Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
Краткий очерк эволюции анестезиологического обеспечения и его проблемы на современном этапе .11
1.1. История анестезиологии 12
1.2. Механизм действия и точки приложения лекарственных средств для анестезиологического обеспечения .13
1.3. Генотипические и фенотипические методы исследования полиморфизма метаболизма лекарственных средств как индивидуализация (персонализация) дозирования компонентов общей анестезии 30
1.4. Антипирин, критерии выбора тест – субстрата 31
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования .37
2.1. ЭТАП I – Метод ретроспективного фармакоэпидемиологического анализа .37
2.2. ЭТАП II – Клиническое проспективное исследование – метод анализа зависимости длительности периодов постнаркозной реабилитации, доз лекарственных средств для анестезиологического обеспечения, массы тела пациентов и результатов антипиринового теста, полученных после проведения анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии .39
2.3. ЭТАП III – Клиническое проспективное исследование – метод анализа зависимости длительности периодов постнаркозной реабилитации, доз лекарственных средств для анестезиологического обеспечения, массы тела пациентов и результатов антипиринового теста, полученных до проведения анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии .40
2.4. Сравнительные характеристики групп пациентов с различной суммарной окислительной способностью печени .41
2.5. Антипириновая проба .43
2.6. Расчет параметров фармакокинетики антипирина 44
2.7. Метод статистической обработки результатов .46
ГЛАВА 3. Результаты исследований 47
3.1. Результаты этапа I – фармакоэпедимиологического исследования .47
3.2. Результаты этапа II Исследования – группы пациентов, подвергшихся лапароскопической холецистэктомии с установлением итога антипириновой пробы после анестезиологического обеспечения .58
3.3. Результаты этапа III Исследования – группы пациентов, подвергшихся лапароскопической холецистэктомии с установлением итога антипириновой пробы, до проведения анестезиологического обеспечения .61
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов .71
Заключение 85
Выводы 91
Практические рекомендации 91
Список сокращений 94
Список литературы 95
- Механизм действия и точки приложения лекарственных средств для анестезиологического обеспечения
- Клиническое проспективное исследование – метод анализа зависимости длительности периодов постнаркозной реабилитации, доз лекарственных средств для анестезиологического обеспечения, массы тела пациентов и результатов антипиринового теста, полученных после проведения анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии
- Сравнительные характеристики групп пациентов с различной суммарной окислительной способностью печени
- Исследования – группы пациентов, подвергшихся лапароскопической холецистэктомии с установлением итога антипириновой пробы, до проведения анестезиологического обеспечения
Введение к работе
Актуальность исследования. Комбинированный наркоз, являющийся
фундаментом современной анестезиологии (Аляутдин Р.Н., 2004) – это сочетание
средств для наркоза с различными по действию препаратами, приводящее к
интенсификации наркотического эффекта и минимизации недостатков применяемых
лекарственных средств (уменьшение токсичности и частоты побочных действий).
Итогом комплексного взаимодействия применяемых препаратов различных
фармакологических групп является: развитие общей анальгезии, подавление
вегетативных реакций, психическая заторможенность до полного выключения
сознания и снижение тонуса мускулатуры (Харкевич Д.А., 2006). Подчеркивается
значение индивидуальных свойств организма при развитии действия лекарственных
средств для анестезиологического обеспечения, учет не только хрестоматийных
параметров, но и фармакогенетических особенностей (Петров В.И., 2008). В
исследованиях показано совместное влияние генов опиоидных рецепторов и генов
дофаминергической системы на исходы лечения опиоидной зависимости,
генотипирование перед назначением терапии позволяет индивидуализировать ее,
повысив эффективность (Звартау Э.Э. и др., 2015). Анестезиологическое обеспечение
– уникальная модель для индивидуализации дозирования лекарственных веществ в
силу ряда факторов: немедленной демонстрации очевидных клинических ответов,
возможности быстро и эффективно проводить коррекцию дозирования препаратов в
соответствии с реакциями пациента, четкой взаимосвязи развития эффектов, в том
числе неблагоприятных, от эффективности биотрансформации компонентов наркоза.
