибольшие доли СС с МО приходились на детей (27,5%), а также на взрослых людей до 60 лет (молодой и средний возраст – по 25,0%) (таблица 27).
Карбапенемы являются препаратами для лечения тяжелых инфекций, требующих госпитализации больного, поэтому в 97,5% СС с ошибками нежелательные реакции были зарегистрированы в стационарах. Однако в одном сообщении было указано, что препарат с МНН меропенем использовался амбулаторно.
Наибольшую долю МО при применении карбапенемов занимали ошибки, связанные с меньшей кратностью введения противомикробного препарата - 10 СС, 20,0% всех МО (таблица 28), при этом в 3 из этих случаев сообщалось о неэффективности проводимой терапии. Согласно утвержденной инструкции, у пациентов без нарушения функции почек меропенем следует вводить каждые 8 часов. В 5 СС содержалась информация о необоснованном назначении данного препарата 2 раза в день, в 1 СС - об однократном суточном введении этого антибиотика при лечении нозокомиальной пневмонии. Средняя терапевтическая доза имипенема/циластатина в большинстве случаев должна быть разделена на 3-4 введения. Нами были выявлены 4 случая использования при тяжелой инфекции имипенема/циластатина 2 раза в сутки. По своему режиму дозирования эртапенем выгодно отличается от двух других представителей группы карбапенемов, так как у пациентов в возрасте старше 13 лет кратность применения этого ЛП составляет 1 раз в сутки. Ошибок, связанных с неверной кратностью введения препаратов с МНН эртапенем, в нашем исследовании зарегистрировано не было.
Превышение рекомендованной дозы встречалось в 14,0% МО (n=7), использование необоснованно низкой дозы ЛП – в 6,0% (n=3). В одном из полученных СС была указана малая длительность антибактериальной терапии и не приведено каких-либо причин досрочной отмены противомикробного препарата. Еще в одном извещении сообщалось, что пациент получал имипенем/циластатин по показанию уросепсис в течение 2,5 месяцев, при этом возбудитель заболевания не указан, также нет данных анамнеза пациента (в частности, информации об иммунном статусе). Следует отметить, что, согласно существующим рекомендациям, длительность лечения внутривенными антибиотиками даже в самых тяжелых случаях не должна превышать 4-6 недель [113, 145, 146]. В 14,0% МО (n=7) были связаны с назначением АБП при наличии противопоказаний к его использованию. В 3 случаях противопоказанием являлась выраженная гиперчувствительность (анафилактические и тяжелые кожные реакции) на антибиотики пенициллиновой группы в прошлом. Игнорирование анамнестических данных у 2 пациентов привело к развитию серьезных аллергических реакций, одна из которых (крапивница) потребовала продления госпитализации больного, другая (ангионевротический отек) представляла угрозу жизни пациента. 4 случая касались использования меропенема у детей в возрасте до 3 месяцев. Следует отметить, что еще в одном сообщении было указано, что меропенем был назначен ребенку в возрасте 26 дней по показанию менингит, но в дополнительной информации имелись пояснения, что трехкратные посевы спинномозговой жидкости выявили рост Кlebsiellae pneumoniae, чувствительной только к меропенему и амикацину. Учитывая результаты микробиологического исследования, назначение данного АБП, безусловно, являлось обоснованным, и этот случай не был отнесен к медицинским ошибкам.
По 14,0% МО (n=7) приходилось на случаи несвоевременной отмены лекарственного препарата при развитии нежелательной реакции и поздней смены антибиотика при отсутствии признаков его эффективности. В частности, в одном из сообщений было описано, что 20-летний мужчина продолжал получать меропенем в течение 10 дней, несмотря на нарастание лейкоцитоза. Подобная тактика привела к развитию у пациента сепсиса. В другом сообщении описано, что пациентке 37 лет с отягощенным аллергоанамнезом (аллергия на пенициллины, цефалоспорины) был назначен меропенем. Согласно инструкции по медицинскому применению названного в СС ЛП с МНН меропенем, противопоказанием к его использованию являются только тяжелые реакции гиперчувствительности на другие бета-лактамные антибиотики, поэтому по данному пункту назначение не было признано ошибочным. Тем не менее, при появлении у больной кожной сыпи лечение данным ЛП было продолжено. Через 2 суток у пациентки развился ангионевротический отек, который, по оценке отправителя, представлял угрозу ее жизни.
Было выявлено 5 случаев, где содержалась информация о том, что антибиотики класса карбапенемов применялись вне зарегистрированных показаний. Так, лекарственные препараты с МНН имипенем/циластатин назначались при следующих состояниях: лихорадка, «снижение слуха на фоне тубоотита», менингоэнцефалит, а также с противовоспалительной целью. В 1 спонтанном сообщении о развитии НР при использовании АБП с действующим веществом эртапененем в качестве повода к его назначению указана «ампутация матки с придатками» без конкретизации риска или наличия инфекционного процесса. Случаев применения меропенема при отсутствии показаний не зарегистрировано.
В 1 случае вывод об отсутствии эффективности препарата меропенем (в СС отправителем указывалась только одна нежелательная реакция – неэффективность лекарства) был сделан уже через сутки от начала приема этого антибиотика.
Еще в 1 СС содержалась информация о смене меропенема при его неэффективности у пациента с мененгоэнцефалитом на имипенем/циластатин. Имипенем/циластатин вызывает судорожный синдром чаще, чем другие бета лактамные антибиотики [73], в связи с чем, в отличие от меропенема и дорипенема, имипенем не показан при инфекциях нервной системы. Частота развития судорог по данным различных клинических исследований составляет 1,4% при применении имипенема, 0,5% при применении меропенема и 0,2% при применении дорипенема [134]. Согласно современным клиническим рекомендациям по антибиотикотерапии, имипенем/циластатин не следует использовать для лечения менингита. Кроме того, хотя исследования антимикробной активности карбапенемов in vitro отчетливо показывают различия между препаратами [66], различий в клинической эффективности между имипенемом и меропенемом в подавляющем большинстве исследований выявлено не было [7].