В настоящее время активно изучаются возможности наджно прогнозировать
индивидуальную реакцию пациента на основании изучения его генотипа и фенотипа
(Середенин С.Б. и др., 2003). Персонализированная медицина развивается как
инновационная методология, направленная на достижение максимальной
безопасности и эффективности применения лекарственных средств (В.Г. Кукес и др., 2007; Кукес В.Г., 2010; Moore A., 2010.) Более чем полуторавековая история анестезиологии (клинической фармакологии в хирургии) является путем поиска возможностей повышения безопасности анестезиологического обеспечения при различных оперативных вмешательствах (Jamjoom A.A. et al., 2010.). В настоящее
время сообщается о 0,8 - 4% летальности, связанной с анестезией (Boehm O. et al., 2015). На фоне сообщений о выявленной в результате масштабных исследований частоте развития такого грозного осложнения как интранаркозное пробуждение от 0,10 до 0,18 % (Sebel P.S. et al., 2004) продолжает персистировать идея уменьшения доз лекарственных средств для анестезиологического обеспечения в целях повышения безопасности наркоза (DePriest A.Z. et al., 2015). По-прежнему, основной проблемой является защита пациента от операционного стресса (Struys M.M.R.F. et al., 2007) и дозирование лекарственных средств для анестезиологического обеспечения является краеугольным камнем в решении этой задачи.
Достижение «золотого стандарта» адекватности анестезии во всех ее составляющих, управляемости и минимизации неблагоприятных последствий на всем протяжении лечения пациента (Cousins M.J., 1998) возможно лишь при использовании всех методов, позволяющих учитывать индивидуальные особенности пациентов, включая реакции биотрансформации ферментами печени лекарственных средств для анестезиологического обеспечения.
Цель исследования: поиск подходов к оптимизации дозирования лекарственных средств для анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии.
Задачи исследования.
-
Изучить потенциальную зависимость длительности периодов постнаркозной реабилитации (ППР) от влияния доз лекарственных средств для анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии и иных факторов в формате фармакоэпидемиологического исследования.
-
Исследовать связь между длительностью периодов постнаркозной реабилитации и суммарной окислительной способностью печени (СОСП) в группе пациентов, подвергшихся лапароскопической холецистэктомии, с установлением результатов фенотипирования после проведения общей анестезии.
-
Исследовать связь между длительностью периодов постнаркозной реабилитации и суммарной окислительной способностью печени в группе пациентов с установлением результатов фенотипирования до проведения лапароскопической
холецистэктомии и последующей коррекцией дозирования лекарственных средств для анестезиологического обеспечения. 4. Оценить применение фармакологического фенотипирования по суммарной окислительной способности печени с целью оптимизации дозирования лекарственных средств для анестезиологического обеспечения при проведении лапароскопической холецистэктомии.
Научная новизна.
-
В рамках ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования с применением многофакторного математического анализа доказано, что длительность периодов постнаркозной реабилитации при проведении анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии зависит от доз тиопентала натрия, тримеперидина (промедола) и кетамина и не зависти от влияния возраста и пола пациентов. Применение кетамина у мужчин влияет на длительность периода «от окончания операции до перевода на самостоятельное дыхание» в обратной зависимости от доз; чем выше доза, тем меньше длительность этого периода.
-
Фенотипирование пациентов по суммарной окислительной способности печени позволяет выделить подгруппы «быстрых» и «средне-медленных» метаболизаторов, различающихся по длительности периодов постнаркозной реабилитации (интервалы времени от окончания операции до перевода на самостоятельное дыхание, экстубации и перевода в палату).
-
Предложен метод прогнозирования длительности периодов постнаркозной реабилитации в зависимости от суммарной окислительной способности печени, установленной по результатам фармакологического фенотипирования пациентов перед лапароскопической холецистэктомией. Оптимизация дозирования тримеперидина на основе, установленной в результате фармакологического фенотипирования суммарной окислительной способности печени, проведенной перед лапароскопической холецистэктомией, позволяет нивелировать различия в длительности периодов постнаркозной реабилитации у «быстрых» и «средне-медленных» метаболизаторов.
Теоретическая и практическая значимость полученных результатов.
-
Результаты исследований позволяют индивидуализировать дозирование лекарственных средств, для анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии, обосновывая необходимость дифференцированного подхода к их назначению на основе оценки суммарной окислительной способности печени.
-
Итоги фармакоэпидемиологического исследования показали влияние доз тримеперидина и тиопентала натрия на длительность периодов постнаркозной реабилитации и отсутствие влияния возраста и пола пациентов, обосновывая целесообразность дальнейшего изучения факторов, влияющих на степень адекватности анестезии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Длительность периодов постнаркозной реабилитации у пациентов, подвергшихся лапароскопической холецистэктомии, зависит от доз тиопентала натрия, тримеперидина и кетамина, но не связана с половой принадлежностью и возрастом. У мужчин кетамин влияет на длительность периода «от окончания операции до перевода на самостоятельное дыхание» в обратной зависимости от величины доз: чем выше доза, тем меньше длительность периода.
-
Фенотипирование пациентов по суммарной окислительной способности печени с помощью фармакологического фенотипирования позволяет выделить подгруппы «быстрых» и «средне-медленных» метаболизаторов, различающихся по длительности всех периодов постнаркозной реабилитации при идентичных дозах лекарственных средств для анестезиологического обеспечения.
-
Оптимизация дозирования тримеперидина на основе результатов фармакологического фенотипирования по суммарной окислительной способности печени позволяет нивелировать различия в длительности периодов постнаркозной реабилитации у «быстрых» и «средне-медленных» метаболизаторов, повышая степень адекватности анестезиологического обеспечения и уменьшая вероятность осложнений.
Личное участие в исследовании.
Автором совместно с научным руководителем определены цель и задачи,
этапы и методы исследования, составлена программа изучения; разработаны форма
индивидуальной регистрационной карты, форма информированного согласия
пациентов, принявших участие в исследовании. Автором лично проведен обзор
научной литературы по исследуемой проблеме, сбор, обработка и ретроконверсия
методом ручного ввода в электронную базу архивных данных – наркозных карт
проведения анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии
в Республиканской клинической больнице МЗ РТ (г. Казань) на этапе
ретроспективного выборочного фармакоэпидемиологического исследования.
Автором выполнено анестезиологическое обеспечение каждого оперативного
вмешательства и регистрация длительности периодов постнаркозной реабилитации.
При непосредственном участии автора проводилось фармакологическое
фенотипирование с применением антипиринового теста. Диссертант самостоятельно провела анализ и статистическую обработку полученных данных, оформление рукописи диссертации, сформулировала выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту. Оформление публикаций по результатам работы принадлежит автору, совместно с руководителем.
Апробация работы.
Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на заседаниях общества клинических фармакологов Республики Татарстан (Казань, 2005, 2007, 2010, 2012 гг.), на первой всероссийской конференции «Качественное использование лекарственных средств и фармаконадзор» с международным участием (Казань, 2005г.), в рамках III-го съезда фармакологов России «Итоги и перспективы современной отечественной фармакологии» (Санкт-Петербург, 2007г.), IV-го съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012 г.), на второй международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2012 г.), на итоговых научных конференциях КФУ (Казань, 2013, 2014 гг.), на конференции молодых ученых «Современная медицина: традиции и
инновации» (Москва, 2015г.), на XI международной научной конференции Евразийского Научного Объединения (Москва, 2015 г.), 6-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2015 г.).
Достоверность полученных данных.
Для получения достоверных результатов выполнено достаточное количество
исследований. Применялись процедуры многофакторного математического
статистического анализа. Выявлены факторы, влияющие на длительность
постнаркозной реабилитации путем вычисления матрицы выборочных
коэффициентов корреляции Пирсона – основы первичного анализа взаимосвязей и
устранены факторы, слабо влияющие на скорость постнаркозной реабилитации.
Обработку данных выполняли с использованием пакета статистических программ
SPSS 13. Для оценки достоверности различий относительных величин при анализе
длительности периодов постнаркозной реабилитации, дозировок вводимых
компонентов анестезиологического обеспечения, массы тела, пола и возраста
использовали непараметрический критерий Уилкоксона, Манна-Уитни.
Статистическую значимость различий между выборками определяли с вероятностью 95%.
Публикации результатов исследования.
Основные результаты диссертационного исследования опубликованы в 10 научных работах, в том числе 3 статьи – в рецензируемых ведущих научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.
Реализация результатов работы.
По результатам исследования был разработан и направлен в
ГАУЗ «Республиканская клиническая больница министерства здравоохранения Республики Татарстан» (г. Казань) аналитический обзор, отражающий ресурсы применения антипиринового теста перед выполнением анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии с обоснованием рациональности этого подхода.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 279 источников, в том числе 227 иностранных авторов. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками и 21 таблицей, содержит 2 приложения.
Механизм действия и точки приложения лекарственных средств для анестезиологического обеспечения
На сегодняшний день существует пять теорий наркоза; протеиновая, липоидная, мембранная, термодинамическая и теория водных микрокристаллов, что, безусловно, подчеркивает неполное понимание этого вопроса. Так же, как и 169 лет назад, механизм действия компонентов анестезиологического обеспечения недостаточно изучен и до конца не понят [246]. В последние десятилетия, благодаря появившейся возможности применения новой методики – получения нейроизображения посредством позитронно-эмиссионной томографии (PET) и функционального отображения ядерно-магнитного резонанса (fMRI) [148] прояснились многие важные аспекты. Эти методы определяют место гемодинамических и метаболических изменений, вызванных анестезия-индуцированными изменениями активности головного мозга [150]. Анестетики прерывают функциональные связи между нейронами в распределенных и таламокортикальных сетях. Доказано прерывание кортико - кортикальных и таламо - кортикальных связей на фоне дозировок анестетиков, необходимых для выключения сознания [274], что подтверждается меньшей информационной содержательностью процессов суммарной электрической активности головного мозга при ЭЭГ [170]. Таламусу принадлежит ключевая роль в выключении сознания средствами для наркоза [64, 274], зависимость от дозы линейная. Низкие концентрации не оказывают или оказывают лишь небольшой эффект как на таламус, так и на области, вовлеченные в первичную обработку информации [149]. Исследования на животных показывают – спровоцированная активность коры возможна даже во время глубокой анестезии [102], островковая доля может быть активирована, вызывая автономную реакцию без болевого восприятия при адекватно выключенном сознании, в то время как другие ноцицептивные структры подавлены [119].
Области мозга и когнитивные процессы, ими синтезируемые, в разной степени чувствительны к эффектам средств, применяемых для проведения общей анестезии. Их низкие дозы вызывают амнезию и нарушение внимания в мультимодальной ассоциативной коре (теменная и предлобная), но в ретикулярной формации среднего мозга, таламусе, унимодальной коре активность подавляется только высокими концентрациями веществ. Низкие дозы препаратов вызывают амнезию через относительно неспецифическую депрессию активности нейронов в коре [57] и специфическими успокоительными эффектами на гипокамп [143], островковую долю [265, 149], мозжечковую миндалину [62] и предлобную кору [102]. Вследствие неспецифического эффекта седации нарушается кодирование новой информации в память. Амнестическое действие, присущее анестетикам, возникает ввиду нарушения сохранения кодированного материала в долговременную память [160]. Влияние на активность мозга обусловлено двумя механизмами: специфическое дозозависимое общее и специфическое региональное ингибирование активности нейронов и распределения функциональной интерактивности в пределах распределенных и таламокортикальных сетей. Это доказывается снижением церебрального кровотока, метаболизма глюкозы – утрата сознания происходит при 60 - 65% [63] и оксигенации крови при проведении функционального нейроизображения единого для всех анестетиков [90, 172, 226, 141, 124, 132], кроме кетамина [130, 131]. Его низкие дозы вызывают общее повышение регионального церебрального кровотока, максимально влияя на структуры головного мозга, связанные с процессом обработки боли [130], обезболивая при этом в силу снижения стимуляции, активирующей нейроны с наибольшей выраженностью в таламусе и островковой доле больших полушарий головного мозга [67]. Кетамин так же влияет на активность нейронов в лобной, теменной долях, скорлупе, отвечающих за «рабочую» память [58] в лобной и гипокампальной долях, связанных с кодированием и восстановлением случайной информации [181].
Механизм действия компонентов анестезиологического обеспечения до конца не изучен, имеющиеся виды анестетиков имеют уникальный клинический профиль, что объясняется разными механизмами, в том числе, например, вариациями их селективности по отношения к разнообразным субъединицам рецепторов, представленных в NMDA - регулируемых глутаматергических и ГАМК - ергических синапсах [193].
Клиническое проспективное исследование – метод анализа зависимости длительности периодов постнаркозной реабилитации, доз лекарственных средств для анестезиологического обеспечения, массы тела пациентов и результатов антипиринового теста, полученных после проведения анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии
Был проведен антипириновый тест 29 пациентам перед оперативным вмешательством (лапароскопической холецистэктомией), после получения их информированного согласия. Все пациенты женского пола, в возрасте от 31 до 70 лет при соблюдении прежних критериев исключения из исследования: отклонение от нормы показателей клинического и биохимических показателей крови, наличие тяжелых интеркуррентных заболеваний, длительный прием лекарственных препаратов и/или выраженная интоксикация в анамнезе. У пациентов, включенных в исследование, также либо не отмечалось сопутствующих заболеваний, либо были: гипертоническая болезнь I–II степени и стадии, ишемическая болезнь сердца низких функциональных классов (I–II), хроническая сердечная недостаточность в стадии компенсации (недостаточность кровообращения I–II), хронический гастрит или дуоденит и ожирение (легкой и средней степени). Применялся метод Brodie и соавт. с соблюдением вышеописанной методологии. Для характеристики скорости окислительного превращения антипирина использовали период полуэлиминации (Т1/2), рассчитанный из моноэкспоненциальных кривых «концентрация антипирина– время». Объем, этапы и методы исследований отражены в таблице 1. Таблица 1 – Этапы, объем и методы исследования
Этапы исследования ЭТАП I Ретроспективный ЭТАП IIКлиническоепроспективноеисследование ЭТАП IIIКлиническоепроспективноеисследование
Методы исследования Фармакоэпиде-миологический анализ, многофакторный математический статистический анализ АП тест;статистическийанализ длительностиППР с учетомустановленного типаметаболизма АП тест; статистическийанализ длительностиППР, многофакторныйматематический анализ сучетом установленноготипа метаболизма
После постановки антипиринового теста пациентам была проведена лапароскопическая холецистэктомия с использованием общей анестезии, осуществляемой путем внутривенного введения комплекса лекарственных средств для анестезиологического обеспечения (во всех случаях вводились одни и те же препараты). Вещества, применяемые для проведения комбинированного наркоза метаболизируются преимущественно в печени изоферментами CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 системы цитохромов Р450 [122]. Дозы тримеперидина и тиопентала натрия врачи-анестезиологи подбирали каждому пациенту индивидуально, интуитивно, по клинической потребности. После окончания операции определяли длительность периодов постнаркозной реабилитации, характеризующих его глубину и достаточность/адекватность: окончание операции - перевод на самостоятельное дыхание,
Перевод в палату из операционной осуществлялся на фоне наличия у пациента адекватного самостоятельного дыхания, восстановившихся рефлексов с ротоглотки, четких критериев восстановления ясного сознания. Уровень сознания квалифицировался по шкале Глазго (дифференцирующей нарушение сознания исходя из трех ответных реакций) наивысшей оценкой - 15 баллов: выполнение словесных команд- 6 баллов, спонтанное открывание глаз - 4 балла, вербальная реакция соответствующая - 5 баллов. Допускалось присутствие легкой постнаркозной депрессии.
Группы пациентов с различной суммарной окислительной способностью печени сравнивали между собой по длительности периодов постнаркозной реабилитации. На всех этапах клинической части исследования учитывали дозы тримеперидина и тиопентала натрия путем вычисления отношения длительности периода постнаркозной реабилитации (T) к единице дозы тримеперидина и/или тиопентала натрия (D), рассчитанной на килограмм массы тела: T/D (мин/мг/кг). Разработка алгоритма вычисления выполнялась на основании требования одновременного учета временной длительности периодов постнаркозной реабилитации, дозы препарата и массы тела пациента.
На этапе тестирования испытательной гипотезы дозирование тримеперидина проводилось с учетом установленного типа метаболизма следующим образом. Тиопентал натрия вводили всем пациентам по 100 мг через каждые 15 мин после индукции в наркоз (выполнялась на фоне введения 400 мг тиопентала натрия). Итоговая доза тиопентала натрия зависела от длительности операции. Дозы анксиолитиков, миорелаксантов и кетамина были неизменными, поэтому при проведении статистического анализа эти препараты мы не учитывали. После индукции в наркоз, перед кожным разрезом, вводили тримеперидин и во всех случаях единую дозу кетамина - 100 мг. В силу особенностей специального учета тримеперидина каждую вскрытую единицу лекарственной формы (ампулу) применяли в полном объеме – 1 мл (20 мг). Таким образом, повышение дозы тримеперидина осуществляли с инкрементом в 20 мг до достижения клинического эффекта при мониторном наблюдении за витальными функциями: частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД) и напряжение кислорода в артериальной крови. Средне-медленным метаболизаторам первоначально вводили 60 мг тримеперидина, быстрым – 100 мг с увеличением доз до клинического эффекта – приемлимыми в каждом отдельном случае показателями мониторинга витальных функций.
Обследуемые принимали 500 мг антипирина внутрь и запивали стаканом кипяченой воды комнатной температуры. Концентрацию АП в слюне определяли через 3, 6, 9, 12 и 18 ч после приема антипирина. Объем каждого образца слюны составлял не менее 3 мл. Подавляющее большинство лекарственных средств не влияет на фиксирование антипирина, но из исследования исключались пациенты, указывающие на длительный прием биологически активных добавок и лекарственных трав, в силу сложности и неоднородности состава, не дающего возможности подтверждения или исключения наличия или отсутствия взаимодействующих с нитритом компонентов, прием оральных контрацептивов. А так же учитывалась невозможность проведения антипиринового теста на фоне приема клозапина и метронидазола ввиду их взаимодействия с нитритом и образования сине-зеленого окрашивания, не дающего возможности корректного определения концентрации антипирина.
Для упрощения сбора материала было выполнено пропорциональное уменьшение объемов слюны и всех реактивов в 3 раза (с 3 мл до 1 мл), так как в этом случае не происходит изменения показателей экстинции, цинковый реактив использовался для осаждение белков и муцинов. В 1 мл слюны вводили 1 мл дистиллированной воды, 1 мл цинкового реактива (10% раствор сульфата цинка в 1,44 н растворе серной кислоты), 1 мл 0,75 н гидроксида натрия. Для получения прозрачного супернатанта смесь центрифугировали 20 минут при 3000 об/мин, в 2 мл которого добавляли 50 МКл 4 н серной кислоты и 100 МКл 0,2% нитрита натрия, затем проводили 20 - минутную инкубацию при комнатной температуре. Определялась оптическая плотность растворов на спектрофотометре “Спектромом 204” при длине волны 350 нм против контрольной пробы. Контрольная проба состояла из 2 мл дистиллированной воды, 50 МКл 4 н серной кислоты и 100 МКл 0,2% нитрита натрия. Исследования проводили в двух параллельных сериях с дальнейшим вычислением средней арифметической. Концентрацию антипирина определяли по калибровочной кривой в мкг/мл. Калибровочную кривую строили по среднеарифметическим данным, полученным в результате трехкратного анализа образцов слюны, содержащих 2, 4, 8, 12, 16 и 20 мкг/мл антипирина. В указанных пределах сохранялась линейная зависимость «концентрация - оптическая плотность».
Сравнительные характеристики групп пациентов с различной суммарной окислительной способностью печени
Анализ доз тримеперидина и тиопентала натрия у пациентов в зависимости от их принадлежности к «быстрым» или «средне-медленным» метаболизаторам не выявил статистически достоверных различий. Медиана дозы тримеперидина у «быстрых» метаболизаторов составила 0,9 мг/кг [0,6 - 1,5] (2,5 и 97,5 перцентили), у «средне-медленных» метаболизаторов – 1,1 мг/кг [0,6 - 1,2]. Медиана дозы тиопентала натрия у «быстрых» метаболизаторов была 3,07 мг/кг [1,04 - 8,57], у «средне-медленных» метаболизаторов– 3,5 мг/кг [2,0 - 6,6]. Медиана суммарной дозы «тримеперидин + тиопентал натрия» составила в группе «быстрых» метаболизаторов 4,0 мг/кг [1,7 - 9,7], в группе «средне-медленных» метаболизаторов – 4,54 мг/кг [2,7 - 7,6].
Результаты этапа III исследования – группы пациентов, подвергшихся лапароскопической холецистэктомии с установлением итога антипириновой пробы до проведения анестезиологического обеспечения Проведен анализ результатов группы из 29 пациенток (все женщины от 31 до 70 лет), госпитализированных для плановой лапароскопической холецистэктомии (таблица12). Таблица 12 – Возраст пациенток в выделенных группах Исследуемая группа ВозрастMe (Q2,5; Q97,5) Отмечена статистическая тенденция большей массы тела у пациенток, отнесенных к группе «средне-медленных» метаболизаторов по результатам антипиринового теста, что отразилось в уменьшении различий итоговых доз тримеперидина, необходимых для достижения клинического эффекта (таблица 13). «Средне-медленные» метаболизаторы 19 71,0 (60,0-91,0) При сопоставлении итоговых доз тримеперидина и тиопентала натрия отсутствовали статистически достоверные различия, кроме тенденции по дозе тримеперидина (таблица 14), что помимо установленного влияния массы тела может быть связано с малочисленностью выборки. Итоговая доза тримеперидина, для «быстрых» метаболизаторов, была в тенденции на 14% больше, чем у «средне-медленных».
В длительности периодов постнаркозной реабилитации пациентов, ранжированных по предварительно установленным результатам антипиринового теста, при начальном дозировании тримеперидина с учетом типа метаболизма, не было обнаружено статистически значимых различий между длительностью периодов постнаркозной реабилитации для групп «быстрых» и «средне-медленных» метаболизаторов при учете доз тиопентала натрия (таблица 15) и суммированных доз тримеперидина и тиопентала натрия (таблица 16). Таблица 15 – Длительность периодов постнаркозной реабилитации пациентов, получивших анестезиологическое обеспечение лапароскопической холецистэктомии на основании результатов фенотипирования по антипирину (с учетом доз тиопентала натрия)
Далее, для выяснения степени взаимовлияния разнообразных факторов на длительность периодов постнаркозной реабилитации, полученные результаты были подвергнуты многофакторному математическому анализу. Была найдена матрица парных коэффициентов корреляции Пирсона (r), статистическую значимость которых определяли с помощью преобразования Стьюдента: T = r (n-2)/(1-r2), где n = 29, r – соответствующий коэффициент корреляции. Значение р вычисляли по распределению Стьюдента с (n-2) степенями свободы.
В результате первичного анализа корреляционных связей была выявлена крайне высокая взаимосвязь между длительностью всех периодов постнаркозной реабилитации: r = от 0,91 до 0,98 (Р 0,0001).
При рассмотрении влияния массы тела пациенток на длительность всех периодов постнаркозной реабилитации было выявлено, что корреляционная связь не высока, является обратной, линейной. Соответственно, чем выше масса тела пациенток, тем меньшей была длительность периодов постнаркозной реабилитации, статистически не значимо: r = от -0,43 до - 0,48 (Р 0,02).
С целью достижения максимальной ясности в полученных результатах статистического анализа и нивелирования факторов, степень влияния которых было невозможно установить или как-либо учесть, мы применили следующие критерии исключения. Так как фактор, ответственный за выключение сознания, тиопентал натрия, мы вводили через пятнадцать минут после индукции в наркоз и далее с интервалом в пятнадцать минут, для дальнейшего статистического анализа в исследуемую группу включили только пациенток с равной дозировкой тиопентала натрия, введенного за весь период операции – 200 миллиграммов. У этих пациенток продолжительность операции была сопоставимой – от 30 до 45 минут. Группа составила 19 пациенток, 9 из которых по результатам антипириновой пробы были отнесены к «быстрым» метаболизаторам (Т1/2 менее 12часов), а 10 - к «средне - медленным» (Т1/2 более 12 часов). Выборка оказалась малочисленной, но был проведен корреляционный анализ длительности всех выделенных периодов постнаркозной реабилитации с результатами антипириновой пробы, массой тела пациенток, и дозы тримеперидина в миллиграммах (таблица 18).
Исследования – группы пациентов, подвергшихся лапароскопической холецистэктомии с установлением итога антипириновой пробы, до проведения анестезиологического обеспечения
Были получены данные, свидетельствующие об отсутствии влияния возраста и пола пациентов на длительность периодов постнаркозной реабилитации. Влияние дозировок введенных лекарственных средств для анестезиологического обеспечения; тиопентала натрия, тримеперидина и кетамина на длительность периодов постнаркозной реабилитации составило 12%. Представлялось необходимым проведение дальнейшего активного поиска и исследования факторов, оказывающих влияние на длительность периодов постнаркозной реабилитации с целью повышения безопасности и степени адекватности общей анестезии.
Вектором поиска стало изучение индивидуальных особенностей организма пациентов, которым предстояло проведение анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии.
Применение антипириновой пробы для оценки суммарной окислительной способности печени насчитывает многие десятилетия. Под руководством профессора Л.Е. Зиганшиной сформировалось целое направление по изучению возможностей практического использования фармакологического фенотипирования на основе постановки антипиринового теста.
Так в 2005 году было закончено исследование О.О. Ведерниковой (Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции), выполненное под руководством профессора, доктора медицинских наук Л.Е. Зиганшиной на базе кафедры клинической фармакологии Казанской государственной медицинской академии. При изучении посредством постановки антипириновой пробы пациентов Республиканской психиатрической больницы было установлено: суммарная окислительная способность печени определяет переносимость нейролептической нагрузки больными шизофренией. Пациенты обоего пола с периодом полувыведения антипирина более 20 часов «медленные» метаболизаторы, являются наиболее уязвимыми к действию нейролептиков, проявлению их многочисленных побочных эффектов. Больные шизофренией, период полувыведения антипирина которых был менее 10 часов «быстрые» метаболизаторы, оказались более устойчивыми к побочным эффектам нейролептиков, не зависимо от пола. Величина периода полувыведения антипирина дает возможность прогнозирования переносимости нейролептической нагрузки, а также выделения относительно устойчивых и уязвимых пациентов. Рекомендовано проводить антипириновый тест, как до начала применения лекарственных средств, так и на фоне терапии: сразу после назначения лечения, при дополнительных назначениях или отмене препаратов, являющихся индукторами и/или ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450, при приеме психотропной терапии более 10 лет, в старших возрастных группах – после 40 и после 60 лет ввиду выявленного у них снижения суммарной окислительной способности печени.
В 2009 году исследованием (Информативность системы «полость рта – язык» в диагностике побочных эффектов психотропных средств), выполненным Р.Ю. Ильиной под руководством профессора, доктора медицинских наук Л.Е. Зиганшиной на базе кафедры клинической фармакологии Казанской государственной медицинской академии доказано: выраженность морфофункциональных изменений языка под влиянием психотропной терапии определяется длительностью и видом медикаментозной терапии, дозой нейролептика, а также скоростью метаболизма, определенной в результате постановки антипиринового теста.
Следующей в этой серии исследований была работа С.В. Рыбаковой (Влияние психотропных средств на липидный обмен и исходы сердечнососудистых заболеваний у психически больных, 2009), в которой были подтверждены и уточнены закономерности установленные ранее. Так, при изучении липидного спектра крови и подразделении пациентов психиатрического стационара в зависимости от периода полувыведения антипирина на «быстрых» метаболизаторов (период полувыведения антипирина менее 10 часов) и «средне-медленных» метаболизаторов (период полувыведения выше 10 часов) было показано, что «средне-медленные» метаболизаторы были в большей степени подвержены неблагоприятному влиянию психотропной терапии. У них на фоне психотропной терапии происходило повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), коэффициента атерогенности, уровней Апо-белков. Тщательный статистический анализ этих результатов позволил выявить дополнительный фактор риска развития атерогенных изменений у пациентов психиатрического стационара, получавших психотропную терапию – низкая суммарная окислительная способность печени. Выводом этого исследование стало формулирование положения о том, что «средне-медленный» фенотип суммарной окислительной способности печени у психически больных, получающих психотропную терапию, характеризуется атерогенным сдвигом. «Cредне-медленные» метаболизаторы антипирина, в особенности женщины, являются наиболее уязвимыми к атерогенному действию психотропных средств.
Так как метаболизм средств, применяющихся для лечения шизофрении, иных психических расстройств, антипирина и препаратов, использующихся для проведения анестезиологического обеспечения осуществляется идентичными группами изоферментов системы цитохрома Р-450 был начат поиск возможности применения антипириновой пробы для оптимизации дозирования лекарственных средств для анестезиологического обеспечения лапароскопической холецистэктомии